Терапевтическая эффективность ингибитора интерлейкина-17А нетакимаба в лечении бляшечного псориаза

Селективный ингибитор ИЛ-17А. В настоящем исследовании в качестве
селективного ингибитора ИЛ-17А использован препарат нетакимаб (Эфлейра)
в лекарственной форме раствора для подкожного введения (60 мг/мл, 1 мл
преднаполненные стеклянные шприцы), предоставленный ЗАО «БИОКАД».
Дизайн исследования. В исследование было включено 213 пациентов.
Дизайн соответствовал рандомизированному двойному слепому плацебо-
контролируемому исследованию и включало 4 периода:
•Скрининг (4 нед до начала лечения), в ходе которого осуществлялось
клинико-лабораторное обследование, необходимое для оценки
соответствия критериям отбора.
•Период индукционной терапии (нед 0 – нед 12). Осуществлена
рандомизация в 3 группы: пациенты группы 1 (85 чел) получали НТК в
дозе 120 мг подкожно еженедельно в течение 3 нед и далее 1 раз в 2 нед;
группы 2 (84 чел) – НТК в той же дозе еженедельно в течение первых 3
нед и далее 1 раз в 4 нед; плацебо (44 чел) – плацебо по схеме,
аналогичной группе 1.
• Период поддерживающей терапии (нед 12 – нед 50). Пациенты из групп 1
и 2 продолжали получать НТК в дозе 120 мг 1 раз в 4 нед. Пациенты из
группы плацебо переводились на применение НТК в дозе 120 мг 1 раз на
12,13 и 14 нед и затем 1 раз в 4 нед вплоть до нед 50.
• Период наблюдения (нед 50 – нед 54) – осуществлялся мониторинг
состояния участников по принятому клинико-лабораторному алгоритму.
В течение всего периода исследования у больных было запрещено
использовать любые системные лекарственные средства для лечения псориаза,
фототерапию.
Критерии отбора в исследование: возраст от 18 лет, диагноз БП, BSA
≥10%, PASI ≥10 баллов, sPGA ≥3 баллов. Не включались пациенты с
псориатической эритродермией, каплевидным псориазом, пациенты, у которых
ранее использовались препараты МА против ИЛ-17, другие препараты МА,
если с момента окончания их применения прошло менее 12 нед, при наличии
ВИЧ-инфекции, вирусного гепатита, туберкулеза, декомпенсированных
соматических заболеваний.
Методы исследования. Эффективность используемого метода лечения
оценивали в каждой группе как частоту регистрации 75% уменьшения
значения индекса распространенности и тяжести псориаза PASI по сравнению
с исходным, PASI75 (ГОСТ Р 56034-2014; ч. 4.1.1 Руководства по
исследованию лекарственных средств для лечения псориаза Европейского
Медицинского Агентства EMEA/CHMP/EWP/2454/02). Для подтверждения
эффективности НТК выполнено прямое сравнение с плацебо, использована
гипотеза превосходства и стандартные статистические методы: ошибка первого
рода α=0,05, ошибка второго рода β=0.2, граница превосходства 0 (Non-
Inferiority Clinical Trials to Establish Effectiveness, FDA, 2016). Дополнительно
оценивали частоту регистрации 90% и 100% уменьшения индекса PASI
(PASI90, PASI100), частоту регистрации чистой и практически чистой кожи по
индексу sPGA (sPGA 0-1), относительное изменение PASI, СИ зуда по ВАШ на
спустя 8, 12, 24, 16, 42 и 52 нед от начала лечения.
Произведено анамнестическое, лабораторное и инструментальное
обследование по стандартным методикам. Общий и биохимический анализы
крови, общий анализ мочи, обследование на ВИЧ, гепатит В и С, сифилис,
туберкулез (Диаксин-тест) выполнены на базе ООО «Научно-методический
центр клинической лабораторной диагностики Ситилаб».
Оценка безопасности лечения осуществлялась стандартным методом путем
определения частоты развития НЯ/СНЯ. НЯ классифицировались согласно
MedDRA, в. 22.1, и СТСАЕ, в. 4.03.
Статистическая обработка выполнена с использованием стандартных
методик, языка программирования R и программной среды SAS 9.4. Для
хранения и систематизации данных использовались лицензированные пакеты
ПО MS Office.

Результаты исследования
Клинико-анамнестическая характеристика больных. Включено 213
человек, группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим
характеристикам. Большинство пациентов в группах было мужского пола
(74,12% в группе 1, 69,05% в группе 2, 79,55% в группе плацебо, р=0,43,
критерий χ 2 Пирсона), медиана возраста составляла 42 года в группе 1, 41,5
года в группе 2 и 39 лет в группе плацебо (р=0,93, кКУ). Во всех группах
отмечался выход ИМТ за пределы нормальных значений (18,5-24,99): медиана
ИМТ в группе 1 равнялась 27,9, группе 2 – 28,5, в группе плацебо – 27,1
(р=0,39, кКУ), что подтверждает известный факт о часто избыточной массе
тела у пациентов с БП.
При оценке исходных характеристик заболевания установлено, что в
большинстве случаев пациенты имели продолжительный анамнез БП: медиана
продолжительности БП составила 120 мес в группе 1, 111 мес в группе 2 и 100
мес в группе плацебо (р=0,87, кКУ). Скрининговые характеристики БП
свидетельствовали о его среднетяжелом и тяжелом течении: так, медиана
индекса PASI составляла 18,4 б в группе 1, 17,9 б в группе 2 и 19,7 б в группе 3
(р=0,35, кКУ), медиана балла sPGA – 3 б, 4 б и 4 б соответственно (р=0,12,
кКУ), медиана площади поражения кожи BSA – 20%, 22% и 22,5%
соответственно (р=0,91, кКУ). Пациенты отмечали выраженное негативное
влияние БП на КЖ: медиана балла DLQI равнялась 13 б в группе 1 и группе 2 и
15 б в группе плацебо (р=0,74, ДА).
Оценка медикаментозного анамнеза показала, что более половины пациентов
всех групп ранее получали фототерапию: 55,3% в группе 1, 59,3% в группе 2 и
68,2% в группе плацебо (р=0,37, кχ2 П).
Изучение динамики клинических проявлений селективной блокады ИЛ-
17А у больных БП. В настоящем исследовании установлено, что при
использовании НТК независимо от схемы применения формирование новых
высыпаний прекращается у большинства пациентов в течение первых 2
месяцев лечения. Отмечено постепенное уменьшение площади поверхности
пораженной кожи и уменьшение выраженности всех основных клинических
признаков БП, которое нарастает в прямой зависимости от сроков терапии: так,
спустя 12 недель лечения купирование эритемы, инфильтрации и шелушения
было достигнуто у 81,2% больных группы 1 и 79,7% группы 2. Через 12
месяцев лечения описанные клинические проявления полностью купировались
у 84,7% и 85,7% пациентов соответственно (p>0,05, кχ² П, рис.1). Исходом
лечения в этом случае служило формирование на местах высыпаний не
возвышающихсянадуровнемкожипоствоспалительных
гиперпигментированныхпятен,которыевпоследствииполностью
разрешились.
Относительное изменение балла PASI, которое представляет собой
интегральный метод оценки всех основных симптомов БП, к 12 нед составило
92% в группе 1 и 94% в группе 2 (р=0,39, нтМУ), что свидетельствует о
существенном снижении выраженности всех кожных проявлений БП. Начиная
с 6 мес лечения, медиана относительного изменения индекса PASI в обеих
группах составила 100% и сохранялась на достигнутом уровне вплоть до
окончания наблюдения.
Несмотря на то, что кожный зуд не является патогномоничным признаком
БП, данный симптом может существовать приблизительно у 30% пациентов. В
нашем исследовании снижение интенсивности зуда по ВАШ достигло
статистически значимого различия по сравнению с исходной оценкой уже
спустя 1 нед от начала лечения: на этом сроке медиана СИ зуда в группе 1
равнялась -9 [-29; 0] мм, в группе 2 -8,5 [-29; -1] мм (p<0,0001 для обоих измерений, пнкВ). На 12 нед терапии аналогичный показатель в группах составил -34 [-66; -17] мм и -37[-68; -21] мм соответственно. К этому сроку и вплоть до конца наблюдения интенсивность зуда у пациентов группы 1 и группы 2 достигла минимальных значений, что указывает на быстрое и стойкое разрешение зуда на фоне лечения. Рисунок 1. Частота ответа sPGA 0-1 под действием ингибитора ИЛ-17А в течение 1 года лечения 52 нед 84,7% 85,7% 42 нед 84,7% 86,9% 24 нед 91,7% 89,3% 12 нед 81,2% 79,7% 8 нед 56,4% 60,7% группа 1группа 2 Примечание к рис.1. При сравнении частот sPGA0-1 между группами на всех сроках исследования p>0,05.

Оценка влияния селективной блокады ИЛ-17А на КЖ больных БП.
Динамическая оценка значения индекса DLQI показала его прогрессивное
снижение в прямой зависимости от сроков селективной блокады ИЛ-17А, при
этом различия между схемами введения НТК отсутствовали. Спустя 3 мес СИ
балла DLQI в группе 1 составило -10,7±7,4 б и -10,67±6,8 б в группе 2 (р=0,94,
пкС), спустя 6 мес – -11,9±8,1 б и -11,5±6,5 б (р=0,76, пкС), спустя 12 мес –
-11,8±8,3 б и -11,8±6,9 б соответственно (р=0,99, пкС). В обеих группах
средний балл DLQI было достоверно снижался по сравнению с исходным
значением (р<0,01, ДА повторных наблюдений), что свидетельствует о значимом улучшении качества жизни больных на фоне лечения (рис.2) Рисунок 2. Изменение индекса DLQI в группах 1 и 2 в течение 1 года лечения Примечание к рис.2. При сравнении среднего изменения балла DLQI между группами на всех сроках исследования p>0,05 (кχ² П).

Аналогичная динамика прослеживалась в отношении доли больных, не
испытывающих негативного влияния псориаза на КЖ (т.е. значение балла
DLQI у которых было равно 0 или 1): так, через 6 мес терапии доля больных с
ответом DLQI 0-1 б составила 68,2% в группе 1 и 67,8% в группе 2 (р>0,05, кχ²
П), через 12 мес – 69,4% и 69,0% соответственно (р>0,05, кχ² П). Установлено,
что долгосрочная селективная блокада ИЛ-17А у больных БП не только
способствует достоверному снижению значения DLQI, но и сопровождается
значимым возрастанием числа больных, не испытывающих негативного
влияния БП на КЖ, при этом различия между схемами введения НТК
отсутствуют.
Оценка терапевтической эффективности селективной блокады ИЛ-17А
при БП. Установлено, что селективная блокада ИЛ-17А у БП приводит к
формированию выраженного и устойчивого ответа у большинства пациентов.
В общей сложности частота регистрации PASI75 спустя 3 мес составила 80,5%,
6 мес – 92,3%, 12 мес – 93,5%.
Для доказательства эффективности НТК у больных БП нами выполнено
сравнение с плацебо на сроке 12 нед. Разность частот достижения ответа
PASI75 на 12 нед между группой 1 и группой плацебо составила 77,6% при
95% ДИ [67,0%; 88 %] (р<0,0001, ТКФ) и 83,3% между группой 2 и группой плацебо при 95% ДИ [73,6%; 93,0%] (р<0,001, ТКФ). Из приведенных результатов видно, что нижняя граница 95% ДИ для групп 1 и 2, равная 73,6% и 67% соответственно, превышает общепринятую границу превосходства (0%). Следовательно, использование НТК в любой из использованных схем у пациентов с среднетяжелым или тяжелым БП превосходит по эффективности использование плацебо (табл.1). Таблица 1. Сравнительная оценка частоты достижения ответа PASI75 в группах на 12 нед лечения Частота ответа PASI75 через 12 недель Группа терапииЗначение p 95% ДИ (%) лечения (213 чел.) количество% Группа 1 (85 чел.)6677,6 0,51[-7,4; 18,8]1 Группа 2 (84 чел.)7083,3 Группа плацебо (44<0,00012[67,1; 88,2]2 чел.)<0,00013[73,6; 93,0]3 Сравнение группы 1 и группы 2 (критерий χ2 Пирсона с поправкой Йетса), Сравнение группы 1и группы плацебо (точный тест Фишера), Сравнение группы 2 и группы плацебо (точный тест Фишера) Динамическое изучение частоты развития целевого ответа PASI75 в группах 1 и 2 установило отсутствие различий эффективности использования НТК по разным схемам, введение НТК 1 раз в 4 недели характеризуется таким же уровнем эффективности, как и его использование 1 раз в 2 недели: через 3 мес лечения ответ PASI75 зарегистрирован у 77,6% и 83,3% пациентов (р=0,5, кχ² П), через 6 мес – у 95,3% и 89,2% (р=0,2, кχ² П), через 12 мес – у 94,1% и 92,8% соответственно (p=0,8, кχ² П) (рис.3). Рисунок 3. Частота ответа PASI75 в группах 1 и 2 в течение 1 года лечения 52 нед94,1% 92,8% 42 нед90,6% 89,3% 24 нед89,2% 95,3% 16 нед85,7% 90,6% 12 нед77,6% 83,3% 8 нед58,8% 59,5% группа 1группа 2 Примечание к рис.3. При сравнении частот PASI75 между группами на всех сроках исследования p>0,05 (кχ² П).

В группе 1 частота ответа PASI90 на 12 нед составила 55,3%, PASI100 –
29,4%, доля больных с чистой и практически чистой кожей (sPGA 0-1) – 81,2%;
в группе 2 аналогичных результатов удалось достичь у 55,9%, 33,3% и 79,8%
больных соответственно (p>0,05 при межгрупповом анализе, кχ² П).
ПрисопоставлениирезультатовпоэффективностиНТКс
зарегистрированными в России аналогами (иксекизумаб и секукинумаб) можно
обнаружить, что наблюдаемый терапевтический ответ по силе, интенсивности
и срокам развития практически не различается (табл.2).
Таблица 2. Сравнительная характеристика показателей эффективности
различных ингибиторов ИЛ-17
ИсследованиеPASI75PASI90PASI100sPGA 0- Абсолютное
1изменение
DLQI
12 нед
SEC 300 мг1,281,6%59,2%29%65,3%-11,4
IXE 1 р в 2 нед389,1%70,9%35,3%81,8%-11,1
IXE 1 р в 4 нед382,6%64,6%33,6%76,4%-10,7
НТК 1 р в 277,6%55,3%29,4%81,2%-10,7
нед4
НТК 1 р в 483,3%55,9%33,3%79,8%-10,7
нед4
1 год
SEC 300 мг 5
≈72%≈59%≈37%≈62%НД
IXE 1 р в 2 нед/ 83%73%55%75%НД
1 р 4 нед 6

IXE 1 р в 4 нед 5 80%71%52%73%НД
НТК 1 р в 294,1%78,8%61,2%84,7%-11,8
нед/ 1 р в 4 нед4

НТК 1 р в 492,9%77,4%55,9%85,7%-11,8
нед 4

Примечание: 1EMA/CHMP/389874/2014; 2Armstrong A.W. и соавт., 2016;
EMA/CHMP/ 190631/2016; 4результаты диссертационного исследовании;
Langley R.G. и соавт., 2014; 6Gordon K.B. и соавт., 2016; НД – нет данных.
Профиль безопасности селективной блокады ИЛ-17А у больных БП.
Селективное ингибирование ИЛ-17А характеризовалось удовлетворительной
переносимостью и благоприятным профилем безопасности. Общая частота
побочных реакций в течение 1 года терапии НТК независимо от схемы
применения составила 40%, из них тяжелые НЯ развились у 3,5% больных, в
остальных случаях НЯ имели легкую или среднюю степень тяжести.
Анализ безопасности за 54 недели лечения показал отсутствие достоверных
различий по числу и спектру НЯ между группой 1 и группой 2. Хотя бы одно
НЯ/СНЯ зарегистрировано у 40% пациентов в группе 1 и у 40,5% пациентов в
группе 2 (р=0,9, кχ2 П), НЯ 3 – 4 ст. зарегистрированы у 5% у 2% пациентов
соответственно (р=0,7, ТКФ). У одного больного в группе 2 развилась
правосторонняя нижнедолевая пневмония, потребовавшая госпитализации –
данный случай зарегистрирован как СНЯ, связанное с применением НТК
(1,2%). Спустя 6 мес 2% пациентов в группе 1 и 1% пациентов в группе 2
(р=1,0, ТКФ) выбыли досрочно по причине положительного результата
иммунологического обследования на M.tuberculosis. Профиль НЯ за 54 недели
исследования, связанных с приемом НТК, отражен в таблице 3.
Таблица 3. Частота развития НЯ в группах 1 и 2 в течение 1 года
селективной блокады И-17А
Группа 1Группа 2
Параметрp-значение
n (%)n (%)
Частота любых НЯ/СНЯ34 (40)34 (40)0,95¹
Частота тяжелых НЯ (3-4 ст)4 (5)2 (2)0,7²
Доля досрочно выбывших по
2 (2)1 (1)1,0²
НЯ/СНЯ
Профиль НЯ
Отклонения в общем анализе крови
– нейтропения (всего)8 (9)4 (5)0,372
– нейтропения 3-4 ст2 (2)0
– лейкопения (всего)2 (2)2 (2)
– лимфопения (всего)2 (2)01,02
– лимфопения 3-4 ст1 (1)0
– лимфоцитоз (всего)1 (1)0
Отклонения в биохимическом анализе крови
– гипергликемия (всего)1 (1)2 (2)
– гипербилирубинемия (всего)3 (3)1 (1)
1,02
– повышение АЛТ (всего)1 (1)0
– повышение АСТ (всего)1 (1)1 (1)
Инфекционные заболевания
– пневмония01 (1,19)1,02
– ОРВИ3 (3)2 (2)0,42
– ангина1 (1)0
– синусит01 (1)
– вирусный конъюнктивит01 (1)
1,02
– инфекция мочевыводящих
1 (1)0
путей
– положительный результат
2 (2)1 (1)
Диаскинтеста
Заболевания ССС
– повышение АД01 (1)1,02
Заболевания ЖКТ
– боль в животе01 (1)1,02
Заболевания кожи и ПЖК
Группа 1Группа 2
Параметрp-значение
n (%)n (%)
– экзема1 (1)01,02
Общие расстройства
– головокружение1 (1)1 (1)1,02
Примечание: ¹ кχ²П; ² ТКФ; доли тяжелых НЯ (3-4 ст) приводятся только для
развившихся событий
Таким образом нами установлено, что использование НТК 1 раз в 2 недели
или 1 раз в 4 недели не оказывает влияния на частоту развития НЯ: доля
больных с НЯ на фоне применения НТК 1 раз в 2 недели составила 40%, 1 раз в
4 недели – 40,5% (p>0,05, критерий χ² Пирсона), спектр побочных реакций не
различается. По результатам исследования подтвержден благоприятный
профиль безопасности долгосрочной терапии НТК независимо от схемы
применения.
Оценка иммуногенности при использовании селективного блокатора
ИЛ-17А у больных БП. Анализ частоты формирования АЛА на фоне
долгосрочной терапии НТК установил низкую иммуногенность НТК: САТ к
НТК обнаружены у 1 пациента группы 1 на 12 нед лечения (1,2%) и у одного
пациента группы 2 на 24 нед лечения (1,2%) (р=1,00, ТКФ). Выявленные АЛА
не обладали нейтрализующей активностью. Обследование, выполненное на 54
нед, не выявило у этих или других больных наличия САТ или НАТ. В обоих
случаях у пациентов, положительных в отношении АЛА, использование НТК
имело выраженный терапевтический эффект: к 54 нед лечения первый пациент
достиг 90% ответа PASI90, второй – PASI100, что свидетельствует об
отсутствии влияния выявленных антител на общую эффективность терапии.
Таким образом, истинная частота формирования АЛА к НТК при его
долгосрочном применении (независимо от схемы введения) в общей популяции
больных составляет 1,2%, при этом наличие АЛА не препятствует достижению
целевого лечебного эффекта.

ВЫВОДЫ
1. Селективный ингибитор интерлейкина-17А вызывает выраженное
уменьшение выраженности зуда, площади пораженной кожи, интенсивности
эритемы, инфильтрации и шелушения, и приводит к достижению чистой и
практически чистой кожи у 69% больных бляшечным псориазом спустя 6
месяцев лечения и у 85% пациентов через 1 год. Применение селективного
ингибитора интерлейкина-17А сопровождается значимым улучшением
качества жизни больных псориазом.
2. При использовании нетакимаба 1 раз в 4 недели частота достижения
целевого лечебного эффекта выше, чем при использовании 1 раз в 2 недели
(83% и 77% соответственно, p>0,05). Различия эффективности схем лечения
сохранялись при оценке через 6 и 12 месяцев лечения. Применение
селективного ингибитора интерлейкина-17 1 раз в 4 недели позволяет
достичь высокой эффективности лечения при более низкой курсовой дозе.
3. Антилекарственные антитела к селективному ингибитору интерлейкина-17А
не влияют на эффективность лечения пациентов с бляшечным псориазом:
целевой лечебный эффект зарегистрирован у всех пациентов, позитивных по
антилекарственным антителам. Применение селективного ингибитора
интерлейкина-17А характеризуется низкой частотой формирования
антилекарственных антител (1,2% больных).
4. Селективный ингибитор интерлейкина-17А обладает благоприятным
профилем безопасности. В течение 1 года терапии 60% пациентов не имели
побочных реакций на введение ингибитора интерлейкина-17А. У остальных
больных побочные реакции представляли собой легкие и умеренные
отклонения лабораторных показателей (без иных клинических проявлений),
повышение артериального давления, общие реакции, острые инфекционные
заболевания дыхательных путей, у отдельных пациентов был выявлен
положительный результат теста на M. tuberculosis (Диаскин-тест) (2,35% в
группе 1 и 1,19% в группе 2). Местные реакции отсутствовали у 100%
больных.

РЕКОМЕНДАЦИИ
1.Селективное ингибирование интерлейкина-17А рекомендуется в качестве
нового метода лечения больных бляшечным псориазом, предшествующая
системная и/или фототерапия у которых не привела к развитию целевого
терапевтического ответа, или ответ этот был утерян с течением времени.
2.Селективное ингибирование интерлейкина-17А может использоваться у
больных псориазом, ранее не получавших системной и/или фототерапии, но
которые на момент обследования являются кандидатами для такого лечения:
имеют высокий показатель индекса PASI (≥10 баллов), большую площадь
поражения (≥10%), высокое значение индекса sPGA (≥3 баллов).
3.Рекомендуемым методом применения ингибитора интерлейкина-17А
нетакимаба у больных БП является его подкожное введение в дозе 120 мг
еженедельно в течение первых 3 нед и далее 1 раз в 4 нед длительно.
4.Биологическая терапия, направленная на блокаду интерлейкина-17А у
больных псориазом, должна осуществляться под контролем лабораторных
показателей, в частности, клинического и биохимического анализа крови, а
также признаков туберкулезной инфекции (в том числе латентной) во
избежание развития тяжелых побочных реакций. В течение первого
полугодия лечения целесообразно выполнять динамический контроль
лабораторных показателей не реже 1 раза в 3 мес, далее – не реже 1 раза в 6
мес.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ
1. Проведение дальнейшего изучения лечебных эффектов селективной
блокады интерлейкина-17А у больных иными формами псориаза, помимо
бляшечного, а также псориаза особых локализаций (волосистая часть
головы, кожа половых органов, ладонно-подошвенный псориаз) расширит
спектр показаний к применению препаратов этого класса.
2. Требуется проведение дальнейших исследований, направленных на
изучение новых протоколов применения ингибиторов интерлейкина-17А, в
том числе уменьшения дозы или кратности введений, у пациентов с
выраженным и устойчивым ответом на терапию (сохранение PASI90 или
PASI100 на протяжении 3 последующих оценок с интервалом не менее 2
месяцев между ними). Это позволит рационализировать существующий
фармакотерапевтический подход и создаст основу для оценки
фармакоэкономической эффективности терапии генно-инженерными
биологическими препаратами.