Клиническое применение ультразвуковой стеатометрии в диагностике и мониторинге неалкогольной жировой болезни печени

В диссертации представлены материалы исследования 157 пациентов. Научное исследование выполнено на базе ОГБУЗ «Клинической больницы No1» г. Смоленска (главный врач – С.Б. Крюковский) и проблемной научно-исследовательской лаборатории «Диагностические исследования и малоинвазивные технологии» ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России (ректор – Р.С. Козлов). Основную группу составили 47 пациентов с НАС печени; 45 пациентов с НАСГ и клинически незначимым ФП (F0-F1); 32 пациента с НАСГ и клинически значимым ФП (F2-F3); 33 пациента с очаговым стеатозом печени (ОСП). Данные о распределении пациентов по полу и возрасту представлены в таблице 1.
Таблица 1
Средний возраст, лет
34,69±1,97 51,42±1,42
49,34±1,91
43±2,64
Всего (n=157)
Контрольная группа 1 (n=102) – пациенты, имеющие нормальный уровень жировой ткани в организме по данным неинвазивной биоимпедансометрии, и не страдающие поражением
Распределение пациентов по возрасту и полу.
Группы
1 группа
Пациенты с НАС (n=47)
2 группа
Пациенты с НАСГ с клинически незначимым ФП (F0-F1) (n=45)
3 группа
Пациенты с НАСГ с клинически значимым ФП (F2-F3) (n=32)
4 группа
Пациенты с ОСП (n=33)
Всего Мужчины Женщины абс. % абс. % абс. %
47 29,9 45 28,7
32 20,4
33 21,0
24 15,3 24 15,3
18 11,5
17 10,8
23 14,6 21 13,4
14 8,9
16 10,2
157 100
83 52,9
74 47,1
44,62±1,07
9
печеночной ткани по данным клинико-лабораторно-инструментальных методов исследования. Контрольная группа 2 (n=44) – пациенты с НАЖБП, которым проводился весь комплекс клинико-лабораторно-инструментальных процедур, используемый в данном исследовании, без включения ультразвуковой количественной стеатометрии.
Исследование пациентов основной группы (n=157) включало в себя:
1 этап – выявление жалоб, которые свидетельствуют о наличии заболевания печени.
2 этап – сбор анамнеза жизни и заболевания пациента.
3 этап – опросники (SF-36 V. 2. (Healthy Status Survey), CAGE (Cut-annoyed-Guilty-Eye), AUDIT (The Alcohol Use Disorders Identification Test), DEBQ (Dutch Eating Behavior Questionnaire), CLDQ- NAFLD (Chronic Liver Disease Questionnaire – Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), WPAI-NASH (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Nonalcoholic Steatohepatitis or Fatty Liver), IPAQ (International Questionnaire on Physical Activity), опросник двигательной активности ОДА23+, «Уровень комплаентности»). Распределение пациентов основной группы (n=157) по результатам опросника «Уровень комплаентности» представлены в таблице 2.
Таблица 2 Распределение пациентов основных исследуемых групп (n=157) по результатам опросника
«Уровень комплаентности».
Уровень комплаентности
Низкий
Средний
Группа 1 НАС (n=47)
Группа 2 НАСГ (ФП F0-F1) (n=45)
Группа 3 НАСГ (ФП F2-F4) (n=32)
Группа 4 Итого ОСП (n=157)
(n=33)
абс., отн., абс., отн., абс., отн., абс., отн., абс., отн., n%n%n%n%n%
10 21,28 5 20 42,55 18 17 36,17 22
11,11 3 40 20
9,38 9
62,5 21 28,12 3
27,27 27 63,64 79 9,09 51
17,2 50,32 32,48
Высокий
4 этап – физикальный осмотр пациента.
5 этап – клинический и биохимический анализы крови (с включением коагулограммы и липидограммы), общий анализ мочи.
6 этап – инструментальное обследование (оценка DICOM файлов, протоколов, заключений исследований мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием; неинвазивная биоимпедансометрия с определением индекса массы жира (ИМЖ); двух- энергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА) в режиме «Все тело» (табл. 3).
48,89 9
10

Таблица 3 Распределение пациентов основных исследуемых групп (n=157) на основании индекса массы
жира по данным ДРА в режиме «Все тело».
Индекс массы жира по данным ДРА в режиме «Все тело»
Избыток Ожирение 1 ст. Ожирение 2 ст.
Группа 1 (n=47)
абс., отн., n%n%n%n%n%
Группа 2 (n=45)
Группа 3 (n=32)
Группа 4 (n=33)
Итого (n=157)
абс., отн.,
абс., отн.,
абс., отн.,
абс., отн.,
13 27,66 13 16 34,04 18 14 29,79 13
28,89 8 40 9
28,89 14 2,22 1
25 19 28,13 12 43,75 2
57,58 53 33,8 36,36 55 35
6,06 43 27,4
Ожирение 3 ст.
7 этап – ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, в том числе с количественной оценкой коэффициента затухания ультразвуковой волны (дБ/см), комбинированной эластографией печени с количественной оценкой стеатоза печени, активности воспалительного процесса, выраженности ФП. Для определения выраженности стеатоза использовалась шкала: S0 – нет стеатоза; <2,19 дБ/см; S1 – минимальный стеатоз, <5% гепатоцитов со стеатозом; 2,2-2,29 дБ/см; S2 – умеренный стеатоз, < 6-32% гепатоцитов со стеатозом; 2,3-2,9 дБ/см; S3 – выраженный стеатоз, < 33-100% гепатоцитов со стеатозом; >2,9 дБ/см. Распределение пациентов основных исследуемых групп согласно результатам количественной ультразвуковой стеатометрии представлено в таблице 4.
4 8,51 1
3,12 0
0 6 3,8
Таблица 4 Распределение пациентов основных исследуемых групп (n=157) согласно результатам
количественной ультразвуковой стеатометрии.
Степень выраженности стеатоза печени
Группа 1 (n=47)
абс., отн., n%nnnn%
Группа 2 (n=45)
Группа 3 (n=32)
Группа 4* (n=33)
Итого (n=157)
абс., отн., %
абс., отн., %
абс., отн., %
абс., отн.,
S1 27
S2 13
S3 7
*У пациентов группы 4 количественная ультразвуковая стеатометрия выполнялась в предварительно выбранной зоне интереса (в очаге стеатоза печени).
8 этап – определение комплексных индексов: индекс ожирения печени (FLI), оценка состояния
печени по шкале фиброза при НАЖБП (NFS), индекс фиброза-4 (FIB-4).
57,45 18 27,66 16 14,89 11
40 13 35,56 10 24,44 9
40,62 19 31,25 13 28,13 1
57,58 77 49 39,39 52 33,1 3,03 28 17,8
11

9 этап – трепан-биопсия печени под ультразвуковым контролем с использованием биопсийного пистолета с последующим исследованием микропрепаратов по шкале SAF. В виду отсутствия у большинства пациентов явных жалоб, даже после длительной беседы с врачом-исследователем на данную процедуру согласились 49 пациентов (32,7%).
Особенности диагностического алгоритма в разные временные промежутки: 1, 3 (частично), 4-8 этапы повторялись во время каждого визита пациента в 9 временных точках (с учетом визита скрининга): через 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36 месяцев (за исключением проведения комбинированной эластографии, которая была внедрена на этапе промежуточной и/или финальной оценки печени пациентов, в виду ограниченного времени наличия необходимого медицинского оборудования на клинической базе проведения исследования). 9 этап выполнялся на визите скрининга (n=49) и на этапе выбывания пациентов (n=17) из исследования.
У всех пациентов основной группы были проведены немедикаментозные мероприятия по общим принципам снижения веса с последующим его поддержанием: обучение больных правильному образу жизни с изменением пищевых привычек (с участием врача терапевта); гипокалорийная диета; ведение дневника питания; физические упражнения.
В настоящем исследовании целью длительного динамического мониторинга являлось достижение суточной калорийности, при котором пациент теряет вес и впоследствии его поддерживает на нормальном уровне, не чувствует голода, у него не снижается настроение и нет ухудшения общего самочувствия. Основные правила рационального питания, используемые в данном исследовании: соблюдение суточной калорийности рациона, рассчитанной индивидуально для каждого пациента; 6 приемов пищи: 3 основных, 3 дополнительных; на долю жиров должно приходиться не более 30% от общего числа калорий в суточном рационе, животных жиров — до 10% и растительных — до 20%; доля углеводов в суточном рационе должна составлять 50% (предпочтение отдается продуктам с низким гликемическим индексом); суточная норма потребления белка составляет 15-20% суточного рациона; отказ от употребления напитков и продуктов питания, содержащих фруктозу; исключение из рациона мучных продуктов, белого сахара, газированных напитков; рекомендовано включение в рацион питания продуктов, содержащих повышенное количество мононенасыщенных и ω3-полиненасыщенных жирных кислот, растительной клетчатки; рекомендовано включение в рацион питания продуктов, имеющих низкий гликемический индекс. Целевой показатель потери веса- 2-4 кг/мес, 7-10% от общей массы тела в 12-месячный период (как предиктор значительного уменьшения стеатоза печени).
При физической активности полностью соблюдался принцип доза–эффект. В исследовании использовались понятия – базовая (аэробная, кардио-нагрузка) и дополнительная
(упражнения с собственным весом, упражнения для развития выносливости). После оценки врачом-исследователем соматического состояния пациента индивидуально решался вопрос о необходимости назначения дополнительной физической нагрузки в виде упражнений с собственным весом для повышения выносливости костно-мышечной системы и воздействия на метаболические факторы риска. Упражнения назначались по системе круговой тренировки. Эффективность кардио-нагрузки у пациентов с начальным уровнем физической нагрузки согласно опросников выше средней оценивалась с учетом показателя целевого пульса, равного 60-70% от максимальной частоты сердечных сокращений, которую рассчитывали по формуле «220-возраст» (данная схема применялась у пациентов основных исследуемых групп и контрольной группы 2 без сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в случае если у пациента было ССЗ, данный показатель устанавливался коллегиально при консультации кардиолога).
Статистическая обработка результатов исследования
Статистическая обработка результатов исследования проводилась в базе данных Microsoft Excel 2017. Анализ данных проводился методами описательной статистики и сравнения выборок (с использованием параметрических и непараметрических критериев). Если данные имели нормальный тип распределения (характеристика распределения была определена с использованием критерия Колмогорова-Смирнова), значимость различий определяли посредством параметрического метода (t-критерий Стьюдента). Если изучаемый признак не соответствовал нормальному закону распределения признака в выборке, то результаты представляли в форме Ме (интерквартильный размах). Исследования сходства и различия между изучаемыми группами осуществлялись с использованием критерия Краскела-Уоллиса. Измерение связи между переменными осуществлялось расчетом корреляции Спирмена и гамма- корреляции. Значения абсолютных и относительных частот использовали для описания качественных признаков. Аанализ различий частот двух независимых групп проводили с помощью двустороннего критерия Фишера. Если степень вероятности безошибочного прогноза была равна 95% и более (р≤0,05), то выборка считалась достоверной. С целью определения прогностичестких показателей данных количественной ультразвуковой стеатометрии проводилось сравнение данного метода с показателями референтных методов исследования путем расчета показателей прогностичности (прогностической ценности с помощью ROC- анализа (Receiver Operator Characteristic). Корреляционный анализ с определением ранговой корреляции по Пирсену использовался для оценки взаимосвязи между двумя переменными. Коэффициент r больше 0 при р≤0,05 принимался за достоверный. Определялись показатели прогностической ценности (чувствительности и специфичности).
Результаты исследования
В ходе исследования у большинства пациентов увеличились показатели двигательной активности согласно опроснику ОДА23+ (рис. 1).
Рисунок 1. Распределение ответов пациентов основных исследуемых групп на опросник двигательной активности ОДА23+ в течение немедикаментозного лечения (1 день – 12 мес. – 24 мес. – 36 мес.).
Сравнительная характеристика основных исследуемых групп 1-4, контрольной группы 1 и контрольной группы 2 за весь период немедикаментозного лечения с учетом средних показателей ИМЖ представлена на рисунке 2.
60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00%
0,00%
1 день
12 мес.
24 мес.
36 мес.
≥109 баллов
0,00%
1,32%
0,70%
10,56%
85-108 баллов
2,55%
13,25%
32,17%
41,55%
62-84 балла
10,19%
35,10%
40,56%
29,58%
39-61 балл
48,41%
29,14%
17,48%
13,38%
<38 баллов 38,85% 21,19% 9,79% 4,93% 25 20 15 10 5 0 У словно здоровые 1 2 3 4 пациенты 6 5 4 3 2 1 0 Контрольная группа 1 Контрольная группа 2 1 день 12 мес. 24 мес. 36 мес. Разница 1234 Основные исследуемые группы 1 день 8,6 16,8 20,9 22,6 12,9 16,9 20,4 22,8 13,5 12 мес. 7,4 16,7 19,5 22,4 15,2 18,5 21,6 12,9 24 мес. 7,2 16,2 22 11,7 13,6 16,7 19,8 10,4 36 мес. 7,1 18,1 21,4 11,1 12,8 15,1 17,6 9,5 Разница 1,5 0,8 2,8 1,2 1,8 4,1 5,3 5,2 Рисунок 2. Сравнительная характеристика основных исследуемых групп 1-4, контрольной группы 1 и контрольной группы 2 за период 1 день – 36 мес. с учетом средних показателей параметра ИМЖ по данным ДРА в режиме «Все тело». Выявлено совпадение данных ультразвуковой количественной стеатометрии печени с данными комбинированной эластографии с определением стеатоза печени при степенях стеатоза печени S0, а также S3, в промежуточных интервалах S1-S2 наблюдалось расхождение данных на 1 пациента в каждой из групп. В данной группе пациентов наблюдалось полное соответствие данных, полученных с использованием ультразвуковой стеатометрии печени с данными, полученными при гистологическом исследовании биоптатов (рис. 3). 17,65 % 17,65 % 5,88% 58,82 % Ультразвуковая стеатометрия печени S0 S1 S2 S3 17,65 % 23,53 % 5,88% Комбинированная эластография печени (SE + 2D SWE) S0 S1 S2 S3 52,94 % 17,65 % 17,65 % Биопсия печени 5,88 % S0 S1 S2 S3 58,82 % Рисунок 3. Соотношение показателей ультразвуковой стеатометрии печени с определением коэффициента затухания ультразвуковой волны (дБ/см), комбинированной эластографии с определением стеатоза печени (дБ/см/МГц) и гистологического исследования биоптатов печени по шкале SAF у пациентов (n=17), согласившихся на повторное проведение биопсии через 36 месяцев после начала исследования. Также у большинства пациентов снизились показатели аланин-аминотрансфераза (АЛТ), аспартат-аминотрансфераза (АСТ) как признаки воспалительной активности. Динамика изменения выраженности ФП по данным гистологического исследования биоптатов печени по шкале SAF у пациентов основных исследуемых групп 2-3 представлена в таблице 5. Таблица 5 Динамика изменения выраженности фиброза печени по данным гистологического исследования биоптатов печени по шкале SAF у пациентов основных исследуемых групп 2-3. Фиброз F0 F1 F2 Доля пациентов (%), согласившихся на проведение биопсии печени в начале исследования (n=49) 38,78 20,41 14,29 14,29 Оценка ROC – кривых при количественной ультразвуковой стеатометрии и комплекса клинико-лабораторно-инструментальных процедур у пациентов основных исследуемых групп 1- 4 в период 1 день – 36 мес. приведены на рисунке 4. Доля пациентов (%), согласившихся на проведение биопсии печени в начале исследования (n=17)* 35,29 23,53 23,53 Доля пациентов (%), согласившихся на проведение биопсии печени в финале исследования (n=17) 64,71 5,88 11,76 F3 *Приведены данные выраженности стеатоза печени пациентов, которые также согласились на повторное проведение биопсии печени в финале исследования. 11,76 11,76 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 1 день 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес 18 мес 24 мес 30 мес 36 мес 0 0,5 1 1,5 Чувствительность 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 0,5 1 1,5 Чувствительность АБ Рисунок 4. Сводный анализ ROC – кривых для А – ультразвуковой количественной стеатометрии в период 1 день – 36 мес., Б – комплекса клинико-лабораторно-инструментальных процедур в период 1 день – 36 мес. Специфичность Специфичность Исходные схемы рационального питания и физической активности в ходе исследования (в течение первых 6 месяцев) были адаптированы в связи с высоким уровнем влияния комплаентности пациента на немедикаментозное лечение. Так, алгоритм персонализированного определения состава рационального питания в рамках немедикаментозной терапии среди пациентов основных исследуемых групп без сопутствующих заболеваний с учетом уровня их комплаентности представлен на рисунке 5. Рисунок 5. Алгоритм персонализированного определения состава рационального питания у пациентов, принимающих участие в исследовании без сопутствующих заболеваний с учетом уровня их комплаентности. Созданы отдельные алгоритмы персонализированного определения рационального питания у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Был усовершенствован алгоритм персонализированного определения состава базовой физической нагрузки в рамках немедикаментозной терапии среди пациентов основных исследуемых групп (рис. 6), а также алгоритм персонализированного определения состава дополнительной физической нагрузки в рамках немедикаментозной терапии среди пациентов основных исследуемых групп. Рисунок 6. Алгоритм персонализированного определения состава базовой физической нагрузки в рамках немедикаментозной терапии среди пациентов основных исследуемых групп. В результате исследования создан алгоритм мониторинга немедикаментозного лечения НАЖБП у пациентов с разным уровнем комплаентности на протяжение 1-36 месяца наблюдения и лечения (рис. 7). Примечания: Оценка уровня комплаентности согласно опроснику “Уровень комплаентности” (УК); 2. Комплекс клинико-лабораторно-инструментальных процедур (К - сбор жалоб, анамнез, физикальные методы исследования; Л - лабораторные методы исследования; УЗИ - комплекс ультразвуковой диагностики, включающий в себя серошкальный В-режим, определение гепаторенального индекса, цветовое допплеровское картирование, эластография сдвиговых волн; С - количественная ультразвуковая стеатометрия; И - инструментальные методы исследования (неинвазивная биоимпедансометрия, ретроспективный анализ исследований МСКТ/МРТ); Д - ДРА в режиме “Все тело”; Б - биопсия печени.3. Немедикаментозное лечение: РП - рациональное питание; ФА - физическая активность, ИСП – индивидуальная суточная потребность. 19 Рисунок 7. Алгоритм мониторинга немедикаментозного лечения неалкогольной жировой болезни печени Выводы 1. Для диагностики и мониторинга немедикаментозного лечения неалкогольной жировой болезни печени предложено применение усовершенствованного клинико-лабораторно- инструментального диагностического комплекса (чувствительность 93,1%, специфичность 89,7%, точность 91,4%, ДИ 0,901-0,926). 2. При неалкогольной жировой болезни печени возможно использование количественной ультразвуковой стеатометрии в качестве референтного метода как для первичного выявления заболевания, так и для мониторинга немедикаментозного лечения (чувствительность 90,7%, специфичность 92,4%, точность 91,6%, ДИ 0,909-0,928). 3. При немедикаментозном лечении неалкогольной жировой болезни печени необходима оценка уровня комплаентности в начале лечения – в случае его нахождения на уровне 61,7% (74 балла по опроснику «Уровень комплаентности») и выше лечение может быть признано результативным. 4. Оптимальный комплекс диагностики и мониторинга немедикаментозного лечения неалкогольной жировой болезни печени включает в себя оценку уровня комплаентности, использование количественной ультразвуковой стеатометрии и двух-энергетической рентгеновской абсорбциометрии в режиме «Все тело» (чувствительность 92,8%, специфичность 92,3%, точность 92,5%, ДИ 0,918-0,936). 5. Порог показателя количественной ультразвуковой стеатометрии у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени на стадии стеатогепатита с высоким риском начала формирования фиброза печени >2,47 Дб/см, на стадии стеатогепатита с переходом в клинически значимый фиброз печени F2-F3 >2,73 Дб/см.
Практические рекомендации
1. В обследовании пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени целесообразно использование комплексной клинико-лабораторно-инструментальной диагностики с количественной ультразвуковой стеатометрией печени, с учетом высоких уровней чувствительности и специфичности метода (90,7% и 92,4%, соответственно). Данный неинвазивный подход позволяет оценить как степень выраженности стеатоза печени (S0-S3), так и стадию неалкогольной жировой болезни печени в разные периоды наблюдения пациентов (неалкогольный стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит, фиброз печени).
2. При выборе персонализированной программы немедикаментозного лечения (сочетание физической активности и рационального питания) предварительно необходимо оценивать
уровень комплаентности пациентов и степень выраженности стеатоза печени по данным
количественной ультразвуковой стеатометрии для повышения результативности лечения.
3. Для диагностики очагового стеатоза печени рекомендуется последовательное использование ультразвуковой эластографии сдвиговых волн и ультразвукового цветового допплеровского картирования. В случае отсутствия цветовых сигналов при проведении ультразвукового цветового допплеровского картирования в зоне исследования, очаговое образование
определяется как очаговый стеатоз печени.
Перспективы дальнейшей разработки темы
С учетом распространенности и роста числа пациентов с ожирением, сахарным диабетом 2 типа, метаболическим синдромом, неалкогольной жировой болезнью печени, в сочетании с сопутствующей патологией (заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, опорно- двигательной систем и т.д.), необходимо проведение дальнейших проспективных исследований с включением большего количества пациентов с целью оценки изменений показателя количественной ультразвуковой стеатометрии на протяжении более длительного периода наблюдения (от 36 месяцев и более). Актуальным является изучение влияния немедикаментозной терапии в разных временных промежутках на стадию неалкогольной жировой болезни печени и степень выраженности стеатоза печени у пациентов с низким, средним и высоким уровнем комплаентности с дополнительной оценкой необходимости введения компонентов медикаментозного лечения.
Важным представляется исследование влияния длительной немедикаментозной терапии на риск возникновения кардиоваскулярных событий, новых случаев сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии, острого нарушения мозгового кровообращения. Представляется целесообразным дальнейшее изучение таких факторов как гендерная принадлежность, вида питания (в том числе у пациентов вегетарианцев), уровень социального и финансового благосостояния на результативность немедикаментозного лечения неалкогольной жировой болезни печени под контролем количественной ультразвуковой стеатометрии. Дальнейшая разработка темы заключается в разработке новых алгоритмов диагностики и лечения пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в сочетании с сопутствующей патологией, направленных на снижение риска возникновения осложнений.