Окислительные дегидрогенизационные кросс-сочетания высоко- и низкоактивированных реакционных партнеров в трехкомпонентных системах : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03 : 02.00.08

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Реакции
нуклеофильных функционализаций С(sp )-Н связей в последние десятилетия прочно
вошли в теорию и практику органического синтеза. Они становятся все более заметной
альтернативой катализируемым металлами кросс-сочетаниям Ульмана, Стилле, Сузуки,
Хияма, Негиши, Бухвальда-Хартвига, и т.д. Именно С-Н функционализациям в последние
десятилетия уделяется особое внимание в химической литературе. Так, в 2000 году было
опубликовано всего 28 статей по упомянутой теме, к концу 2017 года их уже было более
1600 (по данным Web of Science).
Нуклеофильные функционализации С-Н связей могут проходить как в
каталитическом варианте, так и в отсутствие катализа металлами. Последние обладают
повышенной актуальностью за счет большей экологичности и высокой атомной
эффективности, так как позволяют исключить применение катализаторов, сопутствующих
лигандов, а также предварительного введения функциональных групп в исходные
реагенты, что в значительной мере отвечает принципу PASE (Pot-Atom-Step-Economic).
Обязательным условием для осуществления окислительных С-Н функционализаций
помимо двух реакционных партнеров является использование стехиометрических
количеств окислителя. Поэтому реакции такого рода в настоящее время объединены
общим названием CDC процессы (Cross-Dehydrogenative Coupling). Наиболее ранним
примером таких реакций является нуклеофильное ароматическое замещение водорода
(окислительное SNH кросс-сочетание).
CDC реакции могут проходить как под действием кислорода воздуха, так и в
присутствии различных окислителей: одно- и двухэлектронных, органических и
неорганических, а также в условиях электрохимического окисления. Несмотря на
выраженный всплеск интереса к этим перспективным процессам, в литературе
отсутствуют сравнительные исследования по окислительным CDC процессам двух
базовых типов трехкомпонентных систем.
Первый тип – окислительные дегидрогенизационные кросс-сочетания (OCDC) в
системах «А+В+окислитель» с участием высокоактивированных реакционных партнеров
(Схема 1). Данные превращения протекают по классическому механизму «присоединение-
окисление» SNH(AO) через образование σН-аддуктов, что возможно при наличии ярко
выраженных донорных и акцепторных свойств обоих реакционных партнеров. Важно
отметить, что в этом случае образующиеся σН-аддукты (Схема 1) иногда могут быть
выделены и охарактеризованы. Примером таких высокоактивированных систем могут
выступать реакционные смеси «азин+Li-органические соединения+окислитель».
Схема 1
Второй – родственный OCDC процесс с участием низкоактивированных партнеров,
у которых донорные и акцепторные свойства по отношению друг к другу выражены
слабо, и поэтому прямого присоединения между партнерами на первой стадии не
наблюдается (Схема 1). Примером системы второго типа могут быть смеси состава
«арен1+арен2+окислитель». В этом случае на первой стадии происходит лигандный обмен,
и при отщепление молекулы уксусной кислоты и ацетат аниона формируется иодоневый
интермедиат, который образует со вторым реагентом трехцентровое переходное
состояние. В результате синхронного «отщепления-присоединения» с участием ацетат
аниона образуется конечный продукт. В этих превращениях гипервалентный иод сначала
активирует реагент (образуется иодоневый интермедиат), а на последней стадии
выступает в качестве окислителя, отщепляясь с парой электронов в виде PhI из
трехцентрового комплекса.
Реакции с гипервалентным иодом являются родственными по отношению к
нуклеофильному замещению водорода, проходящему по элиминационному механизму
(SNHAE). В этих процессах роль окислителя играет вспомогательная группа, которая
может находиться в субстрате, либо формируется в реакции по аналогии с иодоневым
интермедиатом.
Два разных типа трехкомпонентных реакционных систем обусловливают и
принципиально разные механизмы кросс-сочетаний. Участие окислителя на разных
стадиях реакции влияет на выбор и самого окислительного агента. Поэтому
сравнительный анализ представляет не только познавательный интерес, но и позволяет
более рационально подойти к выбору окислителя.
Учитывая высокую потребность в OCDC процессах, связанных с атомной экономией
и, тем самым, с зеленой химией, можно констатировать повышенную актуальность
проблемы взаимовлияния реакционных партнеров и окислителя в трехкомпонентных
системах «А+В+окислитель».
Цель диссертационной работы: получить экспериментальные данные о
взаимовлиянии окислителей и реакционных партнеров двух разных типов –
высокоактивированных и низкоактивированных – и на этой основе разработать
приемлемые, отвечающие принципам PASE, методы окислительных кросс-сочетаний в
рядах ароматических и азаароматических соединений, с получением двух типов
продуктов сочетания с азинами: азинилметаллоценов и азинилариламинов.
Для достижения цели необходимо было решить следующие конкретные задачи:
– разработать метод ОCDC процесса для высокоактивированных реагентов:
литийметаллоценов, с одной стороны, и азинов – с другой, с получением планарно
хиральных азинилметаллоценов;
– исследовать каталитические свойства полученных азинилферроценов в реакциях
асимметрического синтеза: Pd-катализируемого аллильного замещения, Ru-
катализируемого восстановления кетонов, [3+2]-циклоприсоединения иминов к
малеимидами и присоединения диэтилцинка к альдегидам;
– разработать метод ОCDC процесса для системы, состоящей из
низкоактивированных реагентов – азинилариламинов и аренов – в присутствии
соединений гипервалентного иода (III);
– исследовать возможности реакции внутримолекулярной С-Н активации в
азинилариламинах для синтеза потенциальных биологически активных соединений ряда
δ-карболинов;
– разработать метод внутримолекулярной ОCDC циклизации гетероциклических
гидразонов в присутствии соединений гипервалентного иода (III) для получения 1,2,4-
триазоло[4,3-а]азинов – перспективных производных для биоскрининга.
Научная новизна и теоретическая значимость работы:
В настоящей работе впервые в химии окислительных кросс-сочетаний осуществлена
попытка сравнительного экспериментального изучения взаимодействий в системах
«А+В+окислитель» двух типов:
а) окислительное сочетание литийметаллоценов с азинами (высокоактивированные
партнеры);
б) окислительное сочетание аренов с аминоазинами (низкоактивированные
партнеры).
Установлены черты сходства и различия реакций в этих системах, а также
предложены препаративные подходы к их реализации.
В ходе работы:
1. Разработан метод ОCDC реакций литийметаллоценов с азинами, получены новые
планарно хиральные азинилметаллоцены, показаны преимущества предложенного
подхода перед катализируемыми переходными металлами кросс-сочетаниями.
2. Впервые предложен метод ОCDC взаимодействия гетероариламинов с аренами с
участием гипервалентного иода (III), который может быть успешно применен для синтеза
аналогов противоопухолевых препаратов на основе δ-карболина.
3. Разработан метод внутримолекулярной ОCDC циклизации гетероциклических
гидразонов для получения 1,2,4-триазоло[4,3-а]азинов.
4. Показана высокая каталитическая активность синтезированных
азинилферроценовых лигандов в реакциях асимметрического синтеза: Pd-катализируемом
аллильном замещении, Ru-катализируемом восстановлении кетонов, [3+2]-
циклоприсоединении иминов с малеимидами и присоединении диэтилцинка к альдегидам.
Практическая значимость результатов. Предложены удобные, атом-экономные и
селективные методы ОCDC процессов в рядах высоко- и низкоактивированных аренов и
гетероаренов для получения планарно хиральных азинилметаллоценов (P,N-лигандов для
асимметрического синтеза), а также N-ариламиногетероциклов и 1,2,4-триазоло[4,3-
а]азинов – потенциальных биологически активных соединений. Полученные
азинилферроцены проявили высокую каталитическую активность в реакциях аллильного
замещения (er >99:1), [3+2]-циклоприсоединения (er до 98:2), восстановления кетонов (er
>99:1) и присоединения диэтилцинка к бензальдегидам (er до 99:1). На основе 2-хлор-N-
(арил)пиридин-3-амина разработан доступный метод синтеза δ-карболинов для испытаний
в качестве противоопухолевых препаратов.
Методология и методы диссертационного исследования основаны на анализе
литературных данных и направленном органическом синтезе. Установление состава и
структуры соединений осуществлены с использованием данных спектроскопии ЯМР 1H,
13
С, 31Р, двумерных корреляций, масс-спектрометрии, элементного, электрохимического и
рентгеноструктурного анализа, поляриметрии, ВЭЖХ, а также сверхкритической
флюидной хроматографии (СФХ), в том числе на неподвижных хиральных фазах.
Степень достоверности результатов обеспечена применением современных
методов исследования и хорошей воспроизводимостью экспериментальных результатов.
Анализ состава, структуры и чистоты полученных соединений осуществлялся на приборах
в Центре коллективного пользования УрФУ, а также в Центре коллективного пользования
«Спектроскопия и анализ органических соединений» (ЦКП “САОС”) Института
органического синтеза УрО РАН.
На защиту выносятся следующие результаты исследований:
Сравнение окислительных кросс-сочетаний двух типов в системах
«А+В+окислитель»: а) окислительное сочетание литийметаллоценов с азинами
(высокоактивированные партнеры); б) окислительное сочетание аренов с аминоазинами
(низкоактивированные партнеры).
1. Метод синтеза планарно хиральных 1-(гетарил)-2-(α-(R)-
дифенилфосфиноэтил)ферроценов, (SMn,S)-[2-(хинолин-2-ил)-цимантрен-1-ил]-p-
толилсульфоксида и [2-(2-гетарил)-ферроцен-1-ил]-дифенилфосфинов – N,P-лигандов для
асимметрического синтеза.
2. Метод окислительного кросс-дегидрогенизационного сочетания ариламинов с
аренами в присутствии гипервалентного иода (III) и применение разработанного подхода
в синтезе производных δ-карболинов.
3. Новый подход к синтезу 1,2,4-триазоло[4,3-а]азинов в присутствии
гипервалентного иода (III).
4. Каталитические свойства полученных P,N-лигандов в реакциях аллильного
замещения, [3+2]-циклоприсоединения, восстановления кетонов и присоединения
диэтилцинка к бензальдегидам.
Личный вклад автора. Диссертант принимал непосредственное участие в анализе
литературных данных, планировании и проведении экспериментов, а также в анализе и
интерпретации полученных результатов, написании и оформлении публикаций по
результатам исследования, а также в выступлениях на конференциях.
Апробация работы. Результаты проведенных исследований представлены в
докладах на Уральском научном форуме «Современные проблемы органической химии»
(Екатеринбург, 2014), 2nd International Symposium on C-H Activation (Rennes, France, 2014),
International congress on heterocyclic chemistry «Kost-2015» (Москва, 2015), Зимней
конференции молодых ученых по органической химии «WSOC-2016» (Красновидово,
2016), Dombay Organic Conference Cluster «DOCC-2016» (Домбай, 2016), IX Научно-
практической конференции «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы,
технологии, инновации» (Сочи, 2017), V Всероссийсой с международным участием
конференции по органической химии (Владикавказ, Республика Северная Осетия-Алания,
2018).
Работа выполнена при финансовой поддержке Совета по грантам Президента
Российской Федерации (программа государственной поддержки ведущих научных школ,
грант НШ-8922.2016.3), Государственного задания Минобрнауки России (4.6351.2017/8.9),
Российского научного фонда (проект 14-13-01177), проектов РФФИ (проекты 16-33-00554,
16-03-00958, 18-33-00927).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в российских и
международных рецензируемых научных журналах, которые рекомендованы ВАК для
публикации результатов диссертационных исследований, 22 тезиса докладов на
международных и российских конференциях.
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 130 страницах
результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы.
Диссертация содержит 41 схему, 19 таблиц, 28 рисунков. Библиографический список
цитируемой литературы содержит 154 наименования.