Клинические и лабораторные особенности болезни Шегрена, ассоциированной с антицентромерными антителами

Материалы и методы исследования. Работа выполнена в лаборатории
интенсивных методов терапии ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой. Программа
исследования одобрена локальным этическим комитетом, тема диссертации —
ученым советом ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой.
В лаборатории интенсивных методов терапии ФГБНУ НИИР им.
В. А. Насоновой в период с 1998 по 2019 г. наблюдалось 136 (130 женщин, шесть
мужчин) АЦА-позитивных пациентов. При длительном наблюдении БШ
диагностирована у 119 из них, ССД — у 49 (в 37 случаях в сочетании с БШ, в 12
— изолированная ССД), 1 пациент с IgG4-связанным заболеванием и 4 пациента
без признаков РЗ исключены из исследования.
Таким образом, в дальнейшее исследование включен 131 АЦА-позитивный
пациент (126 женщин, пять мужчин), по результатам обследования больные
были разделены на три группы: БШ, сочетание БШ и ССД, ССД. Группа
изолированной БШ (1 группа) оказалась самой многочисленной и включила 82
пациента (62,6 %). В группу пациентов с сочетанием БШ и ССД (2 группа)
включено 37 пациентов (28,24 %), каждый из которых соответствовал критериям
как ССД, так и БШ, также у них развивались характерные для БШ железистые,
внежелезистые и лимфопролиферативные проявления, ввиду чего мы трактовали
диагноз пациентов данной группы именно как сочетание БШ и ССД, а не СШ
при ССД. В группу изолированной ССД (3 группа) включено 12 пациентов
(9,16 %). В качестве группы сравнения использовано 64 пациента с АЦА-
негативной классической БШ (группа 4), диагностированных в тот же период
времени. Таким образом, всего в исследование включено 195 пациентов, которые
сформировали четыре исследуемые группы.
Диагноз БШ устанавливался на основании отечественных критериев 2001 г.
[Насонов, 2017], ССД-критериев, предложенных LeRoy [2001], а также
классификационных критериев ACR/EULAR 2013 г. [van den Hoogen, 2013].
ДиагнозПБХустанавливалсясогласнорекомендациямАмериканской
ассоциации по изучению заболеваний печени [Lindor, 2019] и Российской
гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению
печени [Ивашкин, 2015].
Критериями включения являлись:
1) наличие повышенных титров АЦА (для 1, 2 и 3 групп);
2) соответствие отечественным критериям БШ 2001 г. [Насонов,
2017] (для 1, 2 и 4 групп);
3) соответствие классификационным критериям ССД ACR/EULAR
2013 г. [van den Hoogen, 2013] (для 2 и 3 групп);
4) наличие стандартного письменного согласия на включение в
исследование в ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой.
Клинико-лабораторные исследования. Общеклинический анализ крови,
биохимическое исследование крови, электрофорез белков, коагулограмма и
общий анализ мочи всех пациентов проводились унифицированными методами
в биохимической лаборатории ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой.
Иммунологическаядиагностикапациентовпроводиласьвлаборатории
иммунологии и молекулярной биологии ревматических болезней ФГБНУ НИИР
им. В. А. Насоновой. Определение АНФ проводилось в НРИФ с использованием
в качестве субстрата HЕp-2 клеток человека с помощью коммерческого набора
реактивов Immco (США), нормой считался уровень <1/320; АЦА, АМА, антитела к SS-A/Ro, SS-В/Lа, РНП определялись методом ИФА с помощью коммерческих иммуноферментных наборов Orgentec (Orgentec Diagnostika GmbH, Германия); определение субтипов АЦА (антитела к CENP-A и CENP-B) проводилось методом иммуноблоттинга с помощью коммерческого набора реактивов фирмы Euroimmun (Германия); уровень РФ IgM, СРБ, С3 и С4, IgG, IgM, IgA определялся высокочувствительным иммунонефелометрическим методом с помощью анализатора BNProSpec (Siemens, Германия), для определения СРБ использовалсявысокочувствительныйтестслатекснымусилением (чувствительность 0, 175 мг/л); CD19-позитивные В-клетки в периферической крови определялись методом проточной цитофлюориметрии на анализаторе Cytomics FC 500 (Beckman Coulter, США), с помощью коммерческого набора реагентов фирмы Beckman Coulter, США. Стоматологическое (сиалометрия, сиалография, биопсия малых слюнных желез нижней губы) и офтальмологическое (тест Ширмера, проба Норна, окраска роговицы) обследование пациентов проводилось в ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой. Инструментальные исследования. Рентгенографияи компьютерная томография грудной клетки выполнялись в рентгенологическом отделении ФГБНУНИИРим.В.А.Насоновой.Электрокардиографическое, эхокардиографическое и ультразвуковое исследование внутренних органов и слюнных желёз проводилось в лаборатории функциональной диагностики ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой. Патоморфологические и молекулярные исследования. Гистологическое исследование малых слюнных желез (МСЖ) осуществлялось в лаборатории патоморфологии ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой. В МСЖ оценивалось количество фокусов лимфоидной инфильтрации в 4 мм2 ткани слюнной железы (один фокус — 50 лимфоидных клеток). Для диагностики лимфом при значимом увеличении слюнных / слёзных желёз и лимфоузлов проводилась биопсия с последующим гистологическим и иммуногистохимическимисследованиембиоптатовнабазеотдела патологической анатомии опухолей человека ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России. В-клеточная клональность определялась в свежей биопсированной ткани по реарранжировке тяжелых цепей Ig в лаборатории молекулярной гематологии ФГБУ ГНЦ Минздрава России. Клинико-морфологическая характеристика ЛПЗ устанавливалась на основании классификации ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани [Swerdlow, 2017]. Диагностика поражений печени осуществлялась на основании оценки общего и биохимического анализа крови, коагулограммы, определения АМА, а также морфологического исследования биоптатов печени, которая проводилась по классификации Knodell и соавт. [1981] в ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Статистическая обработка. Вычисления выполнялись на персональном компьютерес использованиемприложенияMicrosoftExcelипакета статистического анализа данных Statistica 10 for Windows (StatSoft Inc., USA). Количественные переменные описывались следующими параметрами: числом пациентов, средним арифметическим (М), стандартным отклонением от среднего арифметического (), медианой, 25-м и 75-м процентилями. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (процентами). Для количественных переменных проводился тест на нормальностьраспределения.Длясравненияполученныхрезультатов использованы: 2-критерий Пирсона (анализ таблиц сопряженности), непарный t-критерий Стьюдента. Если выборки из переменных не соответствовали нормальному закону распределения, использовали непараметрические тесты: U- тест Манна-Уитни, критерий Краскела-Уоллиса. Отличия признавались статистически значимыми при обычном уровне значимости (р < 0,05). Результаты собственных исследований Сравнительная характеристика пациентов с АЦА-позитивной БШ и пациентов с классическим вариантом БШ (1 и 4 группы). В таблице 1 приведена демографическая характеристика пациентов исследуемых групп. Таблица 1 Демографическая характеристика пациентов ПараметрБШ-АЦА+ (n БШ-АЦА- (n р- = 82)= 64)критерий Мужчины: женщины, n4:783:61нз Возраст на момент дебюта 49,7+11,743,2+15,80,004 заболевания, лет M+ Возраст на момент включения в 58+10,552+15,50,006 исследование, лет M+ Возраст на момент постановки 57,9+10,451,5+15,50,003 диагноза БШ, лет M+ Длительность наблюдения, Me [25;2 года [1; 3 года [2; 6]нз 75 процентиль]3,5] Длительность БШ до диагностики 8,5 [4; 12]8,1 [3,5; 11] нз лимфомы, Me [25; 75 процентиль] Сокращения: БШ — болезнь Шёгрена, АЦА — антицентромерные антитела, M+ — среднее арифметическое со стандартным отклонением, нз — не значимо. В группе БШ-АЦА+ обнаружена достоверно более низкая частота РФ, анти-Ro/La-аутоантител, гипокомплементемии, гипергаммаглобулинемии, повышенных уровней IgG, СРБ, повышения СОЭ, а также лейкопении и анемии, в сравнении с группой БШ-АЦА-. При этом более половины пациентов основной группы (n = 42, 51,2 %) серонегативны как по анти-Ro/La- аутоантителам, так и по РФ (в группе сравнения — n = 7, 10,9 %). Напротив, в группе АЦА-позитивных пациентов обнаружена достоверно более высокая частота АМА и повышенных уровней IgM. Частота криоглоблинемии и моноклональной секреции в исследуемых группах не различалась (табл. 2). Таблица 2 Частота основных лабораторных отклонений ПризнакБШ-АЦА+ (n БШ-АЦА- (n =р-критерий = 82)64) АНФ hep-2 (> 1/320)82 (100 %)64 (100 %)нз
АМА16 (27 %)00,04
РФ18 (21,95 %)46 (71,9 %)< 0,0001 Aнти-Ro-антитела29 (35,37 %)52 (81,25 %) < 0,0001 Aнти-La-антитела7 (8,54 %)33 (40,6 %)< 0,0001 Aнти-Ro/La/РФ -42 (51,2 %)7 (10,9 %)< 0,0001 Снижение уровня С37 (8,54 %)15 (23,4 %)0,01 Снижение уровня С410 (12,2 %)15 (23,4 %)нз Гипергаммаглобулинемия14 (17 %)29 (45,3 %)0,0002 Повышение концентрации10 (12,2 %)29 (45,3 %)< 0,0001 IgG Повышение концентрации20 (24,4 %)5 (7,8 %)0,006 IgM Повышение концентрации14 (17 %)4 (6,25 %)нз IgA Повышение уровня СРБ6 (7,32 %)16 (25 %)0,003 Криоглобулинемия5 (12,5 %)7 (24,1 %)нз Моноклональная секреция4 (12,5 %)5 (18,5 %)нз Анемия7 (8,5 %)15 (23,4 %)0,01 Лейкопения8 (9,7 %)20 (31,2 %)0,001 Тромбоцитопения6 (7,3 %)1 (1,5 %)нз Повышение СОЭ12 (14,6 %)39 (60,9 %)< 0,0001 Сокращения: АНФ — антинуклеарный фактор; РФ — ревматоидный фактор; АМА — антимитохондриальные антитела, СРБ — С-реактивный белок, СОЭ — скорость оседания эритроцитов; нз — не значимо. При сравнительном анализе железистых проявлений обращает на себя внимание низкая частота рецидивирующих паротитов в группе БШ-АЦА+. Частота субъективной и объективной сухости во рту, её выраженность, частота паренхиматозного паротита в группах не различались. Выраженность инфильтрации МСЖ в исследуемых группах была одинаковой. Лимфомы слюнных желёз в двух группах выявлялись с одинаковой частотой (18,3 и 15,6 % соответственно). Разницы по частоте и выраженности поражения глаз не выявлено. При анализе внежелезистых проявлений (таб. 3) в группе БШ-АЦА+ чаще выявлялся ПБХ и эпителиит билиарных протоков (12,2% и 11% соответственно). Напротив, поражение периферической нервной системы, легких, гипергаммаглобулинемическая пурпура, артралгии и АИТ значимо чаще выявлялись в группе БШ-АЦА-. Таблица 3 Частота внежелезистых проявлений ПризнакБШ-АЦА+ (n = БШ-АЦА- (nр- 82)= 64)критерий ПБХ10 (12,2 %)00,002 Эпителиит билиарных протоков9 (11 %)00,002 при БШ АИГ3 (3,6 %)0нз Периферическая нейропатия1 (1,2 %)7 (10,9 %)0,008 Лимфаденопатия3 (3,6 %)5 (7,8 %)нз Поражение почек2 (2,4 %)7 (10,9 %)нз 2/72 (2,8 %)6/340,02 ИПЛ (17,65 %) Плеврит1 (1,2 %)5 (7,8 %)нз Перикардит2 (2,4 %)5 (7,8 %)нз Криоглобулинемический5 (6,1 %)6 (9,4 %)нз васкулит Гипергаммаглобулинемическая1 (1,2 %)10 (15,6 %)0,004 пурпура Артрит5 (6,1 %)9 (14 %)нз Артралгии23 (28 %)29 (45,3 %)0,03 РА4 (4,9 %)5 (7,8 %)нз АИТ7/23 (30,4 %) 7/8 (87,5 %)0,02 Сокращения: ПБХ — первичный билиарный холангит, АИГ — аутоиммунный гепатит, ИПЛ — интерстициальное поражение лёгких, РА — ревматоидный артрит, АИТ — аутоиммунный тиреоидит; нз — не значимо. При сравнении в исследуемых группах частоты встречаемости признаков, условно отнесенных нами к изменениям «склеродермического» спектра (табл. 4), выявлены значимо более высокая частота ФР с капилляроскопическими изменениями склеродермического типа при БШ-АЦА+ и ИПЛ при БШ-АЦА-, значимой разницы по частоте других изменений не выявлено. Таблица 4 Частота изменений «склеродермического» спектра ПризнакБШ-АЦА+ (n БШ-АЦА- (n = р-критерий = 82)64) феномен Рейно30 (36,7 %)3 (4,7 %)< 0,001 Капилляроскопические изменения23/48 (47,9 %) 2/4 (50 %)нз склеродермического типа Склеродактилия (отек 02 (3,1 %)нз кистей) язвочки / рубчики00нз амимия лица1 (1,2 %)2 (3,1 %)нз телеангиэктазии3 (3,6 %)2 (3,1 %)нз проксимальная склеродерма01 (1,6 %)нз ИПЛ2/72 (2,78 %) 6/34 (17,6 %)0,02 ЛАГ00нз ACR 2013 SSс02 (3,1 %)нз Сокрашения: ИПЛ — интерстициальной поражение лёгких, ЛАГ — лёгочная артериальная гипертензия, ACR 2013 SSc — критерии системной склеродермии Американской коллегии ревматологов 2013 г.; нз — не значимо. Поражение печени у пациентов с АЦА-позитивной БШ. При обследовании аутоиммунный характер поражения печени выявлен у 19 из 82 пациентов из группы БШ+АЦА (23,2 %) (рис. 1). 82 пациента с БШ+АЦА 58 пациентов с БШ +АЦА без 18 пациентов со стойким признаков поражения печени повышением ЩФ>2 норм и/или
ГГТП>5 норм6 пациентов с
бессимптомной АМ А-
позитивностью
7 пациентов11 пациентов
негативны попозитивны по
АМААМАБиопсия печени

АМА-
1 пациент соБиопсия
позитивныйВыполненаНе выполнена
стеатогепатитомпечени
ПБХу1у 5 пациентов
пациента
НеБиопсия
Выполнена
Исключен извыполненапечени
у2
исследованияу4выполнена у
пациентов
пациентов6 пациентов
АМА-Бессимптомная
позитивныйАМА-
АМА-ПБХпозитивность
ХолестазПБХ 3Перёкрестный
негативный
неуточненногосиндром ПБХ и
ПБХ 2пациентаАИГ 3 пациента
генезапациента

Рис. 1. Частота и характер поражений печени у пациентов с БШ и АЦА.
Сокращения: БШ — болезнь Шёгрена, АЦА — антицентромерные антитела,
АМА — антимитохондреальные антитела, ЩФ — щелочная фосфатаза, ГГТП
— гаммаглутамилтранспептидаза, ПБХ — первичный билиарный холангит,
АИГ — аутоиммунный гепатит.
При анализе иммунологических и лабораторных отклонений 19
пациентов с признаками аутоиммунного поражения печени (табл. 5) АМА
выявлены у большинства пациентов. Все пациенты были высоко позитивны по
АНФ, у большинства выявлено центромерное свечение. Повышение
сывороточного уровня IgM обнаружено почти у половины пациентов.
Выявленные случаи гипергаммаглобулинемии были обусловлены именно
повышением уровней IgM, уровни IgG оставались в пределах нормальных
значений, за исключением трех пациентов, у которых впоследствии установлен
диагноз перекрёстного синдрома ПБХ/АИГ. Цитопении выявлены у единичных
пациентов и ассоциировались с гиперспленизмом в рамках портальной
гипертензии. Повышение (> 2 норм) трансаминаз (во всех случаях были
повышены как АСТ, так и АЛТ) выявлено более чем у половины пациентов, у
двух третей — повышение ЩФ (> 2 норм), у трех четвертей — повышение
ГГТП (> 5 норм). Нарушение синтетической функции печени в виде снижения
уровней сывороточного альбумина и протромбинового индекса (ПТИ)
выявлено у единичных больных и ассоциировалось с тяжелым поражением
печени и развитием цирроза.
Таблица 5
Лабораторная характеристика пациентов
с аутоиммунным поражением печени при БШ и АЦА (N = 19)
ПризнакАбс. число%
пациентов
АМА (> 10 ЕД/мл)1789,5
Гипергаммаглобулинемия (> 18%)631,6
Повышение IgG315,8
Повышение IgM842,1
Повышение СРБ (> 5 мг/л)15,3
Анемия (< 120 г/л)315,8 Лейкопения (< 4 х 10 /л) 526,3 Тромбоцитопения (< 100 х 10 /л) Повышение АЛТ/АСТ (> 2 норм)1263,2
Повышение ЩФ (> 2 норм)1368,4
Повышение ГГТП (> 5 норм)1473,7
Повышение о. билирубина (> 21 мкмоль/л)736,8
Повышение о. холестерина (> 5,3 ммоль/л)1052,6
Снижение альбумина (< 35 г/л)315,8 Снижение ПТИ (ниже 60 %)315,8 Сокращения: АМА — антимитохондриальные антитела, СРБ — С- реактивныйбелок,ЩФ—щелочнаяфосфатаза, ГГТП — гаммаглутамилтранспептидаза, ПТИ — протромбиновый индекс. Клинически поражение печени у пациентов с БШ+АЦА (табл. 6) в большинствеслучаевхарактеризовалосьбессимптомныммедленно прогрессирующим течением, как правило, без выраженных признаков прогрессирования при динамическом наблюдении (медиана наблюдения составила четыре года). Признаки цирроза выявлены у трёх (15,8 %) из 19 пациентов. Таблица 6 Клиническая характеристика пациентов с поражением печени при БШ и АЦА (N = 19) ПризнакАбс.% число пациентов Боль / тяжесть в правом подреберье631,6 Желтуха315,8 Кожный зуд526,3 Гепатомегалия1052,6 Спленомегалия526,3 Печеночная энцефалопатия210,5 Асцит15,3 ВРВП210,5 Портальная гипертензия315,8 Остеопороз6/875 Цирроз315,8 Классификация цирроза по Чайлд-Пью Класс А0 Класс В2 Класс С1 Диагноз заболевания печени при включении в исследование14/1973,7 3/1915,8 ПБХ6/19 (*)31,6 в т. ч. перекрёстный синдром ПБХ/АИГ Бессимптомная АМА- позитивность ПБХ АМА-позитивный 12/1485,7 АМА-негативный 2/1414,3 Стадии ПБХ по биопсии печени (n = 9) 1 ст. 555,5 2 ст. 111,1 3 ст. 333,3 4 ст. 00 Примечания: ВРВП — варрикозное расширение вен пищевода, ССД — системная склеродермия, * у одного из шести пациентов с бессимптомной АМА- позитивностью выполнена биопсия печени, обнаружена картина ПБХ 1 ст. Внастоящемисследованиинаоснованииклинико-лабораторно- морфологических признаков ПБХ диагностирован у 14 пациентов, у трех из которых имелся перекрестный синдром с АИГ (все три случая диагностированы на основании данных биопсии печени). АМА-негативный ПБХ диагностирован у двух больных при морфологическом исследовании биоптатов печени. Бессимптомная АМА-позитивность (без повышения ЩФ, ГГТП, АЛТ/АСТ, билирубина и без симптомов поражения печени) выявлена у шести пациентов, у одного из них проведена биопсия печени, при которой выявлены признаки ПБХ. Таким образом, биопсия печени проведена девяти пациентам, во всех случаях диагностирован ПБХ (перекрестный синдром с АИГ установлен в трех случаях). В остальных пяти случаях ПБХ диагноз установлен исключительно на основании клинических и лабораторных данных. При оценке гистологических стадий ПБХ у пяти пациентов обнаружены признаки ПБХ 1 стадии, у одного — ПБХ 2 стадии, у трех — ПБХ 3 стадии. При динамическом наблюдении в нашем исследовании у пяти пациентов с 1 стадией ПБХ по биопсии печени и у пяти АМА-позитивных пациентов без функциональных нарушений печени в течение всего периода наблюдения (медиана два года [1,25; 7]) клинического и лабораторно-инструментального прогрессирования поражения печени не отмечено (повторная биопсия печени не выполнялась), ввиду чего мы считаем, что у данных пациентов имеется эпителиит билиарных протоков как проявление железистых поражений при БШ, а не ПБХ. Лимфопролиферативные заболевания у АЦА-позитивных пациентов. В настоящем исследовании ЛПЗ диагностированы у 20 АЦА-позитивных пациентов: у 18,3 % (n = 15/82) из группы БШ и у 13,5 % (n = 5/37) из группы БШ+ССД, в группе ССД лимфом не было. Таким образом, лимфомы диагностированы только у тех пациентов, у которых имелась БШ, различий по частоте лимфом между 1 и 2 группами не получено. Во всех случаях ЛПЗ были представлены В-клеточными НХЛ. У 18 из 20 пациентов диагностированы MALT-лимфомы слюнных желёз, у двух пациентов развитие лимфомы патогенетически не было связано с РЗ и отмечалось задолго до его дебюта (один пациент с генерализованной ЛМЗ с поражением лимфоузлов с экстранодальным поражениемносоглоткиMALT-типаипоражениемкостногомозга [диссеминированная MALT-лимфома], один — с ДВККЛ с поражением внутригрудных,подмышечных,внутрибрюшныхизабрюшинныхл/у). Последующая трансформация MALT-лимфомы в ДВККЛ выявлена у двух пациентов (1 с БШ и 1 с сочетанием БШ и ССД) (рис. 2). Рис. 2. Спектр ЛПЗ у АЦА-позитивных пациентов Сокращения: ЛМЗ — лимфома маргинальной зоны, ДВККЛ — диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома. Далее для оценки признаков лимфопролиферации в группе АЦА- позитивных пациентов с БШ мы приводим сравнительную характеристику больных БШ с лимфомами и без них (табл. 7). Таблица 7 Сравнительная характеристика клинико-лабораторных проявлений у пациентов с БШ и АЦА с лимфомами и без них ПризнакБШ+лимфома БШ без лимфомыр- (n = 20)(n = 99)критерий РФ5 (25 %)24 (24 %)нз Aнти-Ro-антитела5 (25 %)32 (32 %)нз Aнти-La-антитела010 (10 %)нз Снижение уровня С33 (15 %)8 (8 %)нз Снижение уровня С48 (40 %)11 (11 %)0,003 Повышение концентрации IgG1 (5 %)10 (10 %)нз Повышение концентрации IgM5 (25 %)23 (23 %)нз Повышение концентрации IgA4 (20 %)14 (14 %)нз Повышение уровня СРБ3 (15 %)9 (9 %)нз Криоглобулинемия3 (15 %)4 (9 %)нз Моноклональная секреция3 (15 %)3 (11 %)нз Анемия012 (12 %)нз Лейкопения2 (10 %)8 (8 %)нз Тромбоцитопения1 (5 %)6 (6 %)нз Повышение СОЭ1 (5 %)17 (17 %)нз Гипергаммаглобулинемия2 (10 %)14 (14 %)нз Снижение числа CD19+клеток 10/10 (100 %)0/29< 0,0001 в периферической крови Лимфогистиоцитарная инфильтрация МСЖ > 411/11 (100 %) 15/45 (33 %)< 0,001 фокусов Нейропатия1 (5 %)2 (2 %)нз Феномен Рейно8 (40 %)59 (59 %)нз Рецидивирующие паротиты6 (30 %)15 (15 %)нз Гиполакримимия 3 ст.14 (70 %)45 (45 %)нз Ксеростомия 3 ст.15/18 (75 %) 39/95 (41 %)0,003 Лимфаденопатия2 (10 %)2 (2 %)нз Поражение почек03 (3 %)нз Плеврит02 (2 %)нз Перикардит1 (5 %)5 (5 %)нз Криоглобулинемический 3 (15 %)3 (3 %)нз васкулит Гипергаммаглобулинемическая 01 (1 %)нз пурпура Артрит2 (10 %)11 (11 %)нз Артралгии9 (45 %)37 (37 %)нз Стойкое увеличение ОУСЖ18 (90 %)17 (17 %)< 0,0001 Увеличение слезных желёз00нз Сокращения: РФ — ревматоидный фактор, СРБ — С-реактивный белок, СОЭ — скорость оседания эритроцитов, МСЖ — малые слюнные железы, ОУСЖ — увеличение околоушных слюнных желёз; нз — не значимо. У пациентов с БШ и лимфомами достоверно чаще выявлялось стойкое увеличениеОУСЖ,снижениеуровняС4-компонентакомплементаи CD19+клеток в периферической крови, лимфоидная инфильтрация МСЖ > 4
фокусов, а также тяжелая ксеростомия, в сравнении с пациентами с БШ без
лимфом. РФ и анти-Ro-антитела присутствовали только у четверти пациентов с
лимфомами и частота выявления данных показателей не отличалась от таковой
в группе пациентов без лимфом. Частота обнаружения повышенных уровней
иммуноглобулинов в исследуемых группах также не различалась. Только 15 %
лимфом имели секретирующий характер, и частота выявления моноклональной
секреции в группах с лимфомами и без них не различалась. Анемия, лейкопения,
тромбоцитопения, повышение СОЭ, гипергаммаглобулинемия встречались в
исследуемых группах с одинаковой частотой. У пациентов с лимфомами
несколькоболеечастовыявлялисьрецидивирующиепаротитыи
лимфаденопатия, однако эти различия не достигали статистической значимости.
Различий по частоте таких внежелезистых проявлений как ФР, артрит и
артралгии,плеврит/перикардит,нейропатия,поражениепочек,
гипергаммаглобулинемическая и криоглобулинемическая пурпура, не выявлено.
В группе изолированной БШ+АЦА (1 группа) ЛПЗ выявлены у 14
пациентов (ж — 13, м — один), развивших НХЛ в течение двух — 24 лет
(медиана — 8,5 лет) после первых клинических проявлений БШ. Медиана
длительности течения заболевания до диагностики БШ составила пять лет, при
этом средняя длительность увеличения ОУСЖ / ПНЧСЖ до проведения биопсии
или субтотальной паротидэктомии составила 4,1 год. Медиана длительности
наблюдения пациентов составила 8,0 лет (один год — 22 года) и после
диагностики НХЛ 5,5 лет (один год — 15 лет).
MALT-лимфомы слюнных желёз диагностированы 14 пациентам, MALT-
лимфома ОУСЖ — 12 [последующая трансформация в ДВККЛ с поражением
слюнных желёз и внутригрудных л/у в одном случае], в двух случаях
диссеменированная MALT-лимфома ОУСЖ, ПНЧСЖ). Полное отсутствие
саливации из больших слюнных желёз диагностировано у 12 пациентов,
саливация сохранялась только в двух случаях. Массивная лимфоидная
инфильтрация МСЖ с наличием > 4 фокусов присутствовала у всех 11
обследованныхпациентов.ПоложительнаяВ-клеточнаяклональность
выявлялась у всех 13 обследованных пациентов (100 %). Офтальмологические
проявления БШ были более скромными и только у пяти (36 %) пациентов
присутствовал СКК с развитием язвы роговицы в одном случае. Системные
проявления заболевания, включающие наличие артрита, ФР, рецидивирующей
криоглобулинемическойпурпурысразвитиемязвыголеней,ИПЛ,
присутствовали у единичных пациентов.
Гиперпротеинемия у пациентов с ЛПЗ при АЦА-ассоциированной БШ не
выявленаниводномслучае,тогдакакгипопротеинемияс
гипогаммаглобулинемиейдиагностированадвумпациентам.Признаков
воспалительной активности с повышением уровней СОЭ, а1-, а2-глобулинов,
фибриногена и СРБ не отмечено ни в одном случае. Высокие титры АЦА (от
четырёх до 30 норм) определялись у всех пациентов, тогда как повышение
уровней антиRо/SS-A-антител и РФ наблюдалось у единичных пациентов.
Моноклональная секреция (IgMk, IgMk+BJk) наблюдалась у двух пациентов, в
обоих случаях она была следствием СМК. Иммунодефицит поликлональных
IgG, A и M наблюдался у единичных пациентов, снижение уровней С4-
компонента комплемента — у трети пациентов с НХЛ. Обращает на себя
внимание низкий уровень CD19+B-клеток в периферической крови, выявленный
у всех обследованных пациентов. Секретирующий характер НХЛ наблюдался в
двух случаях. Стойкое повышение уровня ЛДГ, развитие иммунодефицита
поликлональнальных IgG, IgM и высокая пролиферативная активность в
биоптатахпораженныхоргановнаблюдалисьуодногопациентас
трансформацией MALT-лимфомы в ДВККЛ. В остальных случаях MALT-
лимфом слюнных желёз наблюдался низкий уровень пролиферативной
активности от 5 до 20 % при определении Ki-67.
Таким образом, течение позитивной по АЦА БШ до постановки диагноза
НХЛ характеризовалось постепенным прогрессированием стоматологических
проявлений с развитием поздних стадий паренхиматозного паротита, тяжёлой
ксеростомии и массивного увеличения ОУСЖ и минимальным количеством
системных проявлений заболевания. MALT-лимфомы ОУСЖ значительно реже
ПНЧСЖ развивались при отсутствии патогенетически обоснованной терапии
преимущественно в возрасте от 50 до 70 лет (медиана — 60 лет), после пяти-
десяти лет (медиана — 8,5 лет) течения БШ. При диагностике данного типа ЛПЗ
у пациентов с БШ и АЦА наблюдались локализованный характер поражения
больших слюнных желёз без признаков диссеминации в другие органы (л/у,
легкие, костный мозг и т. д.), отсутствие симптомов В-клеточной интоксикации
и минимальные лабораторные сдвиги. У трети пациентов выявлялись низкие
уровниС4-компонентакомплемента,сравнительноредковыявлялся
секретирующийвариантлимфомы(19 %),трансформациявДВККЛ
диагностирована в одном случае.
Лимфомы диагностированы у 18,3 % пациентов (n = 15/82) из группы БШ-
АЦА+ и у 15,6 % (n = 10/64) из группы БШ-АЦА-, различий по частоте развития
лимфом между группами не выявлено. При анализе клинико-лабораторных
проявлений пациентов с лимфомами выявлены статистически достоверные
различия между данными группами. В группе пациентов с лимфомами и БШ-
АЦА- достоверно чаще выявлялись РФ, антиRo-антитела, антиLa-антитела,
повышение СОЭ, гипергаммаглобулинемия, повышение концентрации IgG.
Криоглобулинемия и моноклональная секреция встречались в основной и
контрольной группах с одинаковой частотой. В основной группе в 100 % случаев
выявлено снижение числа CD19+клеток в периферической крови, в контрольной
группе данное исследование не проводилось. Наиболее частым признаком
лимфомы в обеих группах было стойкое увеличение ОУСЖ, наблюдавшееся
практически у всех пациентов. В обеих группах лимфомы развивались у
пациентов с поздними стадиями поражения слюнных и слезных желёз и их
тяжелыми функциональными нарушениями, при этом следует обратить
внимание на то, что как в основной, так и в контрольной группах системные
проявления БШ развивались редко. Трансформация MALT-лимфомы ОУСЖ в
ДВККЛ выявлена у одного пациента из группы БШ-АЦА+, в контрольной
группе трансформации в ДВККЛ не было.

Выводы

1. БШ, ассоциированная с АЦА, характеризуется более поздним возрастом
дебюта заболевания (p = 0,004), повышенной частотой ПБХ /эпителиита
билиарных протоков (p = 0,002), но более низкой частотой рецидивирующих
паротитов, поражения лёгких и периферической нервной системы,
гипергаммаглобулинемической пурпуры и АИТ (p < 0,05) по сравнению с классическим вариантом БШ. 2. Пациенты с БШ и АЦА характеризуются более низкой частотой выявления анти-Ro/La-антител, РФ, гипергаммаглобулинемии, повышения концентрации IgG, повышения СОЭ и уровня СРБ, анемии и лейкопении (p < 0,05), при статистически достоверной более высокой частоте обнаружения АМА и повышенных уровней IgM (p < 0,05) по сравнению с классическим вариантом БШ. 3. Критерии БШ ACR 2012 и ACR/EULAR 2016 выявляют только 76,5 % и 79,4 % пациентов с АЦА-позитивной БШ, диагностированной по российским критериям 2001 г. 4. БШ, серопозитивная по АЦА, характеризуется повышенной частотой ФР и капилляроскопических изменений склеродермического типа (р < 0,001) по сравнению с АЦА-негативной БШ. 5. Лимфомы при АЦА-позитивной БШ развиваются с той же частотой, что и при классической БШ (18,3 % и 15,6 % соответственно), возникают у пациентов с преимущественножелезистымиформамизаболевания,минимальным количеством системных проявлений и низкой иммунологической активностью, но с развитием поздних стадий поражения слюнных желёз, имеют преимущественно локализованныйхарактер,вбольшинствеслучаевхарактеризуются медленнопрогрессирующимтечением,однаков10 %случаевмогут трансформироваться в агрессивные крупноклеточные лимфомы. 6. ПБХ у пациентов с АЦА-позитивной БШ часто ассоциирован с повышением уровней АМА и IgM, ЩФ и ГГТП, в большинстве случаев характеризуется медленно прогрессирующим бессимптомным течением и редко приводит к развитию цирроза печени (15,8 %). Практические рекомендации При обнаружении АЦА, всем пациентам рекомендуется исключение БШ, ССД и ПБХ при первичном обследовании, а также динамической контроль за возможным развитием данных заболеваний. Учитывая низкую частоту анти-Ro/La-антител и РФ при АЦА- ассоциированной БШ, АЦА-позитивным больным для исключения БШ рекомендовано обследование, включающее не только определение стандартных иммунологических показателей, но и полный перечень стоматологических и офтальмологических тестов, используемых для диагностики патологии слюнных и слёзных желёз. Для предотвращения диагностических ошибок, а также для выбора верной терапевтической тактики диагноз ССД в группе АЦА-позитивных пациентов следует устанавливать только при наличии характерных для данного заболевания диагностических признаков, главным образом поражения кожи (отёк кистей, склеродактилия, индурация кожи, амимия лица, телеангиэктазии, дигитальные язвочки / рубчики), а также ИПЛ, ЛАГ. У всех пациентов с АЦА-позитивной БШ рекомендуется длительное динамическоенаблюдениеинастороженностьвотношенииразвития проявлений ССД, в том числе ЛАГ и ИПЛ, для чего один раз в шесть — 12 месяцев рекомендуется осмотр ревматолога с оценкой кожного статуса, проведение КТВР органов грудной клетки, ФВД с определением диффузионной способности оксида углерода, Эхо-КГ с определением СДЛА. У всех пациентов с АЦА-позитивной БШ рекомендовано длительное динамическое наблюдение и настороженность в отношении развития ПБХ и эпителиита билиарных протоков в рамках БШ, для чего один раз в шесть — 12 месяцев рекомендуется контроль иммунологических (АМА и IgM) и биохимических (ЩФ, ГГТП, АЛТ, АСТ, билирубин, альбумин) анализов крови, оценка клинических признаков поражения печени (боль и тяжесть в правом подреберье, желтуха, зуд кожи, энцефалопатия, гепатоспленомегалия, признаки портальной гипертензии, нарушение синтетической функции печени). При обнаружении отклонений, подозрительных в отношении ПБХ, рекомендовано проведение биопсии печени. Для ранней диагностики лимфоидных опухолей при диагностическом поиске у всех АЦА-позитивных пациентов с БШ следует обращать внимание на стойкое увеличение слюнных / слёзных желёз, снижение уровня С4-компонента комплементаиCD19+клетоквпериферическойкрови,лимфоидную инфильтрацию МСЖ более 200 клеток в фокусе, моноклональную секрецию в сыворотке крови, а также тяжелую ксеростомию. СекретирующийхарактерлимфомприБШнаблюдаетсяв меньшинстве случаев, поэтому обнаружение значительно увеличенных слюнных / слёзных желёз, лимфоузлов, даже при отсутствии моноклональной секреции, требует обязательного проведения биопсии с последующим гистологическим, иммуногистохимическим исследованиями и обязательным определением В- клеточной клональности в свежей ткани для исключения В-клеточных ЛПЗ. По теме диссертации автором опубликованы следующие работы: