3-Амино-4-арилпиридин-2(1H)-оны и бензоc1,7нафтиридин-4(3H)-оны. Синтез и свойства : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03
ВВЕДЕНИЕ ……………………………………………………………………………………………………………….. 4 ГЛАВА 1 Синтез и свойства 3-аминопиридин-2(1H)-онов (Литературный обзор) ……….. 9
1.1 Методы получения 3-аминопиридин-2(1H)-онов и их производных, основанные на восстановлении нитрогруппы в положении С(3) …………………………………………………………. 9
1.2 Методы получения 3-аминопиридин-2(1H)-онов и их производных, основанные на сигматропных перегруппировках ……………………………………………………………………………… 15
1.4 Методы получения 3-аминопиридин-2(1H)-онов и их производных, основанные на внутримолекулярных циклизациях……………………………………………………………………………. 22
1.5 Синтезы, основанные на превращениях гидрированных или частично гидрированных 3-аминопиридин-2(1H)-онах……………………………………………………………………………………… 25
1.6 Другие методы получения 3-аминопиридин-2(1H)-онов ………………………………………. 26
1.7 Химические свойства 3-аминопиридин-2(1Н)-онов и 3-аминохинолин-2(1Н)-онов 31
1.7.1 Реакции по аминогруппе 3-аминопиридин-2(1Н)-онов………………………………………. 31
1.7.2 Реакции по амидному фрагменту 3-аминопиридин-2(1Н)-онов………………………….. 34
1.7.3 Аннелирование приридинового ядра…………………………………………………………………. 35
1.8 Электрохимические свойства ………………………………………………………………………………. 38
1.9 Люминесцентные свойства некоторых 3-аминохинолин-2(1Н)-онов…………………….. 39
1.10 Биологическая активность 3-аминопиридин-2(1Н)-онов. ……………………………………. 41
ГЛАВА 2 Синтез и свойства 3-амино-4-арилпиридин-2-(1H)-онов (Обсуждение результатов) ……………………………………………………………………………………………………………… 42
2.1 Синтез 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов, основанный на внутримолекулярной циклизации N-(3-оксоалкенил)ацетамидов………………………………………………………………… 43
2.2 Синтез 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов на основе 4-арил-3-цианопиридин- 2(1Н)-онов………………………………………………………………………………………………………………… 45
3
2.3 Синтез 3-алкиламино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов ………………………………………………… 53
2.4 Синтез амидов, мочевин и оснований Шиффа ……………………………………………………… 57
2.5 Синтез бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов………………………………………………………… 60
2.6 Химические свойства бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов …………………………………. 66
2.7 Электронные спектры 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов, бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов и их производных…………………………………………….. 72
2.8 Антиоксидантная активность полученных соединений ………………………………………… 79 2.8 Изучение поведения полученных соединений в биохимических системах ……………. 82 ГЛАВА 3. Экспериментальная часть…………………………………………………………………………. 85 ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………………………………………………. 131 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ……………………………………. 133 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………………………………………………………………. 135 ПРИЛОЖЕНИЕ А. Данные ЯМР 1Н, 13С, ИК-спектроскопии полученных соединений160 ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Электронные спектры полученных соединений …………………………. 182
Актуальность темы. 3-Аминопиридин-2(1Н)-оны на протяжении многих лет
вызывают устойчивый интерес как химиков, так и биологов [1-80]. Наличие «встроенного» фрагмента аминокислоты в структурах этих соединения позволяет использовать их в качестве скаффолдов для построения пептидомиметиков и поиска физиологически активных веществ [13,24-27,43,63,77-80]. В ряду 3-аминопиридин- 2(1Н)-онов найдены препараты активные по отношению к ВИЧ-1 [51-62], протеазы малярийного плазмодия [63], противобактериальные препараты [64], соединения, перспективные для лечения болезни Альцгеймера [65], вещества, обладающие противоопухолевым [66-68] и противодиабетическим [69,70] действием, кардиотонические агенты [71-76]. К числу этих соединений относится широко использующийся в клинической практике кардиотоник «Амринон» [74-76]. Близкие к ним по строению 1,7-нафтиридин-8(7H)-оны также известны своим биологическим действием. Производные 1,7-нафтиридин-8(7H)-онов являются антагонистами нейрокининовых (NK1) рецепторов [81-83], эффективными мускул релаксантами [84], ингибиторами ВИЧ-интегразы [85]. Поэтому разработка новых методов получения, изучение свойств и поиск в ряду этих соединений практически полезных веществ является актуальной задачей.
Степень разработанности темы. Строение 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов позволяло предположить, что на их основе могут быть получены бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны, например, реакцией Бишлера-Напиральского [86,87]. Однако структурный поиск, проведенный по базам данных SciFinder, показал, что 4-арилзамещенные производные 3-аминопиридин-2(1Н)-онов практически не изучены, а бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны до недавнего времени вообще не были известны.
5
Целью настоящей работы является разработка методов получения 3-амино-4- арилпиридин-2(1Н)-онов, а на их основе ранее неизвестных бензо[c][1,7]нафтиридин- 4(3H)-онов, изучение строения и свойств этих соединений.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Изучить подходы к синтезу 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов и разработать метод их получения;
2. Разработать метод синтеза бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов на основе 3- амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов;
3. Изучить химические свойства бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов в реакциях, окисления, восстановления, галогенирования, алкилирования;
4. Изучить фотофизические свойства 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов, бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов и их производных, а также установить их взаимосвязь со строением этих соединений;
5. Изучить антиоксидантную активность синтезированных соединений. Научная новизна:
Впервые реализована реакция Гофмана 4-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-
карбоксамидов с гипохлоритом натрия, генерируемым в реакционной среде из дихлоризоцианурата натрия и водного раствора щелочи, и показано, что ее продуктами являются 7-арил[1,3]оксозоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-оны. На их основе разработаны методы синтеза 3-амино- и 3-алкиламино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов.
Впервые изучена реакция Пикте-Шпенглера 3-амиино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов с ароматическими альдегидами, продуктами которой являлись ранее неизвестные бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны.
Обнаружена новая перегруппировка [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридинов, протекающая при действии кислот Льюиса и приводящая к бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онам.
Изучены свойства бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов в реакциях галогенирования, алкилирования, окисления, восстановления и др.
6
Установлено влияние строения 3-амиино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов, бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов и их производных на фотофизические свойства этих соединений. Найдены новые люминофоры с высоким квантовым выходом.
Теоретическая и практическая значимость работы: Найдены подходы к синтезу и разработаны препаративные методы получения 3-амино-4-арилпиридин- 2(1Н)-онов и бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов. Изучены химические свойства бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества c антиоксидантной активностью, превышающей активность аскорбиновой кислоты, а также соединения, которые можно использовать для определения пероксида водорода в биохимических системах и разработки иммуноферментных диагностикумов на основе антител, конъюгированных с пероксидазой. Выявлены новые люминофоры с высоким квантовым выходом люминесценции. Показано, что 5,6- дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны проникают в клетки, а при облучении УФ-светом окрашивают как внешнюю мембрану, так и мембраны органелл.
Методология и методы исследования. При выполнении диссертационной работы использовались методы классической синтетической органической химии. Для установления чистоты и структуры соединений использован комплекс физических и физико-химических методов: спектроскопия ЯМР 1Н и 13С, хромато-масс- спектрометрия, ИК- и УФ-спектроскопия, элементный и рентгеноструктурный анализ. Изучение фотофизических свойств (спектры абсорбции и флуоресценции, квантовые выходы флуоресценции, коэффициенты светопоглощения) растворов исследуемых соединений проводили в соответствии со стандартными методиками.
Достоверность результатов обеспечена применением современных методов исследования и хорошей воспроизводимостью экспериментальных данных. Все новые химические соединения охарактеризованы комплексом современных методов анализа. Измерения физико-химических, фотофизических характеристик, исследование антиоксидантной активности проведены на поверенном оборудовании лаборатории «Новые органические материалы» ОмГТУ по стандартным методикам.
7
На защиту выносятся следующие положения:
1. Способ получения 3-амино(3-алкиламино)-4-арилпиридин-2(1Н)-онов, основанный на перегруппировке Гофмана 2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-пиридин- 3-карбоксамидов, а также на основе N-(3-оксоалкенил)хлорацетамидов;
2. Способ получения бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов, основанный на реакции Пикте-Шпенглера 3-амино-4-фенилпиридин-2(1Н)-онов с ароматическими альдегидами и перегруппировке [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридинов в присутствии кислот Льюиса;
3. Изучение химических свойств бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов
4. Изучение фотофизических и антиоксидантных свойств синтезированных соединений спектральными методами. Влияние строения синтезированных
соединений на их оптические и антиоксидантные свойства.
Личный вклад автора заключался в сборе, систематизации и анализе
литературных данных о методах синтеза и свойствах 3-аминопиридин-2(1Н)-онов. Автор принимал непосредственное участие в планировании и проведении экспериментов, в обсуждении и обобщении полученных результатов, написании научных статей.
Апробация научных результатов. Материалы диссертации представлены на всероссийских и международных конференциях: Третьей международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013); V Всероссийской научной молодежной школе-конференции «Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии» (Омск, 2016); Кластере конференций по органической химии «ОргХИМ-2016» (Санкт-Петербург, 2016); 7-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства» (Омск, 2017); 8-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства» (Омск, 2018); Всероссийской молодёжной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск-Шерегеш, 2018); V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии (Владикавказ, 2018).
8
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК, 11 тезисов докладов в материалах конференций.
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения и приложения. Работа содержит 245 ссылок на литературные источники, 9 рисунков, 94 схемы, 21 таблицу и приложение.
Благодарность. Автор вырожает глубокую и искрению благадарность коллективам кафедры «Химическая технология и биотехнология» ОмГТУ и кафедры органической химии ОмГУ: научному руководителю д.х.н., проф. Фисюку А. С. (ОмГТУ, ОмГУ) и д.х.н., проф. Мышлявцеву А. В. (ОмГТУ) за неоценимую помощь в проведении исследования и подготовке работы; к.х.н. Богзе Ю. П. (ОмГУ), д.х.н., проф. Кулакову И. В. (ОмГУ), к.х.н. Костюченко А. С. (ОмГТУ), Абрамову А. А. (ОмГУ), Сайбулиной Э. Р. (ОмГУ), Мацукевич М. С. (ОмГУ) за помощь в проведении синтетических работ; Железновой Т. Ю. (ОмГТУ) и Черненко С. А (ОмГТУ) за помощь в регистрации спектров и помощь в анализе полученных данных; к.х.н., доц. Стишенко П. В. (ОмГТУ) и Каюмовой Т. Ю. (ОмГТУ) за выполнение квантово-химических расчетов; Евдокимову С. Н. (ИППУ СО РАН) за регистрацию спектров ЯМР; к.б.н. Шаталину Ю. В. и к.б.н. Шубиной В. С. (ИТЭБ РАН) за проведение исследований в биохимических модельных системах, а также помощь в анализе полученных результатов; д.х.н. Гатилову Ю. В. (НИОХ СО РАН) за проведение рентгеноструктурного анализа.
Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России (проект No 4.1657.2017/4.6) ), а также гранта РФФИ (проект 15-53-45084 Инд_а).
Помогаем с подготовкой сопроводительных документов
Хочешь уникальную работу?
Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!
4.1 (20 отзывов)
4.8 (9 отзывов)
4.2 (25 отзывов)
4.5 (80 отзывов)
4.9 (37 отзывов)
4.8 (30 отзывов)
4.8 (2878 отзывов)
4.8 (40 отзывов)
4.4 (59 отзывов)
