3-Амино-4-арилпиридин-2(1H)-оны и бензоc1,7нафтиридин-4(3H)-оны. Синтез и свойства : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03

Актуальность темы. 3-Аминопиридин-2(1Н)-оны на протяжении многих лет
вызывают устойчивый интерес как химиков, так и биологов [1-80]. Наличие «встроенного» фрагмента аминокислоты в структурах этих соединения позволяет использовать их в качестве скаффолдов для построения пептидомиметиков и поиска физиологически активных веществ [13,24-27,43,63,77-80]. В ряду 3-аминопиридин- 2(1Н)-онов найдены препараты активные по отношению к ВИЧ-1 [51-62], протеазы малярийного плазмодия [63], противобактериальные препараты [64], соединения, перспективные для лечения болезни Альцгеймера [65], вещества, обладающие противоопухолевым [66-68] и противодиабетическим [69,70] действием, кардиотонические агенты [71-76]. К числу этих соединений относится широко использующийся в клинической практике кардиотоник «Амринон» [74-76]. Близкие к ним по строению 1,7-нафтиридин-8(7H)-оны также известны своим биологическим действием. Производные 1,7-нафтиридин-8(7H)-онов являются антагонистами нейрокининовых (NK1) рецепторов [81-83], эффективными мускул релаксантами [84], ингибиторами ВИЧ-интегразы [85]. Поэтому разработка новых методов получения, изучение свойств и поиск в ряду этих соединений практически полезных веществ является актуальной задачей.
Степень разработанности темы. Строение 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов позволяло предположить, что на их основе могут быть получены бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны, например, реакцией Бишлера-Напиральского [86,87]. Однако структурный поиск, проведенный по базам данных SciFinder, показал, что 4-арилзамещенные производные 3-аминопиридин-2(1Н)-онов практически не изучены, а бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны до недавнего времени вообще не были известны.

5
Целью настоящей работы является разработка методов получения 3-амино-4- арилпиридин-2(1Н)-онов, а на их основе ранее неизвестных бензо[c][1,7]нафтиридин- 4(3H)-онов, изучение строения и свойств этих соединений.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Изучить подходы к синтезу 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов и разработать метод их получения;
2. Разработать метод синтеза бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов на основе 3- амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов;
3. Изучить химические свойства бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов в реакциях, окисления, восстановления, галогенирования, алкилирования;
4. Изучить фотофизические свойства 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов, бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов и их производных, а также установить их взаимосвязь со строением этих соединений;
5. Изучить антиоксидантную активность синтезированных соединений. Научная новизна:
Впервые реализована реакция Гофмана 4-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-
карбоксамидов с гипохлоритом натрия, генерируемым в реакционной среде из дихлоризоцианурата натрия и водного раствора щелочи, и показано, что ее продуктами являются 7-арил[1,3]оксозоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-оны. На их основе разработаны методы синтеза 3-амино- и 3-алкиламино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов.
Впервые изучена реакция Пикте-Шпенглера 3-амиино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов с ароматическими альдегидами, продуктами которой являлись ранее неизвестные бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны.
Обнаружена новая перегруппировка [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридинов, протекающая при действии кислот Льюиса и приводящая к бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онам.
Изучены свойства бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов в реакциях галогенирования, алкилирования, окисления, восстановления и др.

6
Установлено влияние строения 3-амиино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов, бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов и их производных на фотофизические свойства этих соединений. Найдены новые люминофоры с высоким квантовым выходом.
Теоретическая и практическая значимость работы: Найдены подходы к синтезу и разработаны препаративные методы получения 3-амино-4-арилпиридин- 2(1Н)-онов и бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов. Изучены химические свойства бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества c антиоксидантной активностью, превышающей активность аскорбиновой кислоты, а также соединения, которые можно использовать для определения пероксида водорода в биохимических системах и разработки иммуноферментных диагностикумов на основе антител, конъюгированных с пероксидазой. Выявлены новые люминофоры с высоким квантовым выходом люминесценции. Показано, что 5,6- дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны проникают в клетки, а при облучении УФ-светом окрашивают как внешнюю мембрану, так и мембраны органелл.
Методология и методы исследования. При выполнении диссертационной работы использовались методы классической синтетической органической химии. Для установления чистоты и структуры соединений использован комплекс физических и физико-химических методов: спектроскопия ЯМР 1Н и 13С, хромато-масс- спектрометрия, ИК- и УФ-спектроскопия, элементный и рентгеноструктурный анализ. Изучение фотофизических свойств (спектры абсорбции и флуоресценции, квантовые выходы флуоресценции, коэффициенты светопоглощения) растворов исследуемых соединений проводили в соответствии со стандартными методиками.
Достоверность результатов обеспечена применением современных методов исследования и хорошей воспроизводимостью экспериментальных данных. Все новые химические соединения охарактеризованы комплексом современных методов анализа. Измерения физико-химических, фотофизических характеристик, исследование антиоксидантной активности проведены на поверенном оборудовании лаборатории «Новые органические материалы» ОмГТУ по стандартным методикам.

7
На защиту выносятся следующие положения:
1. Способ получения 3-амино(3-алкиламино)-4-арилпиридин-2(1Н)-онов, основанный на перегруппировке Гофмана 2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-пиридин- 3-карбоксамидов, а также на основе N-(3-оксоалкенил)хлорацетамидов;
2. Способ получения бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов, основанный на реакции Пикте-Шпенглера 3-амино-4-фенилпиридин-2(1Н)-онов с ароматическими альдегидами и перегруппировке [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридинов в присутствии кислот Льюиса;
3. Изучение химических свойств бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов
4. Изучение фотофизических и антиоксидантных свойств синтезированных соединений спектральными методами. Влияние строения синтезированных
соединений на их оптические и антиоксидантные свойства.
Личный вклад автора заключался в сборе, систематизации и анализе
литературных данных о методах синтеза и свойствах 3-аминопиридин-2(1Н)-онов. Автор принимал непосредственное участие в планировании и проведении экспериментов, в обсуждении и обобщении полученных результатов, написании научных статей.
Апробация научных результатов. Материалы диссертации представлены на всероссийских и международных конференциях: Третьей международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013); V Всероссийской научной молодежной школе-конференции «Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии» (Омск, 2016); Кластере конференций по органической химии «ОргХИМ-2016» (Санкт-Петербург, 2016); 7-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства» (Омск, 2017); 8-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства» (Омск, 2018); Всероссийской молодёжной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск-Шерегеш, 2018); V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии (Владикавказ, 2018).

8
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК, 11 тезисов докладов в материалах конференций.
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения и приложения. Работа содержит 245 ссылок на литературные источники, 9 рисунков, 94 схемы, 21 таблицу и приложение.
Благодарность. Автор вырожает глубокую и искрению благадарность коллективам кафедры «Химическая технология и биотехнология» ОмГТУ и кафедры органической химии ОмГУ: научному руководителю д.х.н., проф. Фисюку А. С. (ОмГТУ, ОмГУ) и д.х.н., проф. Мышлявцеву А. В. (ОмГТУ) за неоценимую помощь в проведении исследования и подготовке работы; к.х.н. Богзе Ю. П. (ОмГУ), д.х.н., проф. Кулакову И. В. (ОмГУ), к.х.н. Костюченко А. С. (ОмГТУ), Абрамову А. А. (ОмГУ), Сайбулиной Э. Р. (ОмГУ), Мацукевич М. С. (ОмГУ) за помощь в проведении синтетических работ; Железновой Т. Ю. (ОмГТУ) и Черненко С. А (ОмГТУ) за помощь в регистрации спектров и помощь в анализе полученных данных; к.х.н., доц. Стишенко П. В. (ОмГТУ) и Каюмовой Т. Ю. (ОмГТУ) за выполнение квантово-химических расчетов; Евдокимову С. Н. (ИППУ СО РАН) за регистрацию спектров ЯМР; к.б.н. Шаталину Ю. В. и к.б.н. Шубиной В. С. (ИТЭБ РАН) за проведение исследований в биохимических модельных системах, а также помощь в анализе полученных результатов; д.х.н. Гатилову Ю. В. (НИОХ СО РАН) за проведение рентгеноструктурного анализа.
Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России (проект No 4.1657.2017/4.6) ), а также гранта РФФИ (проект 15-53-45084 Инд_а).