Особенности поражения микроциркуляторного русла при системной склеродермии

В исследование было включено 133 больных, из которых 68 пациентов имели
системную склеродермию, 13 – идиопатическую легочную гипертензию, 20 – ревматоидный
артрит, 20 – первичный полиостеоартрит и 12 – первичный дермато/полимиозит. Диагнозы
быливерифицированынаоснованиисовременныхклассификационныхкритериев,
представленных в клинических рекомендациях ассоциации ревматологов России, а также
критериев EULAR и ACR. Выделение клинических форм ССД осуществлялось на основе
классификации, разработанной LeRoy в модификации (включая перекрестную форму).
Сравниваемые группы пациентов былисопоставимы по гендерным признакам и
длительности заболевания. Группу контроля составили 17 здоровых лиц того же возраста.

Проводилоськомплексноеобследование больных ССДигруппсравнения,
включавшее общеклинические, лабораторные и инструментальные методы исследования, а
также применение опросников. Состояние пациентов оценивалось по клиническим данным
(общему состоянию, данным физикального обследования), результатам лабораторных и
инструментальных методов исследования.

Клинические методы обследования пациентов с ССД включали в себя композитный
индекс оценки активности данного заболевания (модифицированный индекс Валентини),
оценку поражения кожи (модифицированный кожный счет Роднана – МКСР), тест 6-
минутной ходьбы (для оценки толерантности к физической нагрузке и объективизации
функционального статуса больных с поражением сердца и лёгких), функциональное
состояние обследованных (с помощью опросника HAQ) и счет общего числа болезненных и
припухших суставов с определением активности ревматоидного артрита (РА) с помощью
индекса DAS28. Лабораторные методы включали в себя определение показателей
гемограммы,биохимическогоанализакрови,показателейлипидногоспектра,
высокочувствительного С-реактивного белка, С3- и С4- компонентов комплимента,
иммуноглобулинов G,M,A, NT-proBNP, антинуклеарного фактора, гомоцистеина, уровня
эндотелина 1-21, ассиметричного диметиларгинина, определение концентрации молекулы
адгезии сосудистого эндотелия 1 типа sVCAM-1, определение концентрации молекулы
клеточнойадгезии-1(sICAM-1),маркеровэндотелиальнойдисфункции,оценку
концентрации цитокинов и хемокинов (16 показателей). С помощью инструментальных
методов обследования (ультразвуковое исследование сонных артерий в В-режиме)
проводили оценку эластических характеристик сосудистой стенки, показателей центрального
давления, толщины комплекса интима-медиа. Оценку структурного состояния сердца
проводили методом эхокардиографии. По показаниям проводилось рентгеноскопическое
исследование пищевода с контрастом для подтверждения ахалазии пищевода.

В последующем из группы ССД было отобрано 15 человек, которым было показано
проведение интенсификациитерапииглюкокортикостероидамиициклофосфамидом
(ежемесячные инфузии в течение 6 месяцев). По окончании лечения повторно проводилась
КНЛ с оценкой динамики органных поражений.
Пациентам с ревматоидным артритом, дермато/полимиозитом, остеоартритом,
идиопатической легочной гипертензией и группе контроля проводилась однократно
капилляроскопия ногтевого ложа по стандартной методике при первичном осмотре.
В течение полугода больным ССД из группы интенсификации терапии однократно
ежемесячно проводились внутривенные инфузии циклофосфамида в дозировке 500 мг/м 2 и
глюкокортикостероидами (дексаметазон 16-32 мг). Наряду с этим, пациентам с выраженным
синдромом Рейно по показаниям проводилась вазоактивная терапия препаратом Вазапростан
в дозировке 20-40-60 мкг (по нарастающей схеме под контролем АД).
Через 6 месяцев проводилась повторная капилляроскопия ногтевого ложа после курса
интенсификации терапии по стандартной процедуре.
Полученные медико-биологические данные обрабатывались на ЭВМ c помощью
программной системы STATISTICA для Windows (версия 7.0). Критерием статистической
достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в интерпретации медико-
биологических исследований величину p < 0,05. При изучении коморбидной патологии было выявлено, что ишемическая болезнь сердца при ССД была существенно ниже, чем в группе больных РА и ОА, при этом оказалась сопоставимой с группой дермато/полимиозита. Следует отметить, что у пациентов с ССД встречаемость ИБС была выше, чем в группе ИЛГ. Более высокая частота ИБС в группе РА и ОА по сравнению с группой пациентов с ССД была связана с сохраняющейся активностью иммуновоспалительного процесса ревматоидного артрита (на основании средних значений индекса DAS28-СРБ = 3,95), более старшим возрастом (средний возраст больных ССД составил 51 год, РА - 61 год, ОА – 63 года), наличием метаболического синдрома у больных с остеоартритом и, следовательно, с выраженностью атеросклеротического процесса. Распространенность гипертонической болезни у больных ССД была меньше, чем во всех группах сравнения, что, возможно, также связано с меньшим числом метаболических нарушений и меньшей частотой выявленного СД 2 типа. Сахарный диабет 2 типа в группе больных ССД был выявлен в 1 случае, тогда как в группе РА, ОА, ДМ/ПМ таких случаев было значительно больше. Обращает внимание тот факт, что острые сосудистые нарушения (ОИМ, ОНМК в анамнезе) встречались чаще в группе ССД, чем в группах сравнения, что может свидетельствовать о более значимых циркуляторных нарушениях при данной форме патологии. Также был проведен сравнительный анализ частоты коморбидной патологии в группе больных диффузной и лимитированной формами ССД. Частота ИБС, ГБ и ОНМК оказалась существенно выше у пациентов с лимитированной формой, чем в группе больных диффузнойформой ССД. Приведенные показатели, а также данные литературы, подтверждают тот факт, что при лимитированной форме ССД наблюдаются более частые сопутствующие коморбидные заболевания, в первую очередь патология сердечно- сосудистой системы, что связано с более глубокими циркуляторными нарушениями по сравнению с диффузной формой ССД. У всех пациентов с диагнозом ССД по данным капилляроскопии ногтевого ложа обнаруживалась характерная комбинация капиллярных нарушений в ногтевом ложе: расширение всех трех сегментов капиллярной петли, "потеря" капилляров, и разрушение ногтевого капиллярного ложа. Достаточно часто наблюдалось множество разветвленных, "густых" капилляров. Согласно различным пропорциям параметров склеродермического паттерна (гигантские капилляры, потеря капилляров, микрогеморрагии и разветвления капилляров) у всех исследуемых было выделено наличие одного из трех основных паттернов: "ранний", "активный" и "поздний". При этом соотношение этих паттернов составило 10, 45 и 45 % соответственно. «Ранний» и «активный» паттерн при ранней форме ССД показали 100% чувствительность, в то время как специфичность «раннего» паттерна оказалась в пределах 66,67%, а «активного» 100 %. По мере прогрессирования заболевания чувствительность и специфичность всех паттернов стала составлять 100%, за исключением чувствительности «активного» паттерна при активной форме ССД (94,4%) и «раннего» паттерна при поздней стадии (50%). Таким образом, чувствительность и специфичность всех паттернов оказалась наиболее значимой при активной и поздней форме ССД. В группах контроля и сравнения капилляроскопическая картина была представлена единичнымипатологическимиизменениямикапилляров,нескладывающимисяв патогномоничные склеродермические паттерны, за исключением 2 -х человек из группы с дермато/полимиозитом с достоверным синдромом Рейно. В группах сравнения и контроля также обнаруживались неспецифические тонкие морфологические изменения в дистальной части капилляров, такие как извилистость (ветви скручены, но не пересекаются), пересечение капилляров (ветви пересекаются друг с другом один или два раза), извитые петли (ветви пересекаются с собой или с другими капиллярами), густые петли (ветви маленького размера и имеют многократные ответвления), эктазированные петли (ветви капилляров увеличены приблизительно в четыре раза от нормальной ширины, или с диаметром ветви > 20 мкм) и
«причудливые» петли (с атипичной морфологией, не соответствующей ранее определенным
категориям). При сравнении капилляров при ССД с группами сравнения и контроля было
выявлено снижение количества капилляров на 1 мм2 в группе больных ССД (р=0.0003).

Это подтверждает данные о высокой диагностической ценности капилляроскопии
ногтевого ложа. Также по результатам нашего исследования выяснилось, что выраженные
изменения капиллярного русла не зависят от давности заболевания и могут проявляться на
ранних стадиях заболевания, еще до клинически очерченной ССД.

Нами не было выявлено каких-либо зависимостей между капилляроскопическими
паттернами и клинической формой заболевания (диффузная, лимитированная), но в то же
времяобнаруженозакономерноераспределениепаттерноввзависимостиот
продолжительности заболевания (Таблица 1).

Таблица1.Чувствительностьиспецифичностьразличныхэлементов
капилляроскопического паттерна у пациентов с ССД, имеющих различную длительность
заболевания

“Ранний” паттерн”Активный” паттерн”Поздний”
ЧувствительСпецифичЧувствителСпецифичнЧувствитеСпецифи
ность, %ность, %ьность, %ость, %льность, % чность,
%
Ранняя10066,67100100
форма
ССД
Активная10010094,4100100100
форма
ССД
Поздняя50100100100100100
форма
ССД

В нашем исследовании нашло подтверждение высокой частоты встречаемости
антител к Scl-70 (40 %) при диффузной форме и антител к центромерам (CENP-A 55 % и
CENP-B 48%) при лимитированной форме заболевания, а также встречаемости различных
видов аутоантител при перекрестном синдроме. При этом была выявлена гетерогенность
двух основных клинических форм ССД (лимитированной и диффузной) по основному
спектру антител (центромерных – АЦА и антител к топоизомеразе – АТА), сочетание
которых наблюдалось лишь у 3 пациентов, а также высокая частота совместного
определения антицентромерных антител и антител к РНК-полимеразе (порядка 46-50%). При
сравнении клинической картины больных позитивных по АТА и АЦА не было выявлено
статистически значимых различий в частоте выявления дигитальных язв, активных
интерстициальных изменений в легких («матовое стекло»), полинейропатии, средних цифр
давления в легочной артерии, уровне миоглобина и креатинина. Статистически значимые
различия в данных группах представлены в таблице 2

Таблица 2. Сравнительная клиническая картина больных позитивных по группам АТА
и АЦА со статистически значимыми показателями.
ПоказательПозитивные по АТА (n=19)Позитивные по АЦА (n=28)
Пол, женщины: мужчины17:228 : 0
Возраст, лет54 (42-60)55 (50-61)
Продолжительность6 (3-9)7 (3-12)
заболевания, лет
Поражение кожи
Модифицированный20 (14-32)*13 (8-19)

счет Роднана, баллов.
Проксимальная74% (14/19)*39% (11/28)
склеродерма, (%), абс. число
больных
Кальцификаты, (%), абс.32% (6/19)50% (13/26)*
число больных
Телеангиоэктазии, (%), абс.47% (9/19)64% (16/25)*
число больных
Дигитальный артериит, (%),32% (6/19)54% (14/26)*
абс. число больных
Поражение ЖКТ

Дисфагия, (%), абс. число74% (14/19)*58% (15/26)
больных
Эзофагит, (%), абс. число63% (12/19)*38% (10/26)
больных
Поражение бронхо-легочной системы

Аускультативно59% (10/17)*22% (5/23)
определяемый феномен
крепитации в легких, (%),
абс. число больных
Рентгенологические63% (10/16)*39% (9/23)
признаки базального
пневмофиброза, (%), абс.
число больных
ЖЕЛ,% к должному104 (96-110)*115 (100-125)

Индекс Тиффно,%89 (86-105)*116 (86-121)

Поражение сердечно-сосудистой системы

Кардиальные блокады, (%),22% (4/18)*8% (2/24)
абс. число больных
Уровень NT-proBNP, пг/мл205 (26-282)*83 (37-282)

Перикардит, (%), абс. число0% (0/19)17% (4/24)*
больных
Примечание: *- статистически значимое различие между разными формами ССД (р<0.05) У пациентов с диффузной формой ССД была выявлена высокая степень распространенности поражения кожных покровов, тяжесть поражения легких (выраженность интерстициального пневмофиброза, снижение ЖЕЛ, индекс Тиффно), ЖКТ (дисфагия, эзофагит), а также нарушений ритма. В то же время у больных с лимитированной формой чаще встречались поражения микрососудистого русла (телеангиоэктазии, дигитальные язвы), кальцификаты, явления перикардита, что в принципе соответствует описанию классического синдрома CREST. При сравнении клинической картины больных позитивных по наличию минорных антител не было выявлено статистически значимых различий в частоте поражения кожи (МКСР, проксимальная склеродерма), дигитального артериита и язв, поражения ЖКТ (дисфагия, эзофагит), выявления кардиальных блокад, уровню ЖЕЛ, средних цифр давления в легочной артерии, NT-proBNP, миоглобина и креатинина. В таблице 3 представлена клиническая характеристикастатистически значимых различий в разных группах, позитивных по минорным антителам. Таблица 3. Клиническая характеристика больных ССД, позитивных по наличию различных минорных антител. ПоказательПозитивныеПозитивныеПозитивныеПозитивные по по анти RP-11по анти RP-по анти-Pm-анти-Pm-Scl 75 (n=26)155 (n=26)Scl 100 (n=5)(n=9) Пол, женщины:25 : 125 : 15:09:0 мужчины Возраст, лет52 (42-55)52 (38-56)61 (50-62)53 (37-55) Продолжительность4 (2-10)4 (2-8)6 (3-9)6 (3-9) заболевания, лет Поражение кожи Кальцификаты, (%),30% (7/23)26% (6/23)60% (3/5)*33% (3/9) абс. число больных Телеангиоэктазии, (%),41% (9/22)41% (9/22)80% (4/5)*56% (5/9) абс. число больных Поражение бронхо-легочной системы Рентгенологические45% (10/22)41% (9/22)40% (2/5)57% (4/7)* признаки базального пневмофиброза, (%), абс. число больных Активные27% (6/22)26% (6/23)40% (2/5)67% (6/9)* интерстициальные изменения в легких по данным КТ (матовое стекло), (%), абс. число больных Индекс Тиффно,%104 (86-119)106 (86-118)80 (76-84)*88 (75-89)* Поражение нервной системы Полинейропатия, (%),9% (2/22)9% (2/22)60% (3/5)*22% (2/9) абс. число больных Поражение сердечно-сосудистой системы Перикардит, (%), абс.10% (2/20)5% (1/21)20% (1/4)*22% (2/9)* число больных Примечание: *- статистически значимое различие между разными формами ССД (р<0.05) Согласно данным нашего исследования, у пациентов с выявленными минорными антителами (позитивных по антителам к Pm-Scl-75/100) среди клинических проявлений заболевания отмечалосьбольшееколичествокальцификатов(60%),телеангиоэктазий(80%), полинейропатии (60%), перикардита (20-22%) и поражения легких (базальный пневмофиброз в 57% и активные интерстициальные изменения по КТ в 67 % случаев). При сравнительном исследовании групп пациентов с АТА и АЦА клинически значимых различий в показателях эндотелиальной функции (толщина КИМ, индекс РГ, СРПВ, определение уровней VCAM1, ICAM1, эндотелина 1-21, АДМА) выявлено не было, а концентрации в крови у этих групп обследованных TNFa, VEGF, гомоцистеина, ИЛ-2, ИЛ -4 -8, ИЛ -10, ИЛ -12-13, ИЛ -17 и gCSF существенно не отличались от нормы. Исключение составил лишь MCP-1 (p=0.03), уровень которого был статистически значимо выше у больных диффузной формой ССД. При оценке данных исследования методом многомерных взаимосвязей была выявлена взаимосвязь между увеличением размеров правого предсердия и давления в легочной артерии с одной стороны и маркерами повреждения эндотелия (NTproBNP, ICAM, АДМА) с другой,которыеприводяткNO-зависимойвазоконстрикциилегочныхартерий, повышенному уровню гомоцистеина, обладающему прямым цитотоксическим действием на эндотелий сосудов и ассоциированному с повышенным риском тромбообразования, повышением СРБ (маркер воспалительного процесса, в том числе сосудистого генеза) и высокой активностью ССД на основании оценки индекса Валентини (чем выше активность, тем более значимо выражена эндотелиальная дисфункция). В другом блоке наблюдалась тесная корреляция группы интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-12, ИЛ-13) с ФНО-альфа, G-CSF, что подтверждает связь АТА (Scl-70) с высоким МКСР. Полученные данные подтверждают взаимосвязь маркеров повреждения эндотелия с инструментальными методами неинвазивной диагностики легочной артериальной гипертензии (эхокардиография) у больных ССД, а также спектром цитокинов и хемокинов, тесно участвующих в патогенезе ССД. В нашем исследовании на основании выявленных антинуклеарных антител было выделено 4 клинико-иммунологических субтипа ССД (группа больных с антителами к топоизомеразе-1, группа больных с антицентромерными антителами, группа больных с антителами к РНК-полимеразе 3 и группа больных с антителами к Pm-Scl 75/100). В первой группе пациентов с антителами к топоизомеразе-1 отмечалось более выраженное поражение кожи (74% проксимальная склеродерма, средний счет МКСР -20 баллов) и ЖКТ (эзофагит 63%, дисфагия 74%) по сравнению с другими группами. Наряду с этим у них чаще выявлялось поражение легких, причем на поздних стадиях с формированием базального пневмофиброза (63%), что проявлялось аускультативным феноменом в виде крепитации (59%). При этом у пациентов этой группы частота активного интерстициального процесса в легких (39%) существенно не отличалась от групп сравнения. Уровень NT-proBNP (205 пг/мл) у пациентов первой группы оказались выше, чем в других группах ( p=0.006) обследованных. Таким образом, пациенты первой группы имели более значимые поражения кожи и легких. Частота выявленных поздних изменений в легких у данной группы больных была связана с продолжительным течением ССД. Во второй группе пациентов с антителами к антицентромерным антителам, связанных склассическимCREST-синдромом(кальцификаты,синдромРейно,эзофагит, склеродактилия, телеангиоэктазии) выявлялся высокий процент кальцификатов (50-57%), телеангиоэктазий (64-75%), дигитального артериита (54%) и дигитальных язв (28-30%) как проявлений тяжелого синдрома Рейно. Достаточно часто у них определялись признаки перикардита (17-21%), а средние значения рЛА составляли 36 мм.рт.ст (24-45 мм.рт.ст). В третьей группе пациентов с антителами к РНК-полимеразе-3 (PR11/155) наблюдалось значимое поражение кожи в виде проксимальной склеродермы (54-58%), кальцификаты (26-30%), телеангиоэктазии (41%), дисфагия (52-57%), эзофагит (44-52%), базальный пневмофиброз (41-45%) и перикардит (5-10%). В четвертой группе пациентов с антителами к Pm-Scl 75/100 была отмечена выраженнаяпроксимальнаясклеродермия(40-67%),кальцификаты(33-60%), телеангиоэктазии (80%), дигитальный артериит (38-40%), поражение легких как в активной фазе (матовое стекло по данным компьютерной томографии органов грудной клетки - КТ ОГК (40-67%), так и с формированием базального пневмофиброза (40-57%). У больных этой группы, имеющих анти-Pm-Scl 75, выявлялись самые высокие показатели рЛА - 38 мм.рт.ст. (33-64 мм.рт.ст.), а у обследованных с анти-Pm-Scl 100 в 60 % случаев диагностировалась полинейропатия. Важно отметить, что встречаемость перикардита в обеих подгруппах была одинаковой и составила соответственно 20 и 22%. Важным оказался тот факт, что у больных ССД было установлено положительное соотношение между разветвлением капилляров и поражением легких по типу «сотового легкого» (R=0.31, p=0.02), а также расширением капилляров и фракцией выброса по Симпсону (R=0.31, p=0.01). Число капилляров на 1 мм2 отрицательно ассоциировалась с наличием у пациентов легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) (R= -0.3, p=0.013) и положительно с объёмом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) (R=0.44, p=0.01). Наряду с этим наблюдалась положительная ассоциация между наличием склеродактилии (R=0.3, p<0.02), дигитальных язв (R=0.28, p=0.02) и «поздним» склеродермическим паттерном. Взаимосвязей между капилляроскопической картиной и уровнем СКФ, а также модифицированным кожным счетом Роднана выявлено не было. Среди лабораторных показателей была установлена корреляционная связь между расширением капилляров и уровнем гемоглобина (R=0.29, p=0.02), а также уровнем NT- proBNP (R= -0.31, p=0.04). Выраженность разветвления капилляров имела сочеталась с уровнем общего белка (R=0.28, p=0.03) и фибриногена (R= -0.3, p=0.02). Полученные данные свидетельствуют о том, что «активный» паттерн КНЛ (расширение и разветвление капилляров) при ССД ассоциирован с высокой активностью заболевания, сопровождающейся поражением легких. «Поздний» паттерн ассоциировался с тяжестью поражения сосудистого русла (дигитальные язвы), выраженностью фиброза (склеродактилия), а также более высокими значениями NT-proBNP (как признак более выраженной легочной гипертензии). Обращала на себя внимание корреляционная связь между степенью поражения МЦР (снижение количества капилляров на 1 мм 2 как признак терминального поражения) и выраженностью легочной артериальной гипертензии (Рисунок 1). Корреляция между плотностью капилляров и рЛА 80 рЛА 0 3456789101112 R=-0.3, p=0.013Число капилляров на 1 мм Рисунок 1. Корреляционные связи между давлением в легочной артерии и числом капилляров на 1 мм2. При анализе серологического спектра ССД-специфичных аутоантител обнаружена положительная ассоциация между разветвлением капилляров и антителами к Th/To (R=0.52, p<0.000006), Ku (R=0.3, p<0.02) и отрицательная к антителам Scl-70 (R= -0.23, p<0.04). Наряду с этим установлены корреляционные связи между иммунологическими маркерами ССД и цитокинами: положительные взаимосвязи - расширение капилляров и уровень ADMA (R=0.58, p=0.004), «потеря» капилляров и уровень IL-2 (R=0.59, p=0.0003), IL-6 (R=0.59, p=0.007), IL-7 (R=0.59, p=0.001), IL-10 (R=0.59, p=0.04); отрицательные - расширение капилляров и уровень иФНО-ɑ (R= -0.4, p=0.02), «потеря» капилляров и уровень gmCSF (R= -0.4, p=0.001), MCP-1 (R= -0.36, p=0.004), разветвление капилляров и уровень MCP-1 (R= -0.28, p=0.02). Полученные данные свидетельствуют о том, что «активный» паттерн КНЛ при ССД ассоциирован с маркерами эндотелиальной дисфункции (АДМА), а снижение количества капилляров на 1 мм2 и их разветвление как признак прогрессирующей микроангиопатии, компенсаторного неоангиогенеза и постепенного перехода «активного» паттерна в «поздний», c уровнем цитокинов и хемокинов (IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, иФНО- ɑ, MCP-1, gmCSF). В группе пациентов с ССД (15 человек) после программной пульс-терапии циклофосфамидом субъективно отмечалось улучшение общего самочувствия, уменьшение степени выраженности одышки, синдрома Рейно (транзиторная дилятация, васкуляризация сосудистого русла), плотности и отека кожных покровов, а также суставного синдрома, на фоне достоверного снижения модифицированного кожного счета Роднана (р=0.001), среднего уровня давления в легочной артерии (р=0.04). Отмечалась положительная динамика по интерстициальным изменениям в легких (на основании исследования МСКТ - положительная динамика более 10 % от всех легочных полей), что свидетельствует о положительном терапевтическом эффекте циклофосфамида при поражении кожи и легких у больных ССД. Однако у этой группы пациентов не наблюдалось каких-либо позитивных влияний циклофосфамиданаморфологическуюструктурумикроциркуляторногорусла(при капилляроскопии они были необратимыми; p=0.28). Учитывая, что в нашем исследовании большая часть пациентов имела клинически очерченную форму заболевания с длительностью более 2 лет, можно предположить, что программная терапия циклофосфамидом при начальныхстадияхССДбудетоказыватьположительноевлияниенапоражение микроциркуляторного русла до формирования необратимых изменений. Так, в проведенном исследовании продолжительность ранней стадии ССД различалась в зависимости от клинической формы заболевания и варьировалась в пределах 6 месяцев при диффузной форме и порядка 3 лет при лимитированной форме ССД. Анализ клинической картины начальной стадии заболевания показывает различия дебюта этих двух форм ССД и позволяет прогнозировать характер ее течения еще до развернутого симптомокомплекса. Активация иммунного воспаления в дебюте заболевания, проявляющаяся в том числе поражением микроциркуляторного русла, обосновывает необходимость ранней иммуносупрессивной терапии. Очевидно, что лечение больных должно быть ранним и дифференцированным в зависимости от формы ССД и максимально активным при диффузной форме. Принципиально важно, чтобы на ранней стадии ССД можно было бы определить характер ее течения и возможныйпрогноз,определяющийадекватныйвыборпатогенетическойтерапии. Предложенные в данном исследовании подходы к дифференциальной диагностике различных форм ССД и их прогнозу обосновывает применение пульс-терапии циклофосфамидом при нарастании активности данного заболевания, наличии поражения кожи и легких. Таким образом, частота коморбидной патологии, а именно ИБС, при ССД оказалась существенно ниже, чем в группе больных РА и ОА, сопоставимой с группой дермато/полимиозита и выше, чем в группе ИЛГ. Распространенность ГБ и СД 2 типа у больных ССД была меньше, чем во всех группах сравнения, в то время как острые сосудистые нарушения (ОИМ, ОНМК в анамнезе) встречались чаще в группе ССД, чем в группах сравнения. При сравнении двух форм системной склеродермии, частота ИБС, ГБ и ОНМК оказалась существенно выше у пациентов с лимитированной формой, чем в группе больныхдиффузнойформойССД.Согласноразличнымпропорциямпараметров склеродермического паттерна у всех больных ССД было выделено наличие одного из трех основных паттернов: "ранний", "активный" и "поздний", а соотношение этих паттернов составило 10, 45 и 45 % соответственно. Высокая специфичность и чувствительность метода капилляроскопии ногтевого ложа, его ассоциация с определенными клиническими проявлениями,маркерамиэндотелиальнойдисфункцииицитокинамипозволяют использовать его как инструмент ранней диагностики синдрома Рейно в рамках дебюта ССД, прогнозирования поражения органов и систем, а также течения заболевания и оценки эффективностипроводимойтерапии.Проводимаяиммуносупрессивнаятерапия, применяемая в комплексной терапии ССД, тормозит прогрессирование поражения кожи и легких, уменьшает проявления синдрома Рейно, но не оказывает существенного влияния на структуру микроциркуляторного русла. ВЫВОДЫ 1.У пациентов с лимитированной формой ССД частота коморбидной патологии, включающей ИБС, ГБ и ОНМК, более чем в 2 раза превышает частоту данных заболеваний при диффузной форме ССД. При этом лимитированная форма ССД протекает с более выраженной ангиопатией и циркуляторными нарушениями. 2.При диффузной форме ССД частое выявление антител к Scl-70 сочетается с выраженнымипоражениямикожныхпокровов,интерстициальнымпневмофиброзом, нарушениями ритма, поражениями желудочно-кишечного тракта в виде дисфагии и эзофагита, а также высоким уровнем NT-proBNP. 3.При лимитированной форме ССД чаще определяются антитела к CENP-A и CENP-B, а также перикардит, кальцификаты различной локализации, телеангиоэктазии и дигитальный артериит с некротическими язвами. 4.При системной склеродермии у 10 % пациентов выявляется ранний паттерн, характеризующийся наличием гомогенно расширенных капиллярных петель, у 45% больных диагностируется активный паттерн, при котором на фоне расширенных капилляров выявляются микрогеморрагии и аваскулярные участки и в 45% случаев определяется «поздний» паттерн, для которого характерно сокращение числа капиллярных петель, наличие больших аваскулярных областей и компенсаторного неоангиогенеза в виде хаотичных разрастаний капилляров. 5.Согласно данным капилляроскопии активный паттерн при ССД ассоциирован с поражением легких по типу «сотового легкого», а также уровнем АДМА и ФНО-ɑ, а поздний паттерн имеет корреляционные связи с развитием дигитальных язв, выраженностью склеродактилии, наличием ЛАГ и значениями NT-proBNP , IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, gmCSF и MCP-1. 6.Проведение пациентам с ССД программной пульс-терапии циклофосфамидом в сочетании с глюкокортикостероидами сопровождается уменьшением плотности и отека кожных покровов, проявлениями синдрома Рейно, интерстициальных изменений в легких и снижением уровня давления в легочной артерии, а также одышки и суставного синдрома. При этом данный вид терапии не оказывает значимого влияния на морфологические изменения микроциркуляторного русла. Практические рекомендации 1.Капилляроскопия ногтевого ложа может быть рекомендована при обследовании больных с подозрением на ССД в связи с ее высокой чувствительностью и специфичностью, составляющей соответственно 89% и 100 % при лимитированной форме и 100% и 100% - при диффузной форме системной склеродермии. Особое значение она приобретает у пациентов без признаков клинически выраженных изменений со стороны кожных покровов (склеродактилия, телеангиоэктазии) и органных поражений, но с признаками только одного синдрома Рейно. 2.Характерные комбинации изменений микроциркуляторного русла (расширение и «потеря»капилляров,микрогеморрагии,аваскулярныеучастки,неоваскуляризация), складывающиеся в патогномоничные паттерны («ранний», «активный» и «поздний»), выявляются по всем полям зрения ногтевых лож преимущественно у больных системной склеродермией. 3.Выявляемые при капилляроскопии единичные изменения микроциркуляторного русла (расширение капилляров, патологическая извитость), встречающиеся у пациентовс ревматоидным артритом, остеоартритом, дермато/полимиозитом, идиопатической легочной гипертензией и не складывающиеся в характерные патогномоничные паттерны, не являются клинически значимыми и не должны рассматриваться как проявления вторичного синдрома Рейно. 4.Требуется динамическое наблюдение пациентов с системной склеродермией для оценки течения коморбидной патологии и уточнения частоты ее встречаемости.