Эффективность и иммуногенность ингибиторов ФНОα у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями

Исследование выполнено на базе кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России. Набор пациентов осуществлялся на базе ГАУЗ «Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан», ГАУЗ «Городская клиническая больница No7», Медико-санитарной части ФГАОУ ВО «Казанский
(Приволжский) федеральный университет», ГАУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» (г.Симферополь) в период с 2016 по 2020 год. Лабораторные исследования в рамках диссертационной работы были выполнены на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.
Отбор пациентов в данное проспективное наблюдательное исследование проводили в соответствии с критериями включения: пациенты мужского и женского пола старше 18 лет; установленный диагноз АС (в соответствии с модифицированными Нью-Йоркскими критериями (1984 г.)), РА (в соответствии с классификационными критериями ревматоидного артрита ACR/EULAR 2010 г.), БК или ЯК (на основании сочетания данных анамнеза, клинической картины и типичных эндоскопических и гистологических изменений в соответствии с действующими на момент проведения исследования рекомендациями); терапия и-ФНОα (ИНФ, АДА или ЦЗП); добровольное согласие пациента на участие в исследовании, выраженное путём подписания формы информированного согласия на включение в исследование.
Обследование пациентов с изучаемыми нозологиями проводилось в соответствии с современными рекомендациями. Для оценки активности заболевания у пациентов с АС использовался индекс BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) и ASDAS-СРБ (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), при РА – индексы DAS28, SDAI и CDAI (РА), при БК – индекс активности болезни Крона CDAI (Crohn’s disease activity index), при ЯК – клинические критерии Truelove-Witts и частичный индекс Мейо. Ответ на терапию и-ФНОα у пациентов с АС оценивался по критериям ASAS (ASAS20 – улучшение ≥20% или ≥1 пункта по ЧРШ по крайней мере 3 показателей), с РА – критерии EULAR (изменение DAS28 на ≥0,6 балла), с БК – снижение CDAI на ≥100 баллов, с ЯК – снижение частичного индекса Мейо без эндоскопической оценки на ≥30%. Также проводилось однократное измерение методом иммуноферментного анализа концентрации соответствующего и- ФНОα (непосредственно перед плановым введением препарата) и уровня АТ к
нему. Из 123 включенных в исследование 36 пациентам забор крови для оценки концентрации и-ФНОα и уровня АТ производился дважды с интервалом 15 [13; 17] месяцев. Пороговые значения терапевтической концентрации и-ФНОα для ВЗК были приняты в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации гастроэнтерологов (Feuerstein J.D., 2017) (5 мкг/мл для ИНФ, 5 мкг/мл для АДА, 20 мкг/мл для ЦЗП), для РЗ – в соответствии с исследованиями (1 мкг/мл для ИНФ, 5 мкг/мл для АДА, 20 мкг/мл для ЦЗП). Статистическая обработка результатов исследования
Нормальность распределения подтверждали с помощью критериев Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова. При сравнении количественных признаков групп использовался t-критерий Стьюдента для независимых групп и U-критерия Манна-Уитни. Для сравнения качественных переменных использовали критерий χ2 либо точный критерий Фишера, а также отношение шансов (ОШ) с 95%-ми доверительными интервалами (95% ДИ). Для оценки риска развития неэффективности терапии производился расчет показателей определяли incidence rate (IR, плотность инцидентности) – интенсивность наступления событий за определенный стандартизированный временной промежуток (количество случаев неэффективности за 100 пациенто-лет). Для сравнения двух групп вычислялось incidence rate ratio (IRR) – отношение двух плотностей инцидентностей. Оценивался двусторонний уровень значимости, p<0,05. Для однофакторного анализа выживаемости терапии применялся логарифмический ранговый критерий для категориальных переменных с построением по его результатам модели пропорциональных рисков (регрессия Кокса). Результаты представлены в виде отношений рисков (ОР; отношение моментных рисков) и вероятности в %, которая высчитывалась по формуле р = ОР/(1+ОР). Для визуализации модели использованы кривые выживаемости Каплана-Майера. Результаты собственного исследования и их обсуждение В исследование были включены 123 пациента с верифицированными диагнозами АС (n=50, 40,7%), РА (n=20, 16,3%), БК (n=38, 30,9%) и ЯК (n=15, 12,2%). Пациенты получали лечение ИНФ (13 (18,6%) пациентов с РЗ, 23 (43,4%) с ВЗК), АДА (36 (51,4%) пациентов в группе РЗ, 13 (24,5%) в группе ВЗК) и ЦЗП (21 (30%) с РЗ, 17 (32,1%) с ВЗК). Пациенты были сопоставимы по клиническим характеристикам, в том числе по активности заболевания. Полный период наблюдения составил 23 [8; 24] месяца после включения в исследование. У 95 (77,2%) эффективность и-ФНОα согласно соответствующим для каждой нозологии индексам сохранялась в течение всего периода наблюдения. В группе РЗ эффективность и-ФНОα выявлена у 60 (85,7%) пациентов, а в группе ВЗК – у 35 (66,04%) пациентов (рисунок 1). Таким образом, в группе РЗ частота эффективности и-ФНОα оказалась достоверно в 1,298 раз выше, чем при ВЗК (ОШ 1,298, 95% ДИ 1,046-1,61, p=0,01). Рисунок 1 – Эффективность и-ФНОα при РЗ и ВЗК В целом, частота эффективности при отдельных нозологиях оказалась сопоставимой с результатами ранее проведенных исследований, несмотря на то, что прямое сравнение эффективности между группами ИВЗ не проводилось (DeodharA., 2020; Ebina K., 2018; Alipour O., 2021). Эффективность ИНФ и АДА оказалась сопоставима между группами ИВЗ (для ИНФ ОШ 1,18, 95% ДИ 0,87-1,88, p>0,05, для АДА ОШ 1,20, 95% ДИ 0,93- 1,86, p>0,05) (рисунок 2). ЦЗП был эффективен почти у всех пациентов с РЗ (в 95,2% случаев), при этом в группе ВЗК «ускользание» ответа на ЦЗП наблюдалось у 6 пациентов с БК (35,3%, ОШ 1,472, 95% ДИ 1,023-2, p<0,05). 100% 50% 0% n=10 РЗ ВЗК Неэффективность и-ФНОα Эффективность и- ФНОα 14,3% n=60 85,7% n=18 34,0% n=35 66,0% ИНФ 1.18 АДА ЦЗП Все и-ФНОα 1.2 1.472 1.298 0123 Рисунок 2 – Сравнение шансов развития неэффективности различных и- ФНОα у пациентов с РЗ и ВЗК В исследовании была проанализирована связь между клиническими особенностями заболеваний и эффективностью терапии и-ФНОα (таблица 1). При наличии внескелетных/внекишечных проявлений в группе ВЗК неэффективность и-ФНОα развивалась чаще, чем при РЗ (36% против 11,5%, ОШ 4,313, 95% ДИ 1,007-18,46, p<0,05). Кроме того, у пациентов с ВЗК, в сравнении с пациентами с РЗ, наблюдалась тенденция к большей частоте развития неэффективности и-ФНОα на фоне приема сопутствующей терапии (36,4% против 12,8%, ОШ 3,9, 95% ДИ 0,88-17,46, p=0,06). Таблица 1 – Характеристика пациентов с эффективностью и неэффективностью лечения Характеристики Возраст, годы Длительность симптомов на момент начала терапии Внекишечные/внескелетные проявления Прием метотрексата или азатиоприна РЗ Эфф. 39,98±1,68 6,67 [4,79;15,42] 88,5% 87,2% Неэфф. 39,0±3,59 10,63 [5,17;17,3] 11,5%* 12,8%* ВЗК Эфф. Неэфф. 34,17±1,89 35,17±2,72 5,58 3,5 [2,23;11,67] [1,44;8,19] 64% 64,1% 36%* 35,9%* Примечание. *p<0,05 при сравнении между РЗ и ВЗК. Для определения частоты возникновения новых неэффективности и-ФНОα за стандартизированный интервал времени был рассчитан показатель incidence rate (IR, плотность инцидентности) неэффективности и-ФНОα за 100 пациенто-лет (рисунок 3). У пациентов с РЗ данный показатель составил 5,43 случаев (95% ДИ 2,92-10,1) на 100 пациенто- лет, в то время как в группе ВЗК он оказался гораздо выше –17,02 случая (95% ДИ 10,72-27,01) на 100 пациенто-лет. Таким образом, количество случаев неэффективности и-ФНОα на 100 пациенто-лет в группе ВЗК превышает случаев соответствующий показатель в группе РЗ более чем в 3 раза (IRR 3,13, 95% ДИ 1,37-7,59, p<0,01) (рисунок 4). Рисунок 3 – IR неэффективности и-ФНОα за 100 пациенто-лет у пациентов с РЗ и ВЗК Рисунок 4 – IRR неэффективности и-ФНОα на 100 пациенто-лет у пациентов с РЗ и ВЗК Для изучения сохранения эффективности и-ФНОα на протяжении всего периода наблюдения пациентов с ИВЗ (бессобытийной выживаемости) были построены кривые Каплана-Майера и проведен логранговый тест (рисунок 5). Было показано, что в группе РЗ сохранение терапии наблюдалось чаще и дольше, чем в группе ВЗК (Log-rank тест=8,1, plog-rank=0,004). 30 0 17.02 5.43 РЗ ВЗК IRR=3,13 0РЗ1ВЗК2 3 4 5 6 7 8 Рисунок 5 – Кривые выживаемости терапии Каплана-Майера при РЗ и ВЗК При использовании регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса дополнительно было определено отношение рисков развития неэффективности (ОР), которое составило 2,99 (95% ДИ 1,35-6,61, p<0,01) – это соответствует 74,9% вероятности более раннего развития неэффективности в группе ВЗК, чем в группе РЗ. При изучении АТ к и-ФНОα было выявлено, что положительные АТ к и- ФНОα были обнаружены у в группе РЗ у 14 (20%) пациентов, в группе ВЗК – у 8 (15,1%) (рисунок 6). Рисунок 6 – Частота выявления положительных АТ у пациентов с РЗ и ВЗК Примечание. АТ- – АТ-негативные пациенты, АТ+ – АТ-позитивные пациенты. Формирование АТ было ассоциировано с курением (ОШ 6,032, 95% ДИ 1,255-28,99, p<0,05), что совпадает с известными данными других авторов (Glintborg B., 2016). Также наблюдалась тенденция к более частому формированию АТ у пациентов, не получающих сопутствующую терапию метотрексатом или азатиоприном (26,2% против 13,8%, p=0,08), при этом среди пациентов с РЗ она достигала статистической значимости (39,1% против 17,0%, ОШ 3,134, 95% ДИ 1,011-9,714, p<0,05). Концентрация и-ФНОα и частота выявления их низких значений оказались сопоставимы у пациентов с РЗ и ВЗК (n=30 (42,9%) против n=27 (50,9%), p>0,05) (рисунок 7), за исключением ИНФ, дозируемого по массе тела, низкая концентрация которого чаще наблюдалась у пациентов с ВЗК, чем с РЗ (87% vs 46,2%, p<0,05). Среди ИВЗ низкая концентрация и-ФНОα наиболее 100% 80% 60% 40% 20% 0% 20% 80% 84,9% РЗ АТ- ВЗК АТ+ 15,1% часто определялась в группе ЯК (12, 80%, ОШ 5,6, 95% ДИ 1,493-20,999, p<0,01). Ранее в исследованиях при отдельных заболеваниях были показаны сопоставимые значения (Maas A., 2012; Natsuki I., 2020). Рисунок 7 – Частота низкой концентрации всех и-ФНОα при РЗ и ВЗК Среди клинических особенностей, ассоциированных с низкой концентрацией, были выделены наличие внескелетных или внекишечных проявлений (ОШ 2,071, 95% ДИ 0,99-2,294, p<0,05) и отсутствие сопутствующей терапии иммуносупрессорами (метотрексатом или азатиоприном) (ОШ 2,162, 95% ДИ 1,05-4,46, p<0,05), что согласуется с данными других авторов (Lee T.W., 2010). У абсолютного большинства пациентов с положительными АТ выявлялась низкая концентрация и-ФНОα, что не противоречит уже известным данным (Chen D.Y., 2015; Strand V., 2017), при этом наличие АТ на фоне терапевтической концентрации и-ФНОα наблюдалось исключительно в группе ЦЗП (30%). Из ранее опубликованных исследований известно, что иммуногенность и низкая концентрация и-ФНОα могут приводить к ускользанию ответа на терапию (de Vries M.K., 2009; Yanai H., 2014). Однако ранее не было опубликовано ни одно исследование, которое бы сравнивало связь эффективности и-ФНОα у пациентов с разными группами ИВЗ с положительными АТ и низкой концентрацией. 100% 0% Низкая концентрация Терапевтическая концентрация n=30 42,9% n=27 50,9% n=40 57,1% n=26 49,1% РЗ ВЗК В данном исследовании среди пациентов с неэффективностью и-ФНОα в группе РЗ положительные АТ определялись в 4 (40%) случаев, в группе ВЗК АТ – у 2 (11,1%) пациентов (рисунок 8). При этом при исключении пациентов, получавших АДА, который является полностью гуманизированным и, соответственно, наименее иммуногенным моноклональным АТ, было выявлено, что среди «неответчиков» на ИНФ и ЦЗП в группе РЗ трое (75%) имели положительные АТ, в то время как в группе ВЗК у значительно меньшей доли пациентов с неэффективностью выявлялись АТ (14,3%; ОШ 0,056, 95% ДИ 0,004-0,838, p<0,05). Рисунок 8 – Иммуногенность у пациентов с эффективностью и неэффективностью и-ФНОα: А. у пациентов с РЗ; Б. у пациентов с ВЗК Примечание. АТ- – АТ-негативные пациенты, АТ+ – АТ-позитивные пациенты. Интересно, что в случае развития неэффективности при длительности терапии более 1 года у большинства пациентов с РЗ выявлялись положительные АТ (57,9%), в то время как при ВЗК ни в одном случае АТ А. Ревматические заболевания n=10 14% Неэффективность Эффективность 100% 50% 0% АТ- АТ+ 100% 50% 0% АТ- АТ+ 22% 78% n=60 86% 40% 60% 100% 80% 60% 40% 20% 0% АТ- АТ+ 17% Б. ВЗК n=18 34% Неэффективность Эффективность 100% 80% 60% 40% 20% 0% 83% n=35 66% 12,5% 87,5% АТ- АТ+ выявлены не были (p<0,05). В исследовании Ungar B. et al. было показано, что при ВЗК персистирующие АТ, т.е. те, которые влияют на фармакокинетику препарата и его эффективность, формируются преимущественно в течение первого года лечения, в то время как транзиентные АТ, не имеющие какие-либо клинические последствия, могут выделяться на протяжении всей длительности лечения и-ФНОα (Ungar B., 2014). Низкая концентрация и-ФНОα в группе РЗ достоверно чаще выявлялась у «неответчиков» (рисунок 9), чем у пациентов с эффективностью лечения (8 (80%) против 23 (40%) случаев с эффективностью, ОШ 6,0, 95% 1,172-30,725, p<0,05). В группе ВЗК, напротив, количество случаев выявления низкой концентрации было сопоставимо между пациентами с эффективностью и неэффективностью терапии (18 (51,4%) против 9 (50%), p>0,05). При исключении ИНФ, дозируемого, в отличие от остальных препаратов, по массе тела, доля «неответчиков» с низкой концентрацией оказалась в 7 раз выше в группе РЗ, чем ВЗК (71,4% против 10%, p<0,05). Таким образом, проведенное исследование позволило выявить различия в эффективности и-ФНОα у пациентов с РЗ и ВЗК, а также в их связи с иммуногенностью и концентрацией и-ФНОα. У пациентов с РЗ эффективность и-ФНОα оказалась выше и сохранялась дольше, чем у пациентов с ВЗК. Случаи неэффективности и-ФНОα у пациентов с АС и РА в большинстве случаев были связаны с формированием АТ к ним или с низкой концентрацией препаратов, а значит, предотвратить «ускользание» ответа на лечение в этой группе пациентов возможно путем терапевтического лекарственного мониторинга и регулированием дозирования препарата, а также интервалов между введениями. В группе ВЗК неэффективность и-ФНОα лишь в половине случаев была связана с их низкой концентрацией или АТ к ним. Вероятнее всего, это обусловлено более сложным патогенезом ВЗК. А. Ревматические заболевания 100% 80% 60% 40% 20% 0% 100% 80% 60% 40% 20% 0% n=10 14% n=60 86% Неэффективность Эффективность 40% 60% 20% НК- НК+ НК- НК+ 80% 100% 80% 60% 40% 20% 0% НК- НК+ 51% Б. ВЗК n=18 34% n=35 66% Неэффективность Эффективность 100% 80% 60% 40% 20% 0% 49% 50% 50% НК- НК+ Рисунок 9 – Концентрация и-ФНОα у пациентов с эффективностью и неэффективностью лечения: А. у пациентов с РЗ; Б. у пациентов с ВЗК Примечание. НК- – терапевтическая концентрация, НК+ – низкая концентрация. ВЫВОДЫ 1. У пациентов с РЗ частота эффективности терапии и-ФНОα выше в сравнении с пациентами с ВЗК (85,7% против 66,04%, ОШ 1,298, p=0,01). В группе РЗ количество случаев неэффективности и-ФНОα за 100 пациенто-лет втрое меньше, чем при ВЗК (IRR=3,13, p<0,01). Эффективность терапии на протяжении всего периода наблюдения пациентов сохранялась достоверно чаще и дольше в группе РЗ, чем в группе ВЗК (Log-rank тест=8,1, plog-rank<0,01), при этом у пациентов с ВЗК вероятность более раннего развития неэффективности и-ФНОα в сравнении с группой РЗ составляет 74,9% (ОР=2,99, p<0,01). Кроме того, при наличии внекишечных проявлений в группе ВЗК неэффективность и-ФНОα развивалась чаще, чем у пациентов с РЗ с внескелетными проявлениями (ОШ 4,31, p<0,05). 2. Частота формирования АТ к и-ФНОα не различается у пациентов с РЗ и ВЗК (20% против 15,1%, p>0,05). У всех пациентов с ИВЗ курение было ассоциировано с формированием АТ (ОШ 6,03, p<0,05). При РЗ отсутствие сопутствующей иммуносупрессивной терапии (азатиоприн, метотрексат) также приводило к более частому формированию АТ (p<0,05), в то время как у пациентов с АС аксиальная форма (50% против 11,9%, ОШ 0,135, p<0,05) была чаще связана с иммуногенностью. 3. Пациенты с РЗ и ВЗК не различаются по частоте выявления низкой концентрации препаратов (42,9% против 50,9%, p>0,05), однако при АС низкая концентрация встречается достоверно реже (p=0,01). Наиболее часто низкая концентрация и-ФНОα встречается при ЯК (80% против 41,7%, ОШ 5,6, p<0,01). При этом низкая концентрация ИНФ, дозируемого по массе тела, чаще наблюдается у пациентов с ВЗК, чем с РЗ. У всех пациентов низкая концентрация и-ФНОα выявляется чаще при наличии внескелетных/внекишечных проявлений и отсутствии сопутствующей терапии азатиоприном или метотрексатом (p<0,05). 4. Неэффективность и-ФНОα у пациентов с РЗ при лечении ИНФ и ЦЗП связана с формированием АТ, что менее характерно для ВЗК. У 80% пациентов с РЗ неэффективность и-ФНОα также ассоциирована с низкой концентрацией препарата в сыворотке. В группе ВЗК в большинстве случаев такая связь не обнаружена. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Пациентам с РЗ при развитии неэффективности после периода инициации и-ФНОα рекомендуется проводить терапевтический лекарственный мониторинг с определением концентрации препарата и уровня АТ для выбора дальнейшей тактики и решения вопроса о смене терапии, изменения дозы препарата и/или интервалов между введениями. Наиболее целесообразно проводить терапевтический лекарственный мониторинг пациентам курящим, не получающим сопутствующую терапию иммуносупрессорами, при наличии внескелетных проявлений, а также пациентам с аксиальным поражением при АС, особенно с 3-4 стадией сакроилиита. 2. Пациентам с ВЗК требуется более пристальный контроль эффективности терапии и своевременное внесение изменений в тактику лечения, особенно у пациентов с внекишечными проявлениями и при отсутствии сопутствующей терапии иммуносупрессорами. При ВЗК иммуногенность и низкая концентрация и-ФНОα не могут рассматриваться в качестве основных причин неэффективности лечения, вероятно, ввиду особенностей патогенеза. Определение концентрации препарата и уровня АТ может быть показано пациентам с внекишечными проявлениями, а также курящим и не получающим сопутствующую терапию азатиоприном. ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ Перспективы дальнейшей разработки темы, посвященной влиянию особенностей ИВЗ на эффективность и иммуногенность и-ФНОα, а также их взаимосвязи, включают определение механизмов патогенеза ВЗК, способствующих ускользанию ответа на эту группу препаратов, а также разработку персонифицированной терапии с выбором оптимальной тактики ведения пациентов.