Гидроалкоксикарбонилирование алкенов по Реппе и карбоксилирование гидроксиаренов моноалкилкарбонатами щелочных металлов: реакционная способность, региоселективность и новые синтетические методы

НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ ..………………………………………..…… 4
ОПРЕДЕЛЕНИЯ, ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ …………..…. 5
ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………. 7
1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР………………………………………………… 11
1.1 Карбонилирование органических соединений моноксидом
углерода в присутствии металлокомплексных катализаторов 11
1.1.1 Реакция карбонилирование органических соединений в
присутствии гомогенных металлокомплексных катализаторов –
важнейший метод прямого введения карбонильной группы в
органические молекулы.…………………………………………… 11
1.1.2 Гидрокарбалкоксилирование ненасыщенных соединений
моноксидом углерода и спиртами в присутствии
металлокомплексных катализаторов……………………………… 17
1.2 Диоксид углерода как источник углерода в химическом
синтезе……………………………………………………………… 32
1.2.1 Диоксид углерода как химическое сырье. Основные направления
использования диоксида углерода в химическом синтезе……… 33
1.2.2 Синтез карбоновых кислот карбоксилированием органических
соединений диоксидом углерода и его производными …………. 47
2 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ
ДАННЫХ ………………….…………………………………………………… 68
2.1 Реакционная способность олефинов различного строения и
каталитическая активность систем на основе фосфиновых
комплексов Pd, Со и Ni в реакции
гидроалкоксикарбонилирования алкенов по Реппе. Новые
методы получения практически ценных сложных эфиров
карбоновых кислот на основе моноксида углерода…………… 68
2.1.1 Гидроалкоксикарбонилирование нормальных алкенов-1
моноксидом углерода и спиртами в присутствии систем на
основе фосфиновых комплексов Pd, Co и Ni…………………….. 70
2.1.1.1 Гидроэтоксикарбонилирование гексена-1………………………….. 70
2.1.1.1.1 Каталитические системы на основе комплекса Pd(Acac)2 ……… 71
2.1.1.1.2 Каталитические системы на основе комплекса Pd(PPh3)4 ……..… 75
2.1.1.1.3 Другие каталитические системы……………………………………. 85
2.1.1.2 Гидроэтоксикарбонилирование гептена-1, октена-1 и нонена-1… 88
2.1.1.3 Гидроалкоксикарбонилирование гексена-1 моноксидом угле-
рода и спиртами в присутствии системы Pd(PPh3)4-PPh3-TsOH…. 89
2.1.2 Гидроалкоксикарбонилирование разветвленного алкена-1
(изобутилен) моноксидом углерода и спиртами в присутствии
системы на основе фосфиновых комплексов Pd, Co и Ni ………. 92
2.1.2.1 Каталитическая активность систем на основе комплекса
Pd(Acac)2…………………………………………………………….. 93
2.1.2.2 Каталитическая активность систем на основе комплекса система
Pd(PPh3)4……….…………………………………………………….… 99
2.1.2.3 Биологическая активность синтезированных сложных эфиров
изовалериановой кислоты……………………………………………… 110
2.1.3 О механизме реакции гидроалкоксикарбонилирования алкенов-1
в присутствии систем на основе фосфиновых комплексов
палладия…….………………………………………………………. 111
2.2 Исследования реакции карбоксилирования гидроксиаренов
щелочными солями алкилугольных кислот. Новые методы
получения гидроксибензойных и гидроксинафтойных кислот
на основе диоксида углерода……………………………………. 114
2.2.1 Синтез натриевых и калиевых солей алкилугольных кислот……. 114
2.2.2 Карбоксилирование фенолов и нафтолов щелочными солями
алкилугольных кислот …………………………………………….. 122
2.2.2.1 Карбоксилирование фенола натриевыми солями алкилугольных
кислот ……………………………………………..…………………. 124
2.2.2.2 Разработка лабораторного регламента получения салициловой
кислоты по новому способу……………………………….……… 134
2.2.2.3 Карбоксилирование замещенных фенолов
натрийэтилкарбонатом…………………………………………….. 135
2.2.2.4 Карбоксилирование фенола калиевыми солями алкилугольных
кислот ……………………………………………………………….. 138
2.2.2.5 О механизме реакции карбоксилирование фенола щелочными
солями алкилугольных кислот ……………………………………. 141
2.2.2.6 Карбоксилирование α-нафтола……………………………………. 142
2.2.2.7 Карбоксилирование β-нафтола ………………..…………………. 149
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ……………………………. 154
3.1 Исходные реагенты и используемое оборудование .………….. 154
3.2 Гидроалкоксикарбонилирование нормальных алкенов-1
моноксидом углерода и спиртами………………………………… 157
3.3 Гидроалкоксикарбонилирование изобутилена моноксидом
углерода и спиртами……………………………………………….. 169
3.4 Синтез щелочных солей алкилугольных кислот ………………… 175
3.5 Карбоксилирование фенолов ……………………………………… 177
3.6 Карбоксилирование нафтолов ……………………………………. 184
ЗАКЛЮЧЕНИЕ..………………………………………………………………. 191
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ……………………… 194
ПРИЛОЖЕНИЯ………………………………………………………………. 217
НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ

В настоящей диссертации использованы ссылки на следующие стандарты:
ГОСТ 7.32-2001. Отчет о научно-исследовательской работе. Структура и
правила оформления.
ГОСТ 2.105-95. Единая система конструкторской документации. Общие
требования к текстовым документам.
ГОСТ 7.1-84. Система стандартов по информации, библиотечному и изда-
тельскому делу. Библиографическое описание документа. Общие требования и
правила составления.
ГОСТ 7.54-88. Представление численных данных о свойствах веществ и
материалов в научно-технических документах. Общие требования.
ГОСТ 8.417-81. Государственная система обеспечения единства
измерений. Единицы физических величин.
ГОСТ 15.011-82. Система разработки и постановки продукции на произ-
вод ство. Порядок проведения патентных исследований.
ГОСТ 64-002-86. Продукция медицинской и микробиологической промыш-
ленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок
разработки, согласования и утверждения.
ГОСТ 1.5-93. Государственная система стандартизация РФ. Общие
требования к построению, изложению, оформлению и содержанию стандартов.
ГОСТ 7.12-93. Система стандартов по информации, библиотечному и
издательскому делу. Библиографическая запись. Сокращение слов на русском
языке. Общие требования и правила.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ, ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

абс. – абсолютный
ГЖХ – газо-жидкостная хроматография
ГОБК – гидроксибензойная кислота
ГФ – Государственная фармакопея
Гц – герц
ДМФА – диметилформамид
ДМСО – диметилсульфоксид
д. – дублет
д.д – дублет дублетов
ИКС – инфракрасная спектроскопия
КССВ – константа спин-спинового взаимодействия
Кт – катализатор
к. – квартет
м – мета
М – металл
МКт – металлокомплексный катализатор
МКФЛ – металлокомплексы с фосфорсодержащими лигандами
мм.рт.ст. – миллиметры ртутного столба
м.д. – миллионные доли
м. – мультиплет
н – нормальный
о – орто
ОБК – оксибензойная кислота
п – пара
ПАСК – п-аминосалициловая кислота
ПАСК-Na – натриевая соль п-аминосалициловой кислоты
ПМР – протонный магнитный резонанс
с – секунда
с. – синглет
°
С – градус Цельсия
т. – триплет
Ткип – температура кипения
Тпл – температура плавления
тех. – технический
ТМС – тетраметилсилан
ч – час
ч. – чистый
ЭЭМКК – этиловый эфир 2-метилкапроновой кислоты
ЭЭЭК – этиловый эфир энантовой кислоты
Эфир – диэтиловый эфир
ЯМР – ядерный магнитный резонанс
ЯМР 1Н – ядерный магнитный резонанс на протонах
Ас – ацетил
Асас – ацетилацетонат
Alk – алкил
Ar – арил
Bu – бутил
dba – дибензилиденацетон
diop – 4, 5-бис(дифенилфосфинметил)-2, 2-диметил 1,3-диоксалан
dppе – 1, 2-бис(дифенилфосфин)этан
dppm – бис(дифенилфосфин)метан
Et – этил
i – изо
L – лиганд
Ме – метил
Ph – фенил
Pr – пропил
р, атм – давление, атмосфера
р, мПа – давление, мегапаскаль
R – замещаемая группа
Ts – тозил
τ, ч – продолжительность реакции, часов
ε – диэлектрическая проницаемость

По результатам диссертационный работы можно сделать следующие
выводы:
1. С целью разработки новых эффективных методов получения
практически ценных биологически активных сложных эфиров карбоновых
кислот исследована реакция гидроалкоксикарбонилирования α-олефинов
нормального и разветвленного строения в присутствии ряда систем на основе
фосфиновых комплексов Pd, Co и Ni при низких давлениях моноксида углерода
(≤2,0 МПа). Показано, что каталитическую активность проявляют лишь
системы на основе фосфиновых комплексов палладия. Установлено, что
исходные комплексы и двухкомпонентные системы на их основе Pd(Acac)2 –
PPh3, Pd(Acac)2 – TsOH и Pd(PPh3)4 – PPh3 каталитической активностью не
обладают. Система Pd(PPh3)4-TsOH обладает умеренной каталитической
активностью. Наибольшую каталитическую активность проявляют
трехкомпонентные системы, содержащие кроме исходных фосфиновых
комплексов палладия свободный лиганд (PPh3) и промотор (п-
толуолсульфокислота).
2. Установлено, что реакция гидроалкоксикарбонилирования изобутилена
при низких давлениях моноксида углерода (≤2,0 МПа) в присутствии
изученных каталитических систем протекает региоизбиратель но с
образованием лишь продуктов линейного строения, в то время как в случае
алкенов-1 нормального строения региоселективность процесса зависит от
условий проведения реакции и строения исходных спиртов. Установлено, что
условия проведения реакции гидроэтоксикарбонилирования гексена-1 при
низких давлениях моноксида углерода (≤2,0 МПа) существенно влияет на
региоселективность реакции и выход целевых продуктов. Найдены
оптимальные условия проведения реакции гидроэтокси- карбонилирования
гексена-1 в присутствии системы Pd(PPh3)4-PPh3-TsOH с наибольшей
региоселективностью по отношению продукта линейного строе- ния, при
которых соотношение изомерных продуктов составляет [линейный
продукт]:[разветвленный продукт]=37,4:1. Установлено, что на
региоселективность реакции гидроалкоксикарбонилирования алкенов-1 влияет
строение исходных спиртов. На примере гидроалкоксикар-бонилирования
гексена-1 показано, что в то время как в случае алифатических спиртов
(этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол) реакция всегда протекает
с образованием продуктов линейного и разветвленного строения, реакция с
участием алициклических и арилалифатических спиртов (циклогексанол, l-
ментол, бензиловый спирт) протекает с высокой региоселективностью с
образованием лишь линейного продукта.
3. Определены оптимальные условия синтеза этилизовалерата
(промежуточный продукт для получения лекарственных препаратов «Этиловый
эфир α-бромизовалериановой кислоты» и «Корвалол») и l-ментилизовалерата
(главного действующего компонента лекарственного препарата «Валидол»)
реакцией гидроэтоксикарбонилирования изобутилена при низких давлениях
моноксида углерода в присутствии каталитических систем на основе
фосфиновых комплексов палладия.
4. Определена антибактериальная активность некоторых синтезированных
сложных эфиров карбоновых кислот. Найдено, что циклогексиловый эфир
изовалериановой кислоты обладает выраженной антибактериальной
активностью (против Staphylococcus aureus, Escherihia coli, Pseudomonas
aeruginosa) и умеренной противогрибковой активностью (против Candida
albicans).
5. Разработан усовершенствованный удобный и безопасный способ
получения щелочных солей алкилкарбоновых кислот взаимодействием
гидроксидов щелочных металлов со спиртами. Установлено, что
моноалкилкарбонаты щелочных металлов могут быть успешно использованы в
качестве карбоксилирующих реагентов гидроксиаренов. Разработан новый,
перспективный синтетический путь получения гидроксиароматических кислот
(класс соединений с широким спектром биологически активных и других
полезных свойств) реакцией карбоксилирования гидроксиаренов
моноалкилкарбонатами щелочных металлов. Впервые установлено влияние
различных условий проведения реакции карбоксилирования гидроксиаренов
(фенолов, нафтолов) натрий(калий)этилкарбонатами на выход целевых
продуктов. Показано, что наиболее сильное влияние оказывают температура и
природа газовой среды. Найдены оптимальные условия региоселективного
карбоксилирования натрийэтилкарбонатом фенола в положение 2 и 4, α-
нафтола в положение 2 и 4 и β-нафтола в положение 3. Исследовано
карбоксилирование ряда производных фенола (м-аминофенол, полиатомные
фенолы, крезолы и др.) натрийэтилкарбонатом. Найдены оптимальные
параметры проведения процесса.
6. Теоретически значимым результатам работы относятся: определение и
интерпретация сравнительной каталитической активности комплексов Pd, Co и
Ni (Pd(Acac)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, NiCl2(PPh3)2, CoCl2(PPh3)2) и двух- и
трехкомпонентных систем на их основе, содержащих стабилизаторы и
промторы, в реакции гидроалкоксикарбонилирования алкенов-1 при низких
давлениях моноксида углерода; установление закономерностей влияния на ход
протекания и региоселективность реакции гидроалкоксикарбонилирования
алкенов-1 при низких давлениях моноксида углерода (≤2,0 МПа) как строения
исходных реагентов (олефины-1, спирты) так и условий проведения процесса;
нахождение и интерпретация способа повышения каталитической активности
трехкомпонентных систем [Pd]-PPh3-TsOH предварительной термической
обработкой; установления возможности применения щелочных солей
алкилугольных кислот угольной кислоты в качестве эффективных
карбоксилирующих реагентов гидроксиаренов (фенол, нафтолы и их
производные) и предложение вероятного механизма протекания данной
реакции; интерпретация закономерностей влияния природы щелочного металла
и заместителей в ароматическом кольце производных фенола на ход
протекания и региоселективность реакции карбоксилирования последних
натрий- и калийалкилкарбонатами.
7. Практически значимыми результатами проведенных исследований
являются: разработка экологически чистых методов синтеза биологически
активных сложных эфиров карбоновых кислот гидроалкосикарбонилированием
алкенов-1 по Реппе при низких давлениях моноксида углерода (≤2,0 МПа);
предложены эффективные катализаторы на основе фосфиновых комплексов
палладия для реакции гидроалкоксикарбонилирования алкенов-1 при низких
давлениях моноксида углерода; разработка новых, эффективных и
экологически чистых методов синтеза этилизовалерата и l-ментилизовалерата,
используемых для получения широкоприменяемых лекарственных средств
«Корвалол» и «Валидол»; разработка усовершенствованного, более
технологичного способа синтеза натрийэтилкарбоната и калийэтилкарбоната
взаимодействием этанола с гидроксидами натрия и калия, соответственно;
разработка нового общего метода синтеза гидроксиароматических кислот
карбоксилированием гидроксиаренов металалкилкарбонатами без применения
растворителей; разработка новых способов получения лекарственных средств
«Салициловая кислота» и «п-Аминосалициловая кислота»; разработка новых
способов получения практически ценных п-гидроксибензойной, 1-гидрокси-2-
нафтойной, 1-гидрокси-4-нафтойной и 2-гидрокси-3-нафтойной кислот;
результаты работы внедрены в учебный процесс в виде лабораторных работ по
спецпрактикумам «Гидроэтерификация олефинов монооксидом углерода и
спиртами в присутствии гомогенных металлокомплексных катализаторов»
(специальность «Химическая технология органических веществ») и
«Карбоксилирование фенола щелочными солями этилугольной кислоты»
(специальность «Химическая технология органических веществ»).
Рекомендации и исходные данные по конкретному использованию
полученных результатов. Полученные результаты могут быть использованы:
а) в направленном тонком органическом синтезе фармакологически активных
веществ на основе оксидов углерода; б) для промышленного производства
лекарственных препаратов «Валидол», «Этиловый эфир α-
бромизовалериановой кислоты», «Корвалол», «Салициловая кислота» и
противотуберкулезного препарата ПАСК (п-аминосалициловая кислота), а
также находящих широкое практическое применение п-гидроксибензойной
кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной, 1-гидрокси-4-нафтойной и 2-гидрокси-3-
нафтойной кислот; в) результаты исследования реакции карбонилирования
олефинов моноксидом углерода и спиртами в присутствии
металлокомплексных катализаторов при низких давлениях моноксида углерода
(≤2,0 МПа) и реакции карбоксилирования гидроксиаренов
металалкилкарбонатами могут быть использованы в учебном процессе высших
учебных заведений химического профиля.