Совершенствование контроля частоты желудочковых сокращений у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий

Общая структура клинического материала, критерии
включения/исключения
Исследование было проведено в соответствии с Национальным
стандартом Российской Федерации «Клинические исследования.
Надлежащаяклиническаяпрактика»,требованиямиВсемирной
организации здравоохранения и Хельсинкской декларации Всемирной
медицинской ассоциации на базе ГБУЗ «Краевой клинический
госпиталь для ветеранов войн им. проф. В.К. Красовитова» МЗ КК и
ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» МЗ КК с октября 2018 г.
по апрель 2020 г. Все пациенты, включенные в исследование, дали
добровольное информированное согласие в письменной форме.
Исследование было одобрено Независимым этическим комитетом
ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, протокол № 67 от 05 октября
2018 г. В исследование были включены 210 пациентов в возрасте 66–85
лет с диагнозом постоянной формы ФП. Критерии включения в
исследование: наличие постоянной формы ФП без планирования
кардиоверсии,медикаментознойантиаритмическойтерапииили
аблации; возраст > 65 лет; балл по шкале CHA2DS2-VASс ≥ 2 для
мужчин и ≥ 3 для женщин; подписанное информированное согласие
пациента на участие в исследовании.
Основными критериями исключения являлись: 1) митральный
стеноз умеренной или тяжелой степени; 2) механический протез
клапанасердца;3) непереносимостьилипротивопоказанияк
назначению бета-адреноблокаторов, пероральных антикоагулянтов,
ингибиторовангиотензинпревращающегофермента(АПФ);
4) тиреотоксикоз,гипотиреоз,злоупотреблениеалкоголем
(модифицируемыесостояния,способствующиеразвитиюФП);
5) фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) < 40%; 6) известная ишемическая болезнь сердца в анамнезе, стенокардия, признаки ишемии на ЭКГ, нарушения локальной сократимости миокарда по даннымэхокардиографии(ЭхоКГ),динамикауровняhsTnI, соответствующая инфаркту миокарда; 7) декомпенсация хронической сердечной недостаточности в течение 14 дней до рандомизации; 8) сахарныйдиабет1типа;9)индексмассытела ≥ 35 кг/м2; 10) терапия,замещающаяфункциюпочек;11) хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев до рандомизации. Методы В качестве основных методов использовались: 1) оценка уровня hsTnIнаанализаторе«ARCHITECTi2000SR»(Abbot,США), аналитический диапазон – 0,00–50000 нг/л, предел детекции – 1,1 нг/л, 99-й процентиль верхнего референсного предела – 26,2 нг/л (15,6 нг/л для женщин и 34,2 нг/л для мужчин), коэффициент вариации (CV) определения 99-го процентиля верхней референсной границы – 3,5% для мужчин и 5,3% для женщин, наименьшая концентрация, определяемая с CV < 20% – 1,3 нг/л, с CV < 10% – 4,7 нг/л; 2) оценка параметров тканевой гемодинамики – средней скорости кровотока (Vm) и величины пульсационного индекса (РI) на тканевом уровне (сосуды ногтевого валика) – методом высокочастотной ультразвуковой допплеровской флоуметрии («Минимакс-Допплер-К», Россия, датчик 20МГц);3) оценкауровняNT-proBNPметодом электрохемилюминесцентногоиммуноанализа;4)ЭКГв12 отведениях, суточное мониторирование ЭКГ; 5) трансторакальная ЭхоКГ с оценкой размеров и объемов левого предсердия (ЛП) и ЛЖ, с индексацией объемов к площади поверхности тела (ППТ), оценкой допплерографическихпоказателейдиастолическойдисфункции, определяемых на фоне ФП согласно рекомендациям (Nagueh S.F. et al., 2016); 6) оценка симптомов и качества жизни по данным «AFEQT» и системы «EQ-5D-5L» с визуальной аналоговой шкалой «EQ-VAS». Также при обследовании пациентов выполнялись сбор жалоб и анамнеза, осмотр, тест 6-минутной ходьбы, стандартные лабораторные исследования, верификация коморбидной патологии. Статистический анализ выполнен с помощью программы SPSS Statistics версии 20.0 (IBM, США). Непрерывные переменные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (M±SD) или как медиана и межквартильный интервал – Ме [25-й процентиль; 75-й процентиль] в зависимости от характера распределения. Для бинарных исходов вычислялсяотносительныйриск(RR)с95%доверительным интервалом (ДИ) и проверкой статистической значимости с помощью точного критерия Фишера (ТКФ) для независимых выборок. P- значения для множественных сравнений были скорректированы по Бонферрони. Установленный уровень статистической значимости – 0,05, мощность – 0,80. Всемпациентамвкачестветерапии,урежающейЧЖС, назначалсяселективныйблокаторбета1-адренорецепторов бисопролол. Пациентов рандомизировали в 2 группы по диапазону целевой ЧЖС в покое: 1-я группа – 60–79 уд./мин, 2-я группа – 80–100 уд./мин. ЧЖС покоя в обеих группах исходно, в период титрации дозы бисопролола, во время контрольных посещений оценивали по данным ЭКГ в 12 отведениях. В конце периода титрации осуществляли контроль ЧЖС при суточном мониторировании ЭКГ для исключения эпизодов брадикардии. Пациенты обеих групп получали ингибитор АПФ периндоприл и прямой пероральный антикоагулянт апиксабан. Были установлены две первичные конечные точки: 1) клинически значимоеснижениеуровняhsTnIчерез12месяцевтерапии (положительный кардиопротективный эффект), клинически значимый эффект констатировали при изменении показателя на 50% и более от исходного значения, учитывая возможность влияния биологической и аналитической вариабельности; 2) клинически значимое снижение Vm через 6 месяцев (отрицательное влияние на тканевую гемодинамику). Вторичными конечными точками были: уровень NT-proBNP, PI, показатели диастолической функции и ремоделирования ЛП и ЛЖ, а также улучшение уровня качества жизни. Точками безопасности были определены: синкопе, жизнеугрожающие побочные эффекты препарата дляконтроляЧЖС(нарушениепроводимости,потребовавшее госпитализации). Результаты собственных исследований Клинико-анамнестическая характеристика пациентов. После рандомизациигруппыоказалисьсопоставимымипоисходным характеристикам пациентов (Таблица 1). Таблица 1. Сравнительная характеристика групп пациентов 1-я группа2-я группа Показательр (n=105)(n=105) Возраст, годы (M±SD)74,29±5,5973,86±5,650,581 Доля пациентов мужского пола, %61,9162,860,887 Длительность постоянной ФП, годы4 [4; 5]4 [3; 5]0,127 (Ме [25-й процентиль; 75-й процентиль]) Артериальная гипертензия, %95,2496,190,733 Сахарный диабет 2-го типа, %16,1915,240,850 Балл по шкале CHA2DS2-VASc (M±SD)4,71±1,414,65±1,450,582 Исходная ЧЖС, уд./мин (M±SD)99,16±4,8498,35±5,500,259 ФК ХСН по NYHA, %:0,906 I8,577,62 II64,7667,62 III26,6724,76 СКФ, мл/мин/1,73 м274,51±9,5373,28±10,850,384 Размер ЛП по длинной оси, мм (M±SD)49,79±3,6849,63±4,390,775 мужчины51,55±3,0251,64±3,760,880 женщины46,93±2,7746,23±3,110,294 Максимальный объем ЛП/ППТ, мл/м2 (M±SD)43,33±4,6042,58±4,800,249 Продолжение Таблицы 1. КДР ЛЖ, мм (M±SD)53,99±3,7253,68±4,41 0,582 мужчины55,77±3,0555,65±3,87 0,844 женщины51,10±2,7850,33±3,06 0,245 Индекс КДО ЛЖ, мл/м (M±SD)69,24±3,2768,62±3,90 0,213 ФВ ЛЖ, % (M±SD)52,02±3,3852,26±3,86 0,632 Максимальная скорость трикуспидальной2,94±0,122,93±0,220,683 регургитации (постоянноволновой допплер), м/с (M±SD) e’ септальная, см/с (M±SD)4,31±2,014,52±1,820,428 e’ латеральная, см/с (M±SD)6,51±1,626,63±2,210,654 E/e’ среднее (M±SD)15,58±1,1315,62±2,11 0,864 Примечания: ФК – функциональный класс; ХСН – хроническая сердечная недостаточность; NYHA – New-York Heart Association; СКФ – скорость клубочковой фильтрации по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology; КДР – конечный диастолический размер; КДО – конечный диастолический объем; ФВ – фракция выброса; e’ – скорости септальной и латеральной стенок фиброзного кольца митрального клапана в фазу раннего диастолического наполнения; Е – максимальная скорость раннего быстрого наполнения ЛЖ. Классы используемых препаратов и дозы основных препаратов указаны в Таблице 2. Таблица 2. Характеристика групп по назначенным препаратам Препараты1-я группа2-я группа р (n=105)(n=105) Бисопролол, мг/сут. (M±SD)8,33±1,762,67±1,01< 0,001 Периндоприл, мг/сут. (M±SD)3,12±1,366,74±3,28< 0,001 Апиксабан, мг/сут. (M±SD)9,62±1,339,48±1,540,482 Диуретики, %48,5746,670,782 Статины, %41,9143,810,780 Антагонисты минералокортикоидных рецепторов, %63,8164,760,885 Целевой диапазон ЧЖС был достигнут у 92,38% пациентов 1-й и 100% – 2-й группы. ЧЖС покоя в конце периода титрации дозы бисопролола составляла 73,42±5,63 уд./мин в 1-й группе (n = 97) и 88,52±6,65 уд./мин во 2-й группе (n = 105) (p1 < 0,001 при сравнении с исходными значениями, p2 < 0,001 при сравнении значений 1-й и 2-й групп), через 6 месяцев наблюдения – 72,16±6,22 и 88,35±6,49 уд./мин в 1-й и 2-й группах соответственно (p1, p2 < 0,001), через 12 месяцев – 71,21±5,20 и 86,36±2,42 уд./мин (p1, p2 < 0,001). Динамика уровня hsTnI у пациентов с постоянной формой ФП в зависимости от режима контроля ЧЖС. Под влиянием терапии контроля ЧЖС через 6 месяцев уровень hsTnI достоверно снижался в обеих группах, но более выраженно – в группе с диапазоном ЧЖС 60–79 уд./мин: до 2,90 [1,80; 6,40] нг/л (p1 < 0,001) против 5,0 [3,10; 7,70] нг/л во 2-й группе (р1 < 0,001, р2 < 0,001), снижение (Δ) уровня hsTnI в 1-й группе через 6 месяцев составляло 3,10 [2,00; 4,70] нг/л, во 2-й группе – 1,90 [1,00; 2,80] нг/л (p < 0,001). Сопоставление групп по динамике hsTnI представлено на Рисунке. Рисунок. Динамика уровня hsTnI через 6 месяцев RR достижения первой первичной конечной точки через 12 месяцев для группы с диапазоном 80–100 уд./мин (2-я группа) по сравнению с группой 60–79 уд./мин (1-я группа) составлял 0,308 (95% ДИ 0,222–0,427), p<0,001 согласно ТКФ, что свидетельствует о принятии нулевой гипотезы – уступающая эффективность контроля ЧЖС в диапазоне 80–100 уд./мин в сравнении с контролем ЧЖС в диапазоне 60–79 уд./мин в отношении клинически значимого снижения уровняhsTnI(анализпопротоколу,гипотезанеуступающей эффективности). Регрессионный анализ связи степени снижения ЧЖС и уровня hsTnI показал значение коэффициента линейной регрессии в 1-й группе 1,718 при 95% ДИ от 1,325 до 2,111 (p < 0,001), R-квадрат 0,442. Во 2-й группе значение коэффициента регрессии составляло 2,308 при 95% ДИ от 1,670 до 2,946 (p < 0,001), R-квадрат 0,333 (p < 0,001). Также было оценено влияние дозы бета-адреноблокатора на степень снижения уровня hsTnI. Коэффициент корреляции Спирмена (rs) между суточной дозой бисопролола и снижениемhsTnI, выраженным в процентах, составлял в 1-й группе 0,743 (p < 0,001) и 0,701 во 2-й группе (p < 0,001), выявляя наличие сильной прямой связи. Регрессионный анализ связи дозы бисопролола и степени снижения уровня hsTnI показал значение коэффициента линейной регрессии в 1-й группе 8,737 при 95% ДИ от 7,246 до 10,228 (p < 0,001), R-квадрат 0,588 (p < 0,001). Во 2-й группе значение коэффициента регрессии составляло 11,570 при 95% ДИ от 9,560 до 13,581 (p < 0,001), R-квадрат 0,559 (p < 0,001). Коэффициент детерминации превосходил показатель модели со снижением ЧЖС, но предполагал необходимость поиска дополнительных влияющих переменных. Корреляционной связи между дозой периндоприла и степенью снижения hsTnI выявлено не было (rs = −0,065, p = 0,525). Независимыйэффектдругихпеременныхоценивался многофакторным дисперсионным анализом со степенью снижения hsTnI, выраженной в процентах, в качестве зависимой переменной. Оценка эффектов межгрупповых факторов представлена в Таблице 3. Таблица 3. Эффекты факторов по влиянию на степень снижения уровня hsTnI ФакторыF-критерийp Функциональный класс по классификации 9,104< 0,001 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации Cахарный диабет 2 типа19,535< 0,001 Перенесенный инсульт, транзиторная 4,4780,038 ишемическая атака Артериальная гипертензия6,5240,013 Пол4,8920,030 После применения поправки на множественные сравнения в пошаговый многомерный регрессионный анализ были включены: функциональный класс (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (порядковая переменная), сахарный диабет 2 типа (в бинарном виде), возраст, длительность ФП, максимальный объем ЛП/ППТ, КДР ЛЖ, а также степень снижения ЧЖС для поиска первой модели и доза бисопролола – для получения второймодели.Учитываемыестатистикиколлинеарности– толерантность и VIF (variance inflation factor). Анализ остатков выполнялся с помощью теста Durbin-Watson. Выбранные модели с наибольшим коэффициентом детерминации представлены в Таблице 4. Таблица 4. Результаты регрессионного анализа МодельR2B95% ДИ для ВpТолерант-VIF Нижняя Верхняяность граница граница 0,602 (Константа)28,25011,73844,7620,001 Степень снижения ЧЖС (%)1,1570,8301,484<0,0010,8711,148 ФК по NYHA−10,035 −14,559−5,512<0,0010,8921,121 Сахарный диабет 2 типа−13,710 −21,084−6,336<0,0010,7951,258 0,643 (Константа)20,9874,76037,2140,012 Доза бисопролола5,6734,2827,065<0,0010,8411,190 ФК по NYHA−8,245 −12,566−3,924<0,0010,8781,139 Сахарный диабет 2 типа−13,004 −19,982−6,025<0,0010,7971,255 Примечание: B – коэффициент регрессии. Влияние режима контроля ЧЖС на состояние тканевой гемодинамики. В обеих группах на фоне проводимой терапии для контроляЧЖСнаблюдалосьулучшениесостояниятканевой гемодинамикиподаннымвысокочастотнойультразвуковой допплеровской флоуметрии – увеличение Vm и снижение PI. При этом в группе с ЧЖС 80–100 уд./мин отмечалась более выраженная положительная динамика (Таблица 5). Таблица 5. Показатели тканевой гемодинамики в группах ПоказательИсходно6 месяцев12 месяцев 1-я группа2-я1-я2-я1-я2-я (n=105)группагруппагруппагруппагруппа (n=105)(n=105)(n=105)(n=105)(n=105) Vm, см/с2,47 [2,32; 2,46 [2,30; 2,52 [2,49; 3,72 [2,72; 2,533,73 Медиана2,71]2,83]3,53]3,74][2,48;[3,66; [25-й; 75-йp2=0,969p1=0,002p1<0,0013,52]3,74] процентили]p2<0,001p1=0,002 p1<0,001 p3=0,010 p2<0,001 p3<0,001 PI, усл. ед. 1,54 [1,49; 1,54 [1,45; 1,51 [1,27; 1,21 [1,19; 1,501,20 Медиана1,58]1,57]1,54]1,47][1,27;[1,18; [25-й; 75-йp2=0,286p1=0,003p1<0,0011,54]1,23] процентили]p2<0,001p1=0,002 p1<0,001 p3=0,015 p2<0,001 p3<0,001 Примечания: Vm – средняя скорость кровотока; PI – пульсационный индекс; p1 – при сравнении с исходными значениями (критерий Уилкоксона); p 2 – при сравнении значений 1-й и 2-й групп (критерий Манна-Уитни); p3 – уровень статистической значимости по критерию Фридмана при повторных измерениях. Для изучения зависимости Vm от достигнутой частоты через 6 месяцев с учетом высокого коэффициента детерминации для квадратичной модели был выбран метод полиномиальной регрессии, полученные коэффициенты регрессии приведены в Таблице 6. Таблица 6. Результаты регрессионного анализа зависимости Vm от достигнутой ЧЖС через 6 месяцев: коэффициенты полиномиальной регрессии Константа95% ДИb1b295% ДИp Нижняя ВерхняяНижняя Верхняя границаграницаграница граница −24,27−26,27−22,27−0,01 0,67 0,620,72<0,001 Примечания: b1, b2 – коэффициенты полиномиальной регрессии. Второй первичный исход – Vm ниже 2,57 см/с через 6 месяцев наблюдался у 66,67% пациентов 1-й группы и только 20,00% 2-й группы. RR наступления второго первичного исхода для 1-й группы по сравнению со 2-й группой составлял 3,333 (95% ДИ 2,222–5,001), p < 0,001 согласно ТКФ (анализ по намерению лечить, гипотеза превосходства), что свидетельствует о преимуществе контроля ЧЖС в диапазоне 80–100 уд./мин по сравнению с контролем ЧЖС в диапазоне 60–79 уд./мин в отношении влияния на среднюю скорость кровотока. Возможность выделения целевого диапазона ЧЖС по критерию наилучшего влияния на тканевую гемодинамику была подтверждена дискриминантным анализом. В качестве группирующей переменной использовалосьнаступлениепервичногоисхода,вкачестве независимой переменной – достигнутая ЧЖС, результаты для 1-й и 2-й групп приведены в Таблице 7. Таблица 7. Результаты дискриминантного анализа по группам ГруппаF-ЛямбдаКоэффициентыДостигнутая точность критерийУилксадискриминантнойпрогнозирования, % функции 1-я30,570,7710,12996,2 p < 0,001p < 0,001Константа −9,470 2-я223,580,3150,27393,3 p < 0,001p < 0,001Константа −24,109 Результаты логистической регрессии для поиска нижней границы целевого диапазона ЧЖС по влиянию на Vm представлены в Таблице 8. Таблица 8. Результаты логистической регрессии: характеристика модели и коэффициенты R-квадрат Констан- Модель−2LLχ2pНадель-BW та керкеса ЧЖС, уд./мин106,833 26,835 < 0,001 0,313−0,16415,372 12,776 p < 0,001p < 0,001 Примечания: LL – логарифмическое правдоподобие; B – коэффициент регрессии; W – статистика Вальда; p – уровень статистической значимости. Данные «Receiver operating characteristic» (ROC) анализа для проверки полученной модели представлены в Таблице 9. Таблица 9. Результаты ROC-анализа ТочкаЗначение ЧЖС, ПоказательAUCpMSE95% ДИ отсеченияуд./мин ЧЖС, уд./мин0,64773,957 0,943 < 0,001 0,028 0,888–0,997 (нижняя граница) Примечания: AUC – площадь под кривой; MSE – среднеквадратическая ошибка. Точка отсечения определялась по критерию максимальной суммарной чувствительности и специфичности модели. Согласно результатам ROC-анализа нижняя граница целевого диапазона ЧЖС при ФП для уменьшения риска нежелательного снижения Vm составляла 75 уд./мин. Эти данные, а также превосходство диапазона ЧЖС 80–100 уд./мин над диапазоном 60–79 уд./мин в отношении влияния на показатели тканевой гемодинамики имеют значение для тактики минимизации прогрессирования когнитивных нарушений у пациентов с ФП. Динамика уровня NT-proBNP у пациентов с ФП в зависимости от режима контроля ЧЖС. Исходные значения уровня NT-proBNP в группах были повышенными и составляли 1535 [1262; 1703] нг/л в 1-й группе и 1541 [1268; 1674] нг/л во 2-й группе (p = 0,956). Через 6 месяцев уровень NT-proBNP в 1-й группе составлял 1542 [1246; 1721] (p1 = 0,015 при сравнении с исходными значениями), во 2-й группе – 1552 [1289; 1659] (p1 = 0,078 при сравнении с исходными значениями, p2 = 0,965 при сравнении 1-й и 2-й групп). После поправки на множественные сравнения изменения внутри групп, как и между группами, через 6 месяцев не достигали статистической значимости. После log-трансформации значений NT- proBNP отношение геометрических средних групп через 12 месяцев составляло 0,99 (95% ДИ 0,94–1,06; p = 0,913) и не выявило преимуществ по этому параметру между группами. Динамикаэхокардиографическихпоказателейв зависимости от режима контроля ЧЖС. Исходно в обеих группах по данным ЭхоКГ отмечалось увеличение полости ЛП (максимальный объем ЛП/ППТ и размер ЛП), при нормальных значениях КДР ЛЖ и индекса КДО ЛЖ и признаках диастолической дисфункции (по данным максимальной скорости трикуспидальной регургитации и отношению максимальной скорости раннего быстрого наполнения ЛЖ к усредненной ранней диастолической скорости движения фиброзного кольца митрального клапана (E/e’среднее)). Для оценки влияния контроля ЧЖС как вторичные точки были определены показатели ремоделирования левых отделов сердца – максимальный объем ЛП/ППТ и индекс КДО ЛЖ, а также показатель E/e’среднее. На конецпериоданаблюденияв12месяцевзначительного прогрессирования предсердного или желудочкового ремоделирования в группах не наблюдалось. Анализ проведен по намерению лечить. Значимых различий в изменениях (Δ) ЭхоКГ-параметров между пациентами, рандомизированными в 1-ю и 2-ю группы, в конце периода наблюдения не отмечалось (Таблица 10). Таблица 10. Динамика эхокардиографических показателей по группам Параметр1-я группа2-я группаСравнение (n=105)(n=105)групп Исходно 12 мес. Δ (95% Исходно12 мес. Δ (95% Разница в (M±SD) (M±SD)ДИ)(M±SD)(M±SD)ДИ) Δ (95% ДИ) Макс.43,33± 44,19±5,21 0,8642,58±4,80 43,92±6,73 1,340,48 объем4,60p1=0,206(−0,48- p2=0,249p1=0,098(−0,25- (−1,60-2,56) ЛП/ППТ,2,20)p2=0,7462,93) p=0,649 мл/м2 Индекс 69,24± 68,25±4,62 −0,99 68,62±3,90 68,02±5,23 −0,60 0,39 КДО ЛЖ, 3,27p1=0,074(−2,08- p2=0,213p1=0,347(−1,85- (−1,27-2,05) мл/м20,10)p2=0,7360,66) p=0,644 E/e’15,58± 15,23±3,42 −0,35 15,62±2,1115,31±4,38 −0,31 0,04 среднее1,13p1=0,320(−1,04- p2=0,864p1=0,514(−1,25- (−1,12-1,20) 0,34)p2=0,8830,63) p=0,946 Примечания: p1 – при сравнении с исходнымизначениями (парный t-критерий Стьюдента); p2 – при сравнении значений 1-й и 2-йгрупп (t-критерий Стьюдента для независимых переменных). Качество жизни и динамика симптомов в зависимости от режима контроля ЧЖС. Используемые впервые при сопоставлении режимов терапии контроля ЧЖС инструменты оценки качества жизни –специфичныйопросник«AFEQT»,атакже«EQ-VAS»– продемонстрировали удовлетворительную респонсивность, показав положительную динамику в отношении основных шкал и общих показателей при контроле ЧЖС для обеих групп. Анализ проводился по намерению лечить – Таблица 11. Таблица 11. Показатели качества жизни в зависимости от режима контроля ЧЖС ПоказательИсходноЧерез 6 месяцевРазница 1-я группа2-я группа1-я группа2-я группасредних (n=105)(n=105)(n=105)(n=105)(95% ДИ) «AFEQT»,59,5±14,356,9±15,173,6±12,270,9±10,5−2,7 общий балл,p2=0,202p1<0,001p1<0,001(−5,8-0,4) M±SDp2=0,087 «AFEQT»,58,5±17,459,4±18,486,6±14,284,1±15,4−2,5 симптомы,p2=0,716p1<0,001p1<0,001(−6,5-1,5) балл, M±SDp2=0,223 «AFEQT»,42,4±18,340,1±17,650,2±15,449,6±19,2−0,60 ежедневнаяp2=0,354p1<0,001p1<0,001(−5,3-4,1) активность,p2=0,803 балл, M±SD «EQ-VAS»,47,1±11,249,3±14,867,3±16,2 64,5±14,32,8 балл, M±SDp2=0,226p1<0,001 p1<0,001(−1,4- 7,0) p2=0,186 Примечания: p1 – при сравнении с исходными значениями (t-критерийСтьюдента для зависимых переменных); p2 – при сравнении значений 1-й и2-й групп (t-критерий Стьюдента для независимых переменных). Точки безопасности. Протокол исследования предполагал мониторирование ЭКГ по Холтеру при окончании титрации дозы бисопролола и коррекцию дозы при наличии значимой брадикардии. Врезультатеу8пациентов1-йгруппы(7,62%)были зарегистрированыэпизодыбрадикардии,сопровождавшиеся выраженной слабостью (без синкопе), потребовавшие снижения дозы бисопролола и не позволившие достичь целевого диапазона ЧЖС. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, контроль ЧЖС с помощью бета-адреноблокатора бисопролола способен снижать уровень сердечного тропонина I, способствуя уменьшению риска хронического повреждения миокарда, что особенно важно у пациентов с уровнем тропонина, превышающим 75-й процентиль в популяции. При данных условиях рекомендуется учитывать, что контроль ЧЖС в диапазоне 80–100 уд./мин уступает контролю в диапазоне 60–79 уд./мин в отношении снижения уровня тропонина I. По благоприятному влиянию на тканевую гемодинамику (замедлениепрогрессированиякогнитивныхнарушений) превосходством обладает диапазон частоты 80–100 уд./мин. Для осуществления индивидуального подбора целевого диапазона ЧЖС при постоянной форме ФП рекомендуется контроль динамики средней скорости кровотока на тканевом уровне и концентрации сердечноготропонинаI,чтообеспечитмониторирование протромботических условий и риска хронического повреждения миокарда. Выводы 1. При проведении медикаментозного контроля ЧЖС бисопрололом у пациентов старше 65 лет с постоянной формой ФП уровень hsTnI снижался. 2. У пациентов старше 65 лет с постоянной формой ФП контроль ЧЖС в диапазоне 80–100 уд./мин уступал контролю в диапазоне 60– 79 уд./мин в отношении достижения клинически значимого снижения уровня hsTnI (RR 0,31; 95% ДИ 0,22–0,43; p < 0,001). 3. ФК по классификации NYHA и наличие сахарного диабета 2 типа по результатам многофакторного регрессионного анализа являлись значимыми факторами, влияющими на степень изменения уровня hsTnI при контроле ЧЖС бисопрололом у пациентов старше 65 лет с постоянной формой ФП. 4. Контроль ЧЖС в диапазоне 80–100 уд./мин в покое показал преимущество в сравнении с контролем в диапазоне 60–79 уд./мин в отношении предотвращения снижения средней скорости кровотока на тканевом уровне (RR при диапазоне ЧЖС 60–79 уд./мин 3,33; 95% ДИ 2,22–5,00; p<0,001) у пациентов старше 65 лет с постоянной формой ФП. 5. Нижняя граница целевого диапазона ЧЖС при медикаментозном контроле с направленностью на предотвращение снижения средней скорости кровотока на тканевом уровне по результатам ROC-анализа составляла 75 уд./мин (p < 0,001) для пациентов старше 65 лет с постоянной формой ФП. Практические рекомендации 1. Для осуществления индивидуального подбора целевого диапазона ЧЖС с кардиопротективной направленностью у пациентов старше 65 лет с постоянной формой ФП рекомендуется определять уровень сердечного тропонина I высокочувствительным методом. 2. Рекомендуется включать в оценку проводимого медикаментозного контроля ЧЖС определение средней скорости кровотока на тканевом уровне для мониторирования прогрессирования протромботических условий на этом уровне. 3. Рекомендуетсярассматриватьвкачественижнейграницы целевогодиапазонаЧЖСпримедикаментозномконтролес направленностью на предотвращение снижения средней скорости кровотока на тканевом уровне 75 уд./мин для пациентов старше 65 лет с постоянной формой ФП. 4. С целью определения индивидуального диапазона ЧЖС для пациентов старше 65 лет с постоянной формой ФП рекомендуется применятьбалансмеждукардиопротекциейитканевой гемодинамикой путем оценки уровня hsTnI для контроля верхней границы и Vm – нижней границы.