Производные аминокислот для кинетического разделения рацематов, дизайна лекарств и новых материалов : диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук : 02.00.03

ВВЕДЕНИЕ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
ГЛАВА 1 Аминокислоты и их аналоги в кинетическом разделении
рацемических аминов (краткие литературные сведения) . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.1 Кинетическое разделение. Общие сведения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.2 Кинетическое разделение рацемических аминов в ходе
энантиоселективного ацилирования. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.3 Кинетическое разделение рацемических аминов в ходе
диастереоселективного ацилирования. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
ГЛАВА 2 Производные аминокислот и их структурные аналоги –
диастереоселективные ацилирующие агенты в кинетическом разделении
рацемических аминов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
2.1 Диастереоселективное ацилирование хлорангидридами N-защищенных
(S)-аминокислот . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
2.2 Диастереоселективное ацилирование хлорангидридами 2-арил-
пропионовых и 2-арилоксипропионовых кислот. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
2.3 Получение энантиомерно чистых аминов с помощью кинетического
разделения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
ГЛАВА 3 Аминокислоты и их производные в синтезе конъюгатов пурина. 94
3.1 Синтез конъюгатов пурина с аминокислотами. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
3.2 Синтез конъюгатов пурина с гетероциклическими аминами. . . . . . . . . . . 101
3.3 Синтез нуклеозидов на основе конъюгатов пурина с аминокислотами и
хиральными аминами. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
3.4 Биологическая активность синтезированных производных пурина. . . . . . 115
3.4.1 Антимикобактериальная активность конъюгатов пурина с
аминокислотами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
3.4.2 Противовирусная активность конъюгатов пурина с гетероциклическими
аминами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
ГЛАВА 4 Синтез и свойства карборансодержащих аминокислот. . . . . . . . . . . . 129
4.1 Получение и использование карбораниламинокислот (краткий обзор
литературных данных) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
4.1.1 Общие сведения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
4.1.2 Карборансодержащие производные аминокислот с алкильной боковой
цепью. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
–3–
4.1.3 Карборансодержащие производные полифункциональных природных
аминокислот. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
4.2 Синтез карборансодержащих производных и аналогов природных
аминокислот. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
4.3 Исследование пьезоэлектрических свойств монокристаллов хиральных
производных аминокислот. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
ГЛАВА 5 Экспериментальная часть. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
5.1 Материалы и методы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
5.2 Диастереоселективное ацилирование гетероциклических аминов . . . . . . 162
5.2.1 Диастереоселективное ацилирование хлорангидридами N-защищенных
аминокислот и родственных соединений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
5.2.2 Получение энантиомерно чистых аминов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
5.3 Синтез конъюгатов пурина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
5.3.1 Синтез конъюгатов пурина с аминокислотами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
5.3.2 Синтез конъюгатов пурина с гетероциклическими аминами. . . . . . . . . . . . 296
5.3.3 Биологическое тестирование производных пурина. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
5.4 Синтез и изучение пьезоэлектрических свойств карборансодержащих
аминокислот . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
5.4.1 Синтез карборансодержащих производных аминокислот. . . . . . . . . . . . . . . 321
5.4.2 Изучение пьезоэлектрических свойств карборансодержащих
аминокислот. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350
ЗАКЛЮЧЕНИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357
БЛАГОДАРНОСТЬ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393
–4–

1. Выполнен цикл работ по кинетическому разделению рацемических аминов.
Аминокислоты и соединения близкой структуры использованы в качестве
синтетической платформы для создания ряда высокоселективных хиральных реагентов
– хлорангидридов N-ацил-, N-сульфониламинокислот, 2-арил- и 2-арилоксиалкановых
кислот.
2. Разработаны эффективные методы получения хиральных гетероциклических
аминов с высокой энантиомерной чистотой (ee >99%), в том числе недоступных
другими методами.
3. Впервые обнаружены примеры обращения стереоселективности ацилирования в
результате небольшого изменения структуры ацилирующего агента при сохранении его
стереоконфигурации. Продемонстрирована принципиальная возможность
параллельного кинетического разделения с использованием двух разделяющих агентов,
полученных на основе одного хирального предшественника, производного природной
аминокислоты (S)-фенилаланина.
4. На основании квантово-химических расчетов показано, что диастереоселективное
ацилирование 3,4-дигидро-3-метил-2H-[1,4]бензоксазинов хиральными
хлорангидридами протекает по синхронному SN2-подобному механизму. Установлена
важная роль ароматических взаимодействий для стереоселективного протекания
реакции. Получено хорошее соответствие между результатами расчетов и
экспериментальными данными.
5. Предложены пути синтеза новых производных пурина и 2-аминопурина,
содержащих остатки природных аминокислот, фрагменты хиральных
гетероциклических аминов. Методы получения энантиомерно чистых конъюгатов
пурина и анализа их энантиомерного состава разработаны впервые. Впервые проведено
хемо-энзиматическое гликозилирование производных 2-аминопурина, содержащих в
положении 6 остатки аминокислот и хиральных аминов.
6. В результате скрининга соединений с антимикобактериальной и
антигерпетической активностью среди производных пурина, содержащих остатки
аминокислот и хиральных аминов, обнаружен ряд производных, проявляющих высокую
активность в отношении возбудителей туберкулеза и вируса герпеса, в том числе
– 353 –
лекарственно-устойчивых штаммов. Продемонстрирована взаимосвязь структуры
производных пурина и их биологической активности. Установлено, что активность
новых антимикобактериальных и противогерпетических агентов на основе пурина и 2-
аминопурина существенно зависит от стереоконфигурации.
7. Разработаны методы получения новых карборансодержащих производных
аминокислот, в том числе обладающих свойством планарной хиральности. Впервые
получены энантиомерно чистые производные планарно-хиральной аминокислоты на
основе клозо-карборана, представляющие интерес для получения новых борсодержащих
биологически активных соединений.
8. Впервые среди карборансодержащих производных аминокислот обнаружены
соединения, кристаллы которых обладают значительной пьезоэлектрической
активностью, превышающей таковую большинства органических соединений.
Установлено, что пьезоэлектрическая активность производных карборана связана с
наличием в кристаллах некомпенсированного дипольного момента, обусловленного
взаимной ориентацией остатков клозо-карборана и аминокислотных фрагментов.

Перспективы дальнейшей разработки темы исследования.

Разработанная методология кинетического разделения рацемических аминов с
использованием производных аминокислот и родственных соединений в дальнейшем
может быть успешно использована для получения энантиомерно чистых соединений:
аминов и хиральных кислот. Предложенные пути модификации производных
азотсодержащих гетероциклов с использованием хиральных строительных блоков
перспективны для получения новых производных аденина и других природных
соединений, потенциальных лекарственных средств. Углубленные исследования
впервые обнаруженных в работе пьезоэлектрических свойств хиральных производных
клозо-карборана могут привести к созданию биосовместимых и безвредных для
окружающей среды пьезоэлектрических материалов и устройств.
– 354 –
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ac – ацетил.
Ala – аланин.
Alk – алкильный заместитель.
Ar – арильный заместитель.
AraU – β-D-арабинозил-урацил.
Arg – аргинин.
Asp – аспарагиновая кислота.
Bn – бензил.
Boc – трет-бутоксикарбонил.
BSH – меркаптоундекагидрододекаборат натрия (борокаптат).
Bu (iBu, tBu) – бутил (изобутил, трет-бутил).
Bz – бензоил.
Camph – камфановая кислота.
Cbz – бензилоксикарбонил.
Cy – циклогексил.
Cys – цистеин.
DBU – 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен.
DCC – N,N’-дициклогексилкарбодиимид.
De – диастереомерный избыток.
DFT – теория функционала плотности.
DIAD – Диизопропилазодикарбоксилат.
dIno – 2-дезоксиинозин.
DIPEA – диизопропилэтиламин.
DMAP – 4-(диметиламино)пиридин.
Dr – соотношение диастереомеров.
EDC – N-[3-(диметиламино)пропил-1]-N’-этилкарбодиимид.
Ee – энантиомерный избыток.
Er – соотношение энантиомеров.
ESI – ионизация методом «электроспрей».
Et – этил.
Gln – глутамин.
Glu – глутаминовая кислота.
Gly – глицин.
HMDS – бис(триметилсилил)амин.
HOAt – 1-гидрокси-7-азабензотриазол.
HOBt – 1-гидроксибензотриазол.
HSV – вирус герпеса простого.
Ino – инозин.
– 355 –
Int – интермедиат.
LDA – лития диизопропиламид.
Leu – лейцин.
Lys – лизин.
MCPBA – мета-хлорпербензойная кислота.
Me – метил.
MS – масс-спектрометрия.
Ms – мезил (метансульфонил).
MtGS – глутамин-синтетаза Mycobacterium tuberculosis.
MTT – 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид.
MW – микроволновое облучение.
NBS – N-бромсукцинимид.
NNaphth – имид нафталин-1,8-дикарбоновой кислоты.
NMM – N-метилморфолин.
Ph – фенил.
Phe – фенилаланин.
Phg – 2-фенилглицин.
Phth – фталоил.
rPNP – рекомбинантная пуриннуклеозидфосфорилаза.
Pr (iPr) – пропил (изопропил).
Pro – пролин.
rac – рацемический.
rt – комнатная температура.
SI – индекс селективности.
TBDMS – (трет-бутил)диметилсилил.
TBS – трибутилсилил.
TBTU – N,N,N’N’-тетраметил-O-(бензтриазол-1-ил)урония тетрафторборат.
TFA – трифторацетил.
TFE – 2,2,2-трифторэтанол.
tLeu – трет-лейцин.
TMGA – тетраметилгуанидиния азид.
TMS – триметилсилил.
TMU – N,N,N’,N’-тетраметилмочевина.
Trt – тритил (трифенилметил).
TS – переходное состояние.
Ts – тозил (пара-толуолсульфонил).
Tyr – тирозин.
UP – уридинфосфорилаза.
Val – валин.
АДА – аденозиндезаминаза.
– 356 –
БНЗТ – бор-нейтронозахватная терапия.
ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография.
ГЖХ – газо-жидкостная хроматография.
ЕД – единица действия.
ДКР – динамическое кинетическое разделение.
ДМСО – диметисульфоксид.
ДМФА – диметилформамид.
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота.
ИК – инфракрасный.
КР – кинетическое разделение.
МИК – минимальная ингибирующая концентрация.
МЛУ – множественная лекарственная устойчивость.
ПКР – параллельное кинетическое разделение.
РСА – рентгеноструктурный анализ.
ТГФ – тетрагидрофуран.
УФ – ультрафиолетовый.
ФЭЧ – фибробласты эмбриона человека.
ХНФ – хиральная неподвижная фаза.
ЦПЭ – цитопатический эффект.
Экв. – эквивалент.
ЯМР – ядерный магнитный резонанс.
– 357 –