Диагностика и профилактика инфекционных осложнений острого панкреатита

Материалы и методы исследования.
Исследование основано на ретроспективном и проспективном анализе
клинических наблюдений больных острым панкреатитом средней и тяжелой степени
тяжести, проходивших лечение в клинике общей хирургии ВМедА и в НИИ СП И.И.
Джанелидзе (клиническая база кафедры) с 2010 по 2020 года. Всего в исследование
включено 106 больных.
Общими критериями включения больных в исследование являлись: наличие у
больного острого панкреатита средней или тяжелой степени, возраст старше 18 лет,
согласие больного. Диагноз «острый панкреатит» устанавливали в соответствии с
Киническими рекомендациями [Острый панкреатит: клин. рекомендации, 2015].
Тяжесть заболевания определяли при поступлении на основании интегральных шкал:
экспресс оценки тяжести острого панкреатита (НИИ СП им. И.И. Джанелидзе, 2006) 3 и
более балла, RANSON 3 и более балла [Ranson J.H. et al, 1974]. Тяжесть состояния и
выраженность органной дисфункции оценивали по шкале SOFA [Vincent J.L. et al, 1996].
Тяжесть сопутствующих заболеваний оценивали при поступлении по значению индекса
коморбидности Charlson [Charlson M.E. et al, 1987].
Ретроспективную группу составили 51 человек – больные, получавшие лечение с
2010 по 2017 год. В зависимости от решаемых на этапах исследования задач больные
разделялись на группы (Рисунок 1).
Лабораторные и инструментальные методы исследования не отличались от
используемых в повседневной клинической практике многопрофильного стационара.
Больным с подозрением на развитие инфекционных осложнений дополнительно
выполняли исследование концентрации С-РБ и ПК в крови в динамике.
Оценка клинической эффективности (чувствительности и специфичности)
экспрессии антигена CD64 на нейтрофилах периферической крови проводилась
проспективно в группе больных (n=28), включенной затем в общую выборку. На
проведение исследования получено одобрение независимого этического комитета при
Военно-медицинской академии им. С.М. крова (протокол №200 от 23.01.2018г.).
Исследование экспрессии антигена CD64 на мембране нейтрофилов (DC64 индекс
нейтрофилов) выполнялось на проточном цитометре “Cytomics FC500” (Beckman
Coulter, США) с использованием 3-х цветной комбинации прямых моноклональных
антител “Beckman Coulter”: панель МКА: СD14FITC/CD64PE/CD45PC5. Определяли два
показателя экспрессии рецептора CD64: 1) отношение нейтрофилов, экспрессирующих
на мембране рецептор CD64, к общему пулу нейтрофилов – экспрессия CD64 (%), 2)
среднюю интенсивность флуоресценции (MFI CD64, у.е.), как показатель степени
экспрессии рецептора CD64 на поверхности отдельной клетки (плотность CD64 на
мембране).

Рисунок 1 – Дизайн исследования.

Материалом являлась цельная кровь. Забор крови для исследования производили
из периферической вены в 1-3 сутки заболевания, 4-7 сутки, далее 1 раз в 7 дней (всего 5
точек забора проб). Аппаратные цитограммы анализировались специалистом с
внесением тех или иных корректировок, в результате чего формулировалось
окончательное заключение об экспрессии CD64 на нейтрофилах.
Параллельно с определением степени экспрессии антигена CD64 на нейтрофилах
определялись концентрации С-РБ и прокальцитонина.
В соответствии с методологией Tidy Data [Wickham H. et al, 2014] для построения
моделей прогноза развития ОП сформирован и ретроспективно проанализирован массив
данных, включивший в себя клинические и лабораторные (первых 3-х суток болезни)
параметры 106 случаев острого панкреатита.
Для построения моделей, имеющих вид дерева решений, применен алгоритм
CART (Classification and Regression Tree), реализованный в пакете partykit, R Language
[Hothorn T. et al, 2006]. При построении модели прогноза ИО больные разделены на 2
группы: 1 группа – без ИО (n=54), 2 группа – с ИО (n=52). Для построения модели
прогноза исхода заболевания выделены 2 группы больных: 1 группа – выписавшиеся
(n=78), 2 группа – с летальным исходом (n=28). Оценка качества модели была проведена
при помощи построения матрицы ошибок (по полному набору данных).
В исследование методов профилактики ИО острого панкреатита включено 106
больных. Больные разделены на 3 группы: 1 группа (ретроспективная) – получали
антибиотикопрофилактику препаратами широкого спектра действия (n=51); 2 группа
(проспективная) – проводилась селективная деконтаминация кишечника в дополнение к
антибиотикопрофилактике (n=38); 3 группа (проспективная) – проводилась регионарная
внутриартериальная лекарственная терапия (ВАЛТ) в сочетании с селективной
деконтаминацией кишечника (n=17).
Антибактериальную профилактику у больных 1-й группы начинали при
поступлении в стационар. Основанием для начала антибактериальной профилактики
являлись: наличие парапанкреатита, появление или нарастание признаков ССВР.
Препаратами выбора являлись Цефалоспорины 3-го поколения, Фторхинолоны 1-го
поколения. Препараты вводились внутривенно в стандартных терапевтических
дозировках. Длительность антибактериальной профилактики составляла 7 – 10 дней.
При появлении у больного признаков ИО производили смену терапии с
профилактической на лечебную.
Селективную деконтаминацию кишечника у больных 2-й группы производили по
схеме: 1 – установка назоинтестинального зонда под эндоскопическим контролем при
поступлении больного в стационар; 2 – начало стимуляции моторики кишечника
введением глюкозо-электролитной смеси по схеме, разработанной Лабораторией
клинического питания НИИ СП им. И.И. Джанелидзе в среднем со вторых суток
болезни; 3 – при появлении перистальтики (в среднем 3-и сутки от начала заболевания)
введение в назоинтестинальный зонд Метронидазола 500 мг 3 раза в сутки и
Ванкомицина 500 мг 2 раза в сутки. Длительность деконтаминации составляла 5 дней.
Регионарную ВАЛТ проводили по методике, разработанной на кафедре общей
хирургии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова [Лазуткин М.В., 2014].
Влияние хирургического лечения на развитие инфекционных осложнений острого
панкреатита оценивали ретроспективно по частоте ИО, длительности лечения,
летальности. Анализировались хирургические вмешательства в I A и I В фазе развития
заболевания.
Исследование влияния хирургического лечения на развитие ИО в I A фазе острого
панкреатита проводилось в группе из 96 больных, перенесших тот или иной вид
оперативных вмешательств. Больные разделены на группы: 1 – оперированы в I A фазе
заболевания (78 больных); 2 – операции в I A фазе не проводились (n=18). Для оценки
влияния конкретного вида оперативного вмешательства 1 группа разделена на
подгруппы: 1 а – выполнена лапароскопия (n=54, 56 %); 1 б – выполнена лапаротомия
(n=12, 12 %); 1 в – выполнен лапароцентез (n=12, 12 %). Группы были статистически
однородны (р>0,05).
Оценка влияния хирургического лечения в I B фазе проводилась в когорте
больных (n=79), у которых выявлено развитие парапанкреатита. Сформированы 2
группы: 1 – больные, оперированные по поводу парапанкреатита (n=34); 2 – не
оперированные (n=45). Группы статистически значимо не различались (p>0,05). Всем
больным 1 группы выполнено миниинвазивное дренирование парапанкреатита под УЗ-
наведением. Минимально инвазивные вмешательства больным 1 группы выполняли в
операционной. После тонкоигольной пункции-аспирации и получения отделяемого в
область парапанкреатита устанавливали дренаж типа PigTail. Длительность пребывания
дренажа определялась динамикой заболевания.
Разработка дифференцированной хирургической тактики в отношении ОЖС в I B
фазе развития ОП выполнена в проспективной группе из 28 больных. В зависимости от
уровня MFI CD64 на 2–3 неделе заболевания больные разделялись на 3 подгруппы: 1 –
без ИО (значение MFI CD64 (у.е.) < 10) ( n=15), 2 – локальные ИО (значение MFI CD64 (у.е.) > 10 но < 15) (n= 6), 3 – генерализованные ИО – сепсис (значение MFI CD64 (у.е.) > 15) (n=7).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью параметрических и
непараметрических методов анализа. Вычисляли показатели описательной статистики,
такие как количество наблюдений, выборочное среднее арифметическое, медиана,
среднеквадратическое отклонение значения изучаемого признака, значения 1 и 3
квартилей. Для выявления статистической значимости различий количественных
переменных использовали Т-критерий Стьюдента, тест ранговой корреляции Краскела-
Уоллеса и др. Для определения характера распределения значений анализируемых
параметров применялся тест Шапиро-Уилка. Сравнительный анализ распределения
данных между группами был проведен с помощью рангового теста Манна – Уитни –
Уилкоксона. При расчете прогностических моделей использовался язык
статистического программирования R и применен алгоритм CART (Classification and
Regression Tree), реализованный в пакете partykit, R Language [Hothorn T. et al, 2006].
Все подсчеты производили с помощью пакета программ Microsoft Office и Statisticа 11.0,
R Language 3.5 для персонального компьютера. Различия считали достоверными при
р<0,05. Результаты исследования Прогнозирование инфекционных осложнений острого панкреатита. Статистическая обработка массива данных не выявила значимых различий (точный тест Фишера) между группами по клиническим параметрам. Так же не выявлено параметров, значимо влияющих на прогноз развития ИО. Выявлены статистически значимые различия между группами (Манна-Уитни- Уилкоксона) по таким лабораторным параметрам, как: общий белок, креатинин, общий билирубин, гематокрит, Са2+ сыворотки, ПТИ, МНО, ПК. Применив алгоритм CART, были определены лабораторные показатели, математически наиболее тесно связанные с развитием ИО, рассчитаны их пороговые значения и сочетания. Построена модель прогноза ИО острого панкреатита, имеющая вид дерева решений (Рисунок 2). Представленная на рисунке 2 модель прогнозирует вероятность развития ИО при сочетании указанных ключевых значений лабораторных параметров. Качество представленной модели оценено посредствам расчета матрицы ошибок (по полному набору данных). На основании анализа матрицы общая точность (Accuracy) модели составила 75,8 % (при 95 % ДИ [65,7;84,2]), точность прогноза положительных случаев (Precision) – 70,5 %, полнота (Recall) – 90 %, чувствительность 60 %, а специфичность 93 % (при р<0,01). Рисунок 2 – Модель прогноза ИО острого панкреатита. Диагностика инфекционных осложнений острого панкреатита. Для более достоверного выявления ИО был использован один из перспективных маркеров хирургической инфекции и сепсиса – экспрессия антигена CD64 на нейтрофилах периферической крови. Основываясь на данных литературы, посвященных исследованию данного маркера у больных с сепсисом различной этиологии [Иванов А.М. с соавт., 2013; Сухина И.А. с соавт., 2016; Cid J. et al, 2010] сформулирована рабочая гипотеза: экспрессия антигена CD64 является достоверным признаком развития ИО острого панкреатита. Значение MFI CD64 равное 10 у.е. в период 2-3 недели заболевания было принято как пороговое в отношении развития ИО, а значение 15 у.е. как пороговое в отношении развития сепсиса. Проведена оценка клинической эффективности (чувствительности и специфичности) данного маркера в проспективной группе больных ОП средней и тяжелой степени (n=28). В соответствии с положениями рабочей гипотезы, в зависимости от степени экспрессии антигена CD64 (по уровню MFI CD64, у.е.) больные были разделены на 3 группы: группа 1 (n=15) – без ИО; группа 2 (n=6) – с локальными ИО; группа 3 (n=7) – с генерализованными ИО (сепсис). Статистический анализ показал, что относительное количество нейтрофилов, экспрессирующих антиген CD64 (%) и MFI CD64 (у.е.) значимо различались между всеми группами (р<0,01) во всех периодах наблюдения. Выявлено, что именно MFI CD64 (у.е.) является более достоверным, универсальным показателем экспрессии рецептора CD64 на нейтрофилах: доля активированных нейтрофилов из всего пула клеток достигает 95 – 100 % во всех группах, в то время как значения MFI CD64 колеблются в широких пределах (Рисунок 3). Рисунок 3 – Графическое представление результата теста Краскела-Уоллиса. Активация экспрессии антигена CD64 нейтрофилами происходила в первые сутки заболевания: значение MFI CD64 у больных всех групп находился на уровне 11,8 у.е. (при 95 % ДИ [10,2; 13,1]) и статистически значимо не различалось (Рисунок 4). Рисунок 4 – Динамика изменения MFI СD64 за весь период наблюдения. На представленных на рисунке 4 графиках видно, что именно в период 8-14 суток болезни отмечено появление статистически значимых различий в экспрессии рецептора CD64 на нейтрофилах между группами больных. Динамика концентрации ПК и С-РБ в исследуемых группах носила разнонаправленный характер (Рисунки 5 и 6). Сравнение изменений экспрессии антигена CD64 и концентраций С-РБ и ПК внутри групп показало опережающую динамику MFI CD64: нарастание или снижение данного маркера опережали изменения признаков СВР и эндотоксикоза в среднем на 36±12 часов. Рисунок 5 – Динамика концентрации ПК в различные периоды наблюдения. Рисунок 6 – Динамика концентрации С-РБ в различные периоды наблюдения. Для оценки взаимосвязи параметров экспрессии антигена CD64 с прочими лабораторными и клиническими показателями применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r). При анализе данных за все время наблюдения выявлена прямая корреляционная связь значения MFI CD64 с оценкой по шкалам RANSON и SOFA и с вероятностью развития сепсиса и исходом заболевания (r>0,6 во всех парах
сравнения).
В 1–3 сутки заболевания выявлена сильная прямая корреляционная связь
значения MFI CD64 с оценкой тяжести заболевания по шкале RANSON (r=0,73; p<0,05). Корреляционные связи между значением MFI CD64 и концентрацией С-РБ в период 8– 14 болезни, а также с фактом развития сепсиса и исходом заболевания представлены в таблице 1. Статистически значимых корреляционных связей концентраций С-РБ и ПК с фактом развития ИО, сепсисом и исходом заболевания выявлено не был. Таблица 1 – Взаимосвязь исследуемых параметров на 8-14 сутки болезни. Статистический параметрКоэф. корр. rЗначение p для значения MFI CD6 Концентрация С-РБ0,98р=0,019 Развитие сепсиса0,47р=0,024 Исход заболевания0,43р=0,041 В период наиболее вероятного развития ИО (15-21 сутки болезни) выявлены прямые корреляционные связи MFI CD64 с развитием ИО, сепсиса, концентрацией С- РБ, тяжестью состояния по SOFA (Таблица 2). Таблица 2 – Взаимосвязь исследуемых параметров на 15–21 сутки болезни. Статистический параметрКоэф. корр. rЗначение p для значения MFI CD64 Развитие ИО0,42р=0,045 Развитие сепсиса0,66р=0,007 С-РБ0,89р=0,008 Шкала SOFA0,54р=0,036 Уровни ПК и С-РБ в данный период наблюдения показали корреляцию с развитием сепсиса. Однако в данный период болезни не обнаружено связей маркеров эндогенной интоксикации с развитием инфекционных осложнений (коэффициенты корреляции менее 0,4). В период 4-ой недели болезни исследуемые параметры показали сильные прямые и обратные корреляционные связи с вероятностью развития сепсиса, тяжестью состояния по SOFA и др. (Таблица 3). Таблица 3 – Взаимосвязь исследуемых параметров на 22-28 сутки болезни. Статистический параметрКоэф. корр. rЗначение p для значения MFI CD64 Развитие сепсиса0,75р=0,045 Исход заболевания-0,61р=0,036 Шкала SOFA0,83р=0,003 В этот же период выявлены сильные корреляционные связи С-РБ с развитием сепсиса, исходом заболевания и тяжестью больных по SOFA (Таблица 4). Таблица 4 – Взаимосвязь С-РБ и ПК на 22-28 сутки болезни. СтатистическийКоэф. корр. r для Коэф. корр. r для Значение p параметрС-РБПК Развитие сепсиса0,80,34p<0,05 Исход заболевания-0,760,25p<0,05 Шкала SOFA0,710,25p<0,05 Таким образом, положение рабочей гипотезы подтверждено: значение MFI CD64 равное 10 у. е. является пороговым, превышение которого свидетельствует о развитии инфекционных осложнений, а значение MFI CD64 равное 15 у.е. является пороговым в отношении развития сепсиса. С учетом полученных пороговых значений MFI чувствительность и специфичность метода анализа экспрессии антигена CD64 на нейтрофилах, рассчитанная в отношении вероятности возникновения инфекционных осложнений по MFI CD64 (у.е.), составили 79,1 % и 85,3 % соответственно. Проведенный анализ показал, что активация экспрессии антигена CD64 на нейтрофилах опережает изменения со стороны других маркеров СВР и эндогенной интоксикации в среднем на 24-48 часов. Алгоритм прогноза и диагностики инфекционных осложнений острого панкреатита. На основе полученных данных был разработан алгоритм прогноза и диагностики ИО с учетом модели развития заболевания и анализа MFI CD64 (Рисунок 7). Рисунок 7 – Алгоритм прогноза и диагностики ИО с учетом анализа экспрессии рецептора CD64 на нейтрофилах. Данный алгоритм предполагает стратификацию больных при поступлении по модели прогноза ИО с последующим анализом экспрессии антигена CD64 (по MFI CD64 у.е.) для более достоверной диагностики и принятия конкретных решений о необходимости хирургического лечения. Алгоритм позволяет с высокой вероятностью диагностировать инфекционные осложнения острого панкреатита. Сравнительная характеристика методов лекарственной профилактики инфекционных осложнений острого панкреатита. Исследовании экспрессии антигена СD64 показало, что активация нейтрофилов наблюдается в первые сутки заболевания у всех больных с острым панкреатитом средней и тяжелой степени тяжести. Данные литературы об активации экспрессии рецептора СD64 на нейтрофилах [Иванов А.М. с соавт., 2013; Johannes J. et al, 2011; Cid J. et al, 2013; Wang X. et al, 2015] позволяют предположить, что уже в первые сутки болезни происходит транслокация бактериальной флоры за пределы ее естественных очагов обитания: наиболее вероятно, из просвета кишечника. Таким образом, создается риск инфицирования зон девитализированных тканей в области ПЖ и окружающей забрюшинной клетчатки. Учитываявышеизложенное,сформулированыосновныенаправления лекарственной профилактики развития инфекционных осложнений острого панкреатита: деконтаминация кишечника, создание высокой концентрации антибактериального препарата в парапанкреатической клетчатке и разрешение перфузионного блока в паренхиме ПЖ за счет проведения внутриартериальной регионарной лекарственной перфузии. Длясравнительного анализа эффективностиметодовлекарственной профилактики ИО острого панкреатита выполнен анализ 106 случаев заболевания. Больные разделены на 3 группы (Рисунок 1). Основные характеристики групп больных представлены в таблице 5. Таблица 5 – Основные характеристики групп больных в сравнении методов лекарственной профилактики ИО (медианы [95 % ДИ]). значение ПараметрГруппа 1 Группа 2 Группа 3 p Возраст, лет41 [30; 70] 38 [29; 67] 47 [31; 69]>0,05
НИИ СП, балл6 [3; 6]5 [4; 5]5 [3;7]>0,05
RANSON, балл4 [3; 5]4 [3; 5]4 [3; 6]>0,05
Charlson, балл3 [2; 5]3 [3; 5]3 [2; 6]>0,05
SOFA, балл3 [2; 5]3 [2; 4]4 [4;5]>0,05
КТ-индекс тяжести (CTSI), балл6 [4; 7]6 [5; 7]6 [5; 8]>0,05

Выявлены статистически значимые различия между группами по частоте
развития ИО (р1-3=0,007; р2-3=0,008), срокам лечения больных (р1-3=0,031; р2-3=0,029),
летальности (р1-3=0,007; р2-3=0,009) (Таблица 6).

Таблица 6 – Основные клинические параметры по группам больных
(медианы [95 % ДИ]).
Группа 1Группа 2Группа 3
Клинический параметр
(n=51)(n=38)(n=17)
Начало лечения, сут122
Выпот в брюшной полости, абс. (%)36 (70)30 (84)14 (82)
Частота формирования ОЖС, абс. (%)42 (84)31 (84)10 (61)
Срок формирования ОЖС, сут. от начала
9 [6; 10]8 [6; 9]5 [6; 7]
заболевания
Частота развития ИО, абс. (%)32 (64)17 (46)4 (23)
Срок развития ИО, сут. от начала
22 [19; 26] 19 [17; 24] 13 [10; 18]
заболевания
Длительность лечения, сут.53 [34; 62] 34 [25; 65] 18 [17; NA]
Летальность, абс. (%)15 (30)13 (34)2 (12)

Отмечается снижение частоты формирования ОЖС в 3-й группе больных на 23 %
в сравнении с больными 1-й и 2-й групп.
Выявлено статистически значимое (p = 0,001) уменьшение частоты ИО в 3-й
группе. Значимых различий частоты развития ИО между группами 1 и 2 не выявлено.
Проведение ВАЛТ в сочетании с селективной деконтаминацией кишечника снижает
частоту ИО с 64,3 % в 1-ой группе (больные, получавшие антибиотикопрофилактику) до
23,2 %, то есть почти в 3 раза.
Длительность лечения оценена по динамике выбывания больных с
благоприятным исходом из-под наблюдения по мере выздоровления. Выявлено
статистически значимое уменьшение сроков пребывания в стационаре в группе
больных, получавших регионарную ВАЛТ: в данной группе медиана пребывания в
стационаре составила 18 суток (95 % ДИ [17, NA]). Во 2-ой группе к 30-ым суткам
заболевания под наблюдением остается около 50 % больных, в то время как в 1-ой
группе – 70 %.
Анализ динамики летальных исходов проведен по выбыванию больных из-под
наблюдения по причине летального исхода. Выявлено статистически значимое
снижение летальности в 3-й группе больных по сравнению с другими группами.
Различий летальности между 1-й и 2-й группами не отмечалось. Динамика летальных
исходов среди представленных групп не имела статистически значимых различий.
Таким образом, проведение селективной деконтаминации кишечника в
дополнение к антибактериальной профилактике позволяет на 18 % снизить частоту
развития ИО. Проведение регионарной ВАЛТ в сочетании с селективной
деконтаминацией кишечника является эффективным способом профилактики – снижает
частоту развития ИО с 64,3 % в 1-й группе до 23,2 % в группе 3.
Влияние хирургических вмешательств в I А фазе острого панкреатита на
развитие инфекционных осложнений.
Оценка влияния оперативных вмешательств в I А фазе острого панкреатита на
развитие ИО проведена ретроспективно среди 96 больных, разделенных на 2 группы.
Характеристика групп больных представлена в таблице 7.

Таблица 7 – Общая характеристика групп больных по виду раннего оперативного
вмешательства (медиана [95 % ДИ]).
ГруппаГруппа 1Группа
р
Параметр оценкиподгруппа 1а подгруппа 1б подгруппа 1в2
Количество больных54121218
НИИ СП, балл5 [4; 5]6 [4; 6]6 [4; 6]5 [4; 5] >0,05
RANSON, балл5 [3; 5]5 [4; 5]4 [3; 5]4 [3; 4] >0,05
SOFA, балл3 [2; 4]2 [2; 3]2 [2; 4]4 [3; 4] >0,05
КТ индекс тяжести ОП,>0,05
7 [5; 8]6 [5; 6]6 [6; 7]6 [5; 7]
балл

Группы были статистически однородны (р>0,05). Критериями оценки являлись
частота ИО, длительность лечения и летальность. Анализировали наличие
перитонеального выпота при поступлении больного в стационар и его влияние на
течение болезни, факт оперативного вмешательства, вид ранней операции (выполненной
в I А фазе течения болезни). Показаниями для выполнения операции являлись наличие
свободной жидкости в брюшной полости по данным УЗИ и/или клинические признаки
перитонита.
Частота выявления перитонеального выпота при поступлении в стационар
статистически значимо (p=0,031) различалась между группами и составляла 67 (86 %)
больных 1-й группы и 7 (39 %) больных 2 группы. Не выявлено статистически
значимого влияния наличия перитонеального выпота на исход заболевания среди всех
больных, включенных в данный раздел исследования: из 68 больных с благоприятным
исходом выпот наблюдался у 49 (72%), из 28 умерших больных – у 25 (89%) (р = 0,11).
Выявленостатистическизначимо(р=0,037)меньшееколичество
неблагоприятных исходов в группе 2: все больные данной группы выздоровели, в то
время как в 1-й группе летальность составила 36 % (28 больных).
Детальный анализ влияния вида операции на исход заболевания не обнаружил
статистически значимых различий в подгруппах оперированных больных (p = 0,22).
Анализ влияния раннего хирургического вмешательства на частоту ИО выявил
статистически значимую разницу между группами: в 1-й группе ИО развились у 52 (67
%) больных, в то время как во 2-й группе ИО не отмечено (p = 0,03) (Таблица 8).

Таблица 8 – Частота развития ИО и ОЖС у больных, оперированных в I А фазе ОП.
Группа 1
ПодгруппаПодгруппаГруппа 2р
Подгруппа 1а
1б1в
ОЖС, абс. (%)47 (87)10 (83)12 (100)10 (52)>0,05
ИО, абс. (%)34 (62)10 (83)8 (66)0<0,05 Несмотря на кажущуюся разницу по частоте формирования ОЖС, статистически значимых различий не выявлено (р=0,09). Анализ влияния вида раннего хирургического вмешательства на развитие ИО не выявил статистически значимых различий (p = 1). Анализ влияния раннего хирургического вмешательства на длительность лечения в зависимости от вида операции и развития ИО не выявил статистически значимого различия ни в одной паре сравнения (р>0,05). Анализ длительности лечения между
группами выявил статистически значимое различие (р=0,027): длительность лечения в 1-
й группе составляла 43 суток (при 95 % ДИ [19;68]) и 18 суток во 2-й группе (при 95 %
ДИ [12;23]).
Таким образом, приходится констатировать, что выполнение любого из
указанных видов хирургических вмешательств в I А фазе течения острого панкреатита
статистически значимо не влияет на вероятность развития ИО и другие клинические
критерии эффективности лечения. При этом выжидательная тактика (обоснованный
отказ от выполнения оперативных вмешательств в данную фазу развития заболевания)
значимо снижает в дальнейшем риск развития ИО.
Влияние хирургических вмешательств в I В фазе (реактивную стадию) острого
панкреатита на развитие инфекционных осложнений.
Для оценки влияния оперативных вмешательств в I В фазе (реактивной стадии)
острого панкреатита на развитие ИО проведен ретроспективный анализ 79 случаев
заболевания, сопровождавшихся формированием ОЖС. Влияние хирургического
лечения в данную стадию развития ОП оценивали по частое развития ИО и
длительности лечения. Точкой оценки являлся факт проведения миниинвазивной
операции по поводу ОЖС.
Сроки выявления ОЖС статистически значимо не отличались между группами и
составляли 8 (95 % ДИ [6; 13]) суток в первой и 11 (95 % ДИ [7; 14]) во второй (p>0,05).
Показаниями для выполнения операции являлись: увеличение ОЖС или инфильтрата в
размерах по данным УЗ-мониторинга, нарастание признаков SIRS и эндотоксикоза (рост
концентрации С-РБ, ПК), подозрение на инфицирование ОЖС.
Выявлено, что частота развития ИО была статистически значимо выше в группе
больных, перенесших миниинвазивное вмешательство по поводу ОЖС (р=0,049)
(Таблица 9).
Таким образом, выполнение минимально инвазивного вмешательства по поводу
парапанкреатита в I B фазе развития заболевания приводит к статистически значимому
увеличению частоты ИО.
Сроки лечения были статистически значимо выше (р=0,045) в группе
оперированных больных: 58 суток (при 95 % ДИ [45;71]) против 29 суток (при 95 % ДИ
[21;37]) в группе больных, не оперированных по поводу ОЖС.
Таблица 9 – Частота развития инфекционных осложнений после выполнения
миниинвазивных вмешательств в реактивную стадию острого панкреатита.
Инфекционные осложнения ОПВсего
ДаНет
Группа 1 (n=34), абс. (%)26 (76)8 (24)34 (100)
Группа 2 (n=45), абс. (%)23 (51)22 (49)45 (100)
Всего49 (62)30 (38)79 (100)

При сравнении длительности пребывания в стационаре больных обеих групп, у
которых развились ИО, статистически значимых различий не выявлено: длительность
лечения в 1-й группе составила 63 суток (при 95 ДИ [51;72]), во 2-й – 48 суток (при 95
ДИ [39;58]) (р=0,21).
При сравнении летальности больных обеих групп, у которых развились ИО,
статистически значимых различий также не выявлено (р=0,9): летальность в 1-ой группе
составила 9 (34 %) случаев, во 2-ой – 9 (39 %) случаев.
Полученные результаты позволяют заключить, что проведение минимально
инвазивного наружного дренирования ОЖС под УЗ-наведением в I B фазе острого
панкреатита приводит к статистически значимо большему числу инфекционных
осложнений, не ухудшая при этом общих результатов лечения.
Дифференцированный хирургический подход к ОЖС на основании анализа
экспрессии антигена CD64 на нейтрофилах периферической крови.
Дифференцированный подход к хирургическому лечению ОЖС разрабатывался с
учетом данных об особенности экспрессии антигена CD64 на нейтрофилах
периферической крови в проспективной группе больных (n=28).
В зависимости от уровня MFI CD64 на 2–3 неделе заболевания больные
разделены на 3 группы. Группы статистически значимо не различались по основным
клиническим характеристикам.
Выявление парапанкреатита (ОЖС) осуществлялось посредствам этапных УЗИ
живота и подтверждалось выполнением МСКТ живота. Сроки выявления ОЖС среди
групп статистически значимо не различались (p>0,05 во всех парах сравнения). В 1-ой
группе ОЖС сформировались у 11-ти больных (73%), в то время как во 2-ой и 3-ей
группах у всех больных. Ферментативный перитонит наблюдался у 11 (73%) больных 1
группы и у всех больных 2 и 3 групп. Выявлена корреляция умеренной силы (r=0,58;
n=28 при р<0,05) между ферментативным перитонитом и формированием ОЖС. Динамика экспрессии антигена CD64, концентраций прокальцитонина, С-РБ и количества лейкоцитов в 1-й группе больных представлена на рисунке 8. У больных данной группы на 8–14 сутки заболевания отмечался лейкоцитоз (13,8х109/л при 95 % ДИ [11,2; 14,9]) и высокие значения прокальцитонина (2,65 нг/мл при 95 % ДИ [2,0; 3,6]). При этом MFI CD64 показал статистически значимое снижение c 10,8 у.е. (при 95 % ДИ [6,7; 11]) при поступлении до 6,1 у.е. (при 95 % ДИ [4;7,3]). В период 15-21 суток отмечалось дальнейшее снижение значения MFI CD64 (4,8 у.е. при 95 % ДИ [3,2; 5,3]) при сохранении высокого уровня прокальцитонина (2,06 нг/мл при 95 % ДИ [1,5; 2,4]). В данной группе оперирован только один больной. Показанием для операции явилась компрессия ОЖС большого размера выходного отдела желудка с нарушением эвакуаторной функции. Выполнено миниинвазивное наружное дренирование ОЖС под УЗ-наведением. Получено около 700 мл отделяемого с активностью амилазы 3287 Ед, роста микрофлоры не выявлено. Срок лечения больных данной группы составил 22 суток (при 95 % ДИ [16; 27]). Рисунок 8 – Динамика MFI CD64, ПК, С-РБ и количества лейкоцитов у больных 1- й группы. Динамика экспрессии антигена CD64, концентраций ПК, С-РБ и количества лейкоцитов во 2-ой группе больных представлена на рисунке 9. Рисунок 9 – Динамика MFI CD64, ПК, С-РБ и количества лейкоцитов у больных 2- й группы. В данной группе в период 2–3 неделе заболевания сохранялись статистически значимо более высокие сравнению с больными 1-ой группы (p=0,033) уровни MFI CD64 (9,4 у.е. при 95 % ДИ [8,9; 11,3]). На 2-ой неделе болезни оперирован 1 больной, у которого отмечалось нарастание значений MFI CD64 до 22,4 у.е., при отсутствии клинических проявлений ИО, количестве лейкоцитов 9,4х109/л, уровне ПК 0,62 нг/мл. Четверо больных оперированы на 3-ей неделе болезни: медиана значений MFI CD64 на момент операции составляла 13,1 у.е. (95 % ДИ не определен), количество лейкоцитов 9,2х109/л (95 % ДИ не определен), концентрация ПК 0,89 нг/мл (95 % ДИ не определен) при отсутствии клинических признаков неблагополучия. Один больной оперирован на 4-ой неделе. В данном наблюдении отмечались низкие значения MFI CD64 в течение всего предшествующего периода наблюдения и отсутствие клинико-лабораторных признаков ИО. Показаниями для выполнения малоинвазивного вмешательства стали нарастание уровня ПК до 5,1 нг/мл при отсутствии динамики со стороны исследуемых параметров экспрессии антигена CD64 и уровня лейкоцитов периферической крови. Во всех случаях получены положительные результаты бактериологического исследования содержимого ОЖС: моноинфекция в 5 случаях (Enterococcus spp. – 2, Sphingobacterium multivorum – 1, Escherichia coli – 1, Staphylococcus aureus – 1) и ассоциация микроорганизмов в 1 случае (Escherichia coli + Enterococcus spp.). После выполнения операции отмечалась положительная динамика в лабораторных данных: снижение уровня MFI CD64 и количества лейкоцитов. Срок лечения больных данной группы составил 31 сутки (при 95 % ДИ [23; 39]). В 3-ей группе значения MFI CD64 в период 2–3 недели болезни статистически значимо превышали уровень данного параметра в других группах – медиана составляла 17,9 (при 95 % ДИ [NA; 19,7]) и 18,4 (95 % ДИ не определен) соответственно. При этом количество лейкоцитов, концентрация С-РБ и уровень ПКТ имели статистически значимые различия только с показателями 1-ой группы (рMFI-Le=0,037, pMFI-С-РБ=0,017, рMFI-ПК=0,009) (Рисунок 9). Рисунок 9 – Динамика MFI CD64, ПК, С-РБ и количества лейкоцитов в 3-й группе На фоне лечения значения MFI CD64 в данной группе больных незначительно снижались: с 18 у.е. (95 % ДИ не определен) в конце 1-ой недели болезни до 13,6 у.е. (95 % ДИ не определен) на 2-ой неделе после хирургического вмешательства. Уровень ПКТ демонстрировал обратную динамику в виде незначительного роста. На 3-ей неделе отмечалось статистически значимое (p=0,024) нарастание исследуемых параметров экспрессии рецептора CD64, которое показало сильную прямую корреляционную связь с тяжестью состояния пациентов по шкале SOFA и вероятностью развития сепсиса. Динамика С-РБ, ПК и лейкоцитоза носила разнонаправленный характер и была статистически не значимой. Медиана продолжительности лечения выживших больных составила 64 дня (95 % ДИ [46; 78]). На представленных графиках динамики маркеров эндотоксиоза (Рисунки 7, 8, 9) наглядно видно, что изменения показателя MFI CD64 демонстрируют опережающий характер, указывая на развитие ИО. Особенно четко это прослеживается в 1-ой и 2-ой группах больных. В 3-ей группе больных на фоне прогрессирования ИО и развития сепсиса отмечается сочетанное нарастание как исследуемых параметров экспрессии антигена CD64, так и концентраций С-РБ, ПК и количества лейкоцитов к 4-ой неделе болезни. Детальный анализ показал, что нарастание экспрессии рецептора CD64 на нейтрофилах (по MFI CD64, у.е.), на 24-48 часов опережает изменения прочих лабораторных маркеров СВР и эндотоксикоза. На момент оперативного вмешательства статистически значимые различия между группами выявлены только по MFI CD64, в то время как показатели прочих исследуемых маркеров ИО статистически значимо не различаются (Рисунок 10). Оценка эффективности лечения проведена по частоте развития ИО и летальности. Применение дифференцированной хирургической тактики в отношении ОЖС позволило статистически значимо снизить частоту ИО (р=0,041) и летальность (р=0,037) до 40,1 % и 28,4 % соответственно, по сравнению с больными, хирургические вмешательства которым выполнялись по общим показаниям (62,3 % и 40,2 % соответственно). Рисунок 10 – Значение MFI CD64, маркеров СВР и эндогенной интоксикации на момент оперативного вмешательства. С учетом полученных в результате исследования данных разработаны следующие лечебно-диагностические алгоритма ведения больных в IA и в IВ фазе острого панкреатита (Рисунки 11 и 12). Рисунок 11 – Лечебно-диагностический алгоритм ведения больных в IA фазе развития острого панкреатита. Рисунок 12 – Лечебно-диагностический алгоритм ведения больных в IВ фазе развития острого панкреатита. В результате проведенного исследования выявлено, что обоснованный отказ от операции по поводу ОЖС или парапанкреатического инфильтрата привел к 30-ти процентному снижению частоты ИО. При оценке частоты ИО и летальности у больных ретроспективной и проспективной групп, включенных в исследование, отмечается снижение данных показателей: частоты ИО с 62,0 % до 38,5 %, летальности с 29,8 % до 18,2 % соответственно (различия статистически значимы). Это стало возможно благодаря оптимизации лечебно-диагностической программы, а именно: точного прогнозирования развития заболевания (использование прогностических моделей), раннего выявления ИО (анализа экспрессии рецептора CD64 на нейтрофилах),эффективнойпрофилактики(проведениеселективной деконтаминации кишечника в сочетании с регионарной внутриартериальной лекарственной терапией) и дифференцированного хирургического подхода в I фазе развития острого панкреатита. ВЫВОДЫ 1.Разработанная прогностическая модель развития инфекционных осложнений у больных острым панкреатитом, имеющая вид дерева решений и включающая данные лабораторных исследований (МНО, гематокрит, Ca2+ сыворотки, общий белок) за первые 3-е суток болезни, имеет точность 75,8 % и позволяет выделять пациентов с высоким риском развития ИО в первые сутки пребывания в стационаре. 2.Экспрессия рецептора CD64 на нейтрофилах является чувствительным (79,1 %) и специфичным (85,3 %) ранним признаком инфекционных осложнений острого панкреатита. Изменения экспрессии рецептора CD64 опережают изменения маркеров ССВР. 3.Селективная деконтаминация кишечника и регионарная внутриартериальная лекарственная терапия являются эффективными методами профилактики инфекционных осложнений острого панкреатита, позволяя снизить общую частоту их развития с 64,3 до 23,2 %. 4.Уточнение показаний к хирургическим вмешательствам в I фазе острого панкреатита с учетом оценки экспрессии рецептора CD64 позволяет снизить их количество, что приводит к статистически значимому уменьшению частоты развития ИО (с 62,3 до 40,1 %) у больных, оперированных по поводу парапанкреатита в ранней фазе развития болезни. 5.Точное прогнозирование, раннее выявление, эффективная профилактика и дифференцированная хирургическая тактика позволяют снизить общую частоту развития ИО с 62,0 до 38,5 %, а летальность при данном тяжелом заболевании с 29,8 до 18,2 % по сравнению с больными ретроспективной группы. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1.При поступлении больных с острым панкреатитом в стационар целесообразно использовать разработанные прогностические модели развития инфекционных осложнений и исхода заболевания, основанные на анализе лабораторных показателей, для выделения наиболее тяжелой группы пациентов. 2.Анализ степени экспрессии антигена CD64 (по MFI CD64, у.е.) следует выполнять у больных с высоким риском развития ИО при поступлении, на 8-14-е и 15-21-е сутки болезни. 3.Больным с высоким прогностическим риском ИО показано проведение селективной деконтаминации кишечника и регионарной внутриартериальной лекарственной терапии с целью профилактики развития осложнений. 4.Нарастание уровня MFI CD64 (у.е.) относительно данных, полученных при поступлении, или значение его, превышающее 10 у.е. на 2-3 неделе болезни, при наличии парапанкреатита возможно рассматривать как ранний признак развития ИО, в том числе и при отсутствии маркеров эндогенной интоксикации и ССВО, что требует проведения дополнительных инструментальных исследований и формулирования показаний к оперативному вмешательству.