Этнические, организационные и перинатальные аспекты различных клинических фенотипов преждевременных родов

Бесплатно
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0
Ховалыг Нелля Михайловна
Бесплатно
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………5
ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ФАКТОРАХ РИСКА
ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И ПРЕДИКТОРАХ
ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У НОВОРОЖДЁННЫХ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)………………………….…………………14
1.1 Эпидемиология преждевременных родов и исходы для
потомства…………………………………………………………14
1.2 Причины, факторы риска и патогенез преждевременных
родов………………………………………………………………17
1.2.1 Значимость этнического фактора в медицинских
исследованиях и генезе преждевременных родов…………26
1.3 Этническая общность и этносоциальный профиль тувинцев …30
1.4 Роль свободно-радикального окисления и матриксных
металлопротеиназ в патогенезе преждевременных родов и
прогнозирование церебральных нарушений у
новорождённых………………………………………………….32
1.5 Профилактика преждевременных родов…………………………39
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………….42
2.1 Дизайн исследования………………………………………………42
2.2 Методы обследования беременных, плодов и
новорождённых….………………………………………….………45
2.2.1 Клинические и функциональные методы обследования……..45
2.2.2 Биохимические методы обследования плодов и
недоношенных новорождённых………………….…………..47
2.2.3 Методы исследования плаценты……………….………………49
2.2.4 Методы статистической обработки данных……………………51
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ
КЛИНИЧЕСКОГО ФЕНОТИПА И ЭТНИЧЕСКОЙ
СОСТАВЛЯЮЩЕЙ……………………………………..…………..52
3.1 Эпидемиология преждевременных родов в Алтайском крае и
Республике Тыва ………………………………..………………….52
3.2 Факторы риска преждевременных родов в сроки гестации 28,0-
33,6 недель у представительниц славянского и тувинского
этносов – коренных жительниц Алтайского края и Республики
Тыва………………………………………………………………….58
3.2.1 Клинико-анамнестическая характеристика представительниц
славянского и тувинского этносов со спонтанными
преждевременными родами в сроки гестации 28,0-33,6
недель…………..….……………………………………………59
3.2.2 Гестационные осложнения у представительниц славянского
и тувинского этносов со спонтанными преждевременными
родами………………….………………………………………..65
3.2.3 Клинико-анамнестическая характеристика представительниц
славянского и тувинского этносов с индуцированными
преждевременными родами в сроки гестации 28,0-33,6
недель…….…………….………………………………………67
3.2.4 Гестационные осложнения у представительниц славянского
и тувинского этносов с индуцированными
преждевременными родами……….…………………………73
3.3 Оценка фето-плацентарного комплекса у пациенток славянского
и тувинского этносов со спонтанными и индуцированными
преждевременными родами…….………….………………..……75
3.4 Особенности фетоплацентарного комплекса и течения
преждевременных родов в зависимости от их клинического
фенотипа…………………………………………………………….78
3.5 Перинатальные исходы в зависимости от клинического
фенотипа преждевременных родов в сроки гестации 28,0-33,6
недель………………………………………………………………………………….82
ГЛАВА 4 ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА
ГИПОКСИЧЕСКИХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У
НЕДОНОШЕННОГО ПЛОДА/НОВОРОЖДЁННОГО……..…….86
4.1 Оксидативный стресс, активность матриксных металлопротеиназ
и их тканевых ингибиторов в амниотической жидкости при
абдоминальных преждевременных родах………………….….….86
4.2 Сравнительная оценка показателей оксидантно-
антиоксидантного статуса и матриксной металлопротеиназы-9 в
пуповинной крови недоношенных новорождённых…..……….89
ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………..……97
ВЫВОДЫ……………………………………………………………………….107
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………….109
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………….110
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………111
ПРИЛОЖЕНИЕ………………………………………………………………..134

Как показали результаты проведенного эпидемиологического исследования, частота и
структура ПР в двух сибирских сельскохозяйственных регионах с разным национальным
составом была идентичной и сопоставимой со среднероссийскими показателями. При
построении линии тренда за последние 5 лет в РФ отмечается рост частоты ПР (R2 =1) с 5,7% до
6,2%, тогда как кривые частот недонашивания беременности в Алтайском крае (R2 =0,3205)
и Республике Тыва (R2=0,0012) не демонстрируют динамических изменений (рисунок 2).

8y = -0,01x + 6,71
7,177,2R² = 0,0012 7,1
76,5
6,76,66,5
66,36,2
5,85,96
55,7y = 0,1x + 6,46
y = 0,1x + 5,6
R² = 1R² = 0,3205
%
1
20152016201720182019
Республика ТываАлтайский крайРФ

Рисунок 2 – Эпидемиология ПР в Алтайском крае и Республике Тыва и РФ за 2015-2019 гг.

Каждые третьи ПР в регионах были индуцированными (28,0% и 30,0%; p=0,56).
Основными показаниями к досрочному родоразрешению в Алтайском крае и Республике Тыва
явились тяжёлая преэклампсия (48,4% и 51,1%),кровотечения во второй половине
беременности (32,3% и 28,8 % соответственно; p>0,05).
Организация медицинской эвакуации в Республике Тыва отличается высокой частотой
транспортировки пациенток бригадой санитарной авиации в акушерский стационар III уровня
(28,7% и 0,8%; p<0,001), что связано в 7 раз более низкой плотностью населения (1,94 человека и 13,79 человек на 1 км2) при одинаковой с Алтайским краем обширности территории (170,5 тыс. км2 и 168 тыс. км2). Маршрутизация пациенток в учреждения родовспоможения III уровня в Алтайском крае осуществлялась в 1,5 раза реже, что объяснимо достаточной мощностью медицинских организаций II уровня для родоразрешения пациенток с поздними ПР, которые составляют половину в общей структуре недонашивания беременности регионов (53,1% и 51,5% соответственно; р=0,56). В 2019 году консультативно-дистанционными центрами регионов организовано 253 и 87 выездов, среди которых неонатальный трансфер недоношенных детей в Республике Тыва проводился в 2 раза реже: 33,3% против 63,7% в Алтайском крае (р<0,001). Оценка социального статуса женщин различных этнических групп со спонтанными ПР показала, что домохозяйки преобладали у тувинского этноса (53,2% и 31,3%; р=0,01), а профессионально занятыми чаще были славянки (52,2% и 33,9%; р=0,03). По паритету жительницы Алтайского края со спонтанными (29,8% и 12,9%) и индуцированными ПР (44,1% и 11,1%) чаще были первобеременными или первородящими с ОАА (19,6% и 4,8%; p<0,001). Нами выделены социально-демографические и медико-биологические факторы риска ПР с учётом этнической составляющей (таблица 1,2). Таблица 1 - Прегравидарные и гравидарные факторы риска спонтанных ПР в сроки гестации 28,0-33,6 недель с учётом этнической принадлежности пациенток Фактор рискаORРS95%CI Славянский этнос курение3,60,010,431,58-8,53 внебрачная рождаемость9,9<0,0010,732,33-42,32 артифициальные аборты (2 и более)4,5<0,0010,402,04-9,99 ранние репродуктивные потери3,60,0050,451,49-9,01 личный анамнез преждевременных16,3<0,0011,022,20-122,14 родов цервико-вагинальная инфекция во время2,30,0060,301,26-4,23 беременности Тувинский этнос личный анамнез преждевременных9,30,0091,061,16-75,11 родов фоновая патология шейки матки4,50,0020,471,81-11,43 цервико-вагинальная инфекция во время4,7<0,0010,432,03-11,28 беременности Таблица 2 - Прегравидарные и гравидарные факторы риска индуцированных ПР в сроки гестации 28,0-33,6 недель с учётом этнической принадлежности пациенток Фактор рискаORРS95%CI Славянский этнос Два и более артифициальных абортов в3,20,010,431,38-7,64 анамнезе болезни ЛОР-органов4,10,010,561,36-12,59 гипертензионный синдром13,9<0,0010,515,10-38,14 Тувинский этнос гипертензионный синдром16,7<0,0010,466,68-42,06 хронические инфекции мочевыводящих8,5<0,0010,622,51-28,87 путей гестационный пиелонефрит7,0<0,0010,502,61-18,70 Общим фактором риска для обеих этнических групп, повышающим шанс досрочного абдоминального родоразрешения, признан гипертензионный синдром, встречающийся в 13,9 и 16,7 раз чаще при индуцированных ПР у славянок и тувинок соответственно, который является фоном для акушерских осложнений - тяжёлой преэклампсии и ПОНРП. При оценке фето-плацентарного комплекса накануне преждевременного родоразрешения у представительниц тувинского этноса со спонтанными ПР по сравнению со славянским при клинически более высоком инфекционном индексе чаще диагностировалось многоводие (25,8% и 4,8%; р=0,002), задержка роста плода (16,1% и 2,9%; р=0,02) и нарушения кровообращения IА степени по допплерометрии (48,3% и 20,9%; p=0,001). При индуцированных ПР у представительниц славянского этноса, напротив, чаще отмечалось маловодие (20,6% и 11,1%; р=0,049) в сочетании с нарушением кровообращения II степени (31,4% и 19,0%; р=0,03). Тяжёлые формы плацентарной дисфункции - нарушение кровообращения III степени как показание к досрочному абдоминальному родоразрешению диагностировались одинаково часто: в 14,7% и 19,0% (p=0,38). Полученные результаты клинико-анамнестических сопоставлений позволяют дифференцированно подходить прегравидарной подготовке и ведению беременности у пациенток различных этнических групп с целью профилактики ПР, а также к оказанию акушерской помощи в случае их развития. Намиразработаналгоритмоказанияакушерскойпомощивсибирских сельскохозяйственных регионах с учётом разного этнического состава населения и выявленных клинико-анамнестических и территориальных особенностей, включающий клинический (прегравидарный, гравидарный) и организационный этапы (рисунки 2,3). Прегравидарный этап Выявление групп высокого риска ПР в женской консультации Тувинский этносСлавянский этнос Санация мочевыхСанация очаговХронические Заболевания путей, лечение уинфекциизаболевания МВС урологаЛОР-органов Социально-Обследование на ПсихологическоеВнебрачная значимыеRW, лечение у консультированиерождаемость заболеваниядерматовенеролога Инфекционный/ ХВЗОМТцервикальныйМодификация Табакокурение Фоноваяскрининг,образа жизни, патология ш/мэтиотропнаяотказ от курения терапия ЛичныйРанние Выявление причинВосстановлениерепродуктив- анамнез ПР и коррекционнаяэндометрия,ные потери и терапиякоррекцияПР в анамнезе Рисунок 2 - Ведение пациенток на прегравидарном этапе с учётом этнических особенностей Рисунок 3 - Антенатальное наблюдение и нюансы эвакуации при преждевременных родах с учётом этнических особенностей Эхоскопическая оценка фето-плацентарного комплекса накануне родоразрешения является отражением функциональных резервов недоношенного плода и его компенсаторных возможностей и зависит от клинического фенотипа ПР (таблица 3). Таблица 3 - Эхоскопические маркеры плацентарной дисфункции в зависимости от клинического фенотипа преждевременных родов МаркерПодгруппа IАПодгруппа IВ n = 186n = 102Р Абс.%Абс.% IA степень1910,22120,60,01 IB степень168,62423,5<0,001 II степень42,243,90,61 Многоводие2211,81312,70,82 Маловодие2010,843,90,07 Задержка роста плода158,176,90,89 Как демонстрируют данные таблицы 3, нарушения кровообращения в системе «мать- плацента-плод» 1А и 1В степени чаще диагностированы у пациенток, родоразрешённых досрочно абдоминальным путём по сравнению с родившими через естественные родовые пути. Основными показаниями к досрочному родоразрешению явились тяжёлая преэклампсия (38,2%), прогрессирующая плацентарная недостаточность (24,5%), ПОНРП (17,6%). Умеренные признаки внутриутробного страдания плода по кардиотокографии (3,0 балла по шкале И.С. Сидоровой) чаще выявлялись у родоразрешённых оперативным путём (47,0% и 5,4; p<0,001%) по сравнению с родившими через естественные родовые пути. При анализе результатов гистологического исследования последа выявлено, что у женщин, преждевременно родивших через естественные родовые пути, чаще диагностированы воспалительные изменения по отношению к таковым у пациенток, родоразрешённых абдоминально: фуникулит (10,8% и 2,9%; р=0,03), хориоамнионит (19,9% и 8,8%; р=0,02). Напротив, острая (4,3% и 22,5%; p<0,001) и хроническая субкомпенсированная плацентарная недостаточность (58,6% и 70,6%; р=0,04) в последах этих женщин встречались реже У всех недоношенных новорождённых в раннем неонатальном периоде, по данным нейросонографии, выявлена перивентрикулярная ишемия различной степени выраженности, но её тяжесть была выше после кесарева сечения (44,1% и 29,0%; р=0,01), что сопровождалось более частым РДС (50,0% и 28,5%; p<0,001). Напротив, после консервативных родов у недоношенных детей превалировал синдром внутричерепной гипертензии по сравнению с извлечёнными абдоминальным путём (34,4% и 19,6%; р=0,009). Тяжёлая церебральная ишемия (ЦИ) чаще диагностировалась после оперативного родоразрешения по поводу состояний, обусловленных острой и хронической плацентарной дисфункцией - ПОНРП (26,7% и 10,5%; p=0,03) и прогрессирующей внутриутробной гипоксии плода (48,9% и 17,5%; p<0,001). Напротив, лёгкая и средняя степень тяжести ЦИ по сравнению с её тяжелой степенью чаще отмечались у детей, матери которых были родоразрешены абдоминальным путём по поводу тяжёлой преэклампсии (54,4% и 15,6%; p<0,001). Заключительная часть диссертации посвящена биохимическим исследованиям - анализу пригодности отдельных показателей, специфичных для перинатальной гипоксии (продуктов оксидантно-антиоксидантной системы, семейству ММП и их тканевых ингибиторов), для прогнозирования и ранней диагностики степени тяжести гипоксических поражений ЦНС у недоношенных новорождённых. Нами выявлено, что при индуцированных абдоминальных ПР концентрация ТБРП в амниотической жидкости до начала родовой деятельности была выше по сравнению с таковой при срочных абдоминальных родах: 14,1±2,7 нмоль/мл и 3,9±0,9 нмоль/мл (р<0,001), что отражает активацию процессов перекисного окисления липидов у плодов, матери которых были родоразрешены досрочно в связи с тяжёлыми акушерскими осложнениями. Концентрация ММП-1,9 и их тканевых ингибиторов (ТИМП-1) в амниотической жидкости недоношенных плодов представлены в таблице 4. Таблица 4 - Концентрация ММП и их тканевых ингибиторов в амниотической жидкости при индуцированных преждевременных родах МаркерПодгруппа IВГруппа сравнения IВР n=32n=30 Me [25-75%]Me [25-75%] ММП-1, нг/мл14,35 [3,82-46,6]11,01 [7,85-16,79]0,48 ММП-9, нг/мл191,84 [82,24-279,03]129,59 [52,25-230,43]0,05 ТИМП-1, нг/мл3,43 [1,33-6,58]8,91 [6,78-16,45]<0,001 ММП-1/ТИМП-14,181,23<0,001 ММП-9/ТИМП-155,9117,9<0,001 Как видно из таблицы 4, концентрация ММП-9 в амниотической жидкости, забранной сразу после разреза на матке у пациенток без родовой деятельности (подгруппа IB), была выше, чем при доношенной беременности (группа сравнения IB), что сопровождалось достоверным угнетением функции ТИМП-1 и более высоким соотношением ММП-1,9 /ТИМП-1. Известно, что ММП-9 является ключевым ферментом, разрушающим коллаген IV типа - основной компонент гематоэнцефалического барьера (Шадрина А.С. и соавт., 2017). До начала сокращений матки децидуальная оболочка является главным продуцентом ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1, а при ПРПО аномально повышается экспрессия и активность также ММП-1, разрушающих соединительную ткань (Korenovsky Yu.V. et al., 2016). Нами составлены линейные уравнения дискриминантных функций для прогнозирования степени тяжести ЦИ недоношенных новорождённых с вероятностью 81,6%. Классификационные уравнения дискриминантных функций: D0 (лёгкая и средняя ЦИ) = -10,29 + 0,064×ММП-9 D1 (тяжёлая ЦИ) = -17,25 + 0,082×ММП-9 Таким образом, у плодов от матерей, преждевременно родоразрешённых абдоминальным путём в связи с жизнеугрожающими состояниями, имеет место оксидативный стресс. Тяжесть перенесённой антенатальной гипоксии подтверждается высокой активностью ТБРП и фермента, разрушающего коллаген IV типа - ММП-9, по сравнению с доношенными плодами, извлечённымиприплановомкесаревомсечении.Снижение концентрациитканевых ингибиторов ММП, являющихся основным компонентом гематоэнцефалического барьера мозга плода, можно расценить как угнетение их функции в условиях выраженной гипоксии/ишемии при плацентарной недостаточности, сопровождающей все тяжёлые акушерские осложнения. Исследование ОАС пуповинной крови показало, что тяжесть оксидативного стресса (МДА - 65,0 нмоль/мл и 51,2 нмоль/мл; p<0,001) с угнетением активности антиоксидантных энзимов: СОД (1,05 ЕД/л и 1,3 ЕД/л; p<0,001), каталазы (91,0 ЕД/л, и 107,6 ЕД/л; р=0,002) и глютатионпероксидазы (82,1 ЕД/л и 98,1 ЕД/л; р=0,002) была выше у недоношенных новорождённых по сравнению с доношенными детьми, вне зависимости от способа родоразрешения. Активность ММП-9 также превышала таковую у доношенных младенцев: 439,1 нг/мл и 191,8 нг/мл соответственно (р<0,001). Содержание в пуповинной крови новорождённых антиоксидантных энзимов и фермента, разрушающего коллаген IV типа, зависело не от клинического варианта начала спонтанных ПР, а от тяжести ЦИ недоношенных новорождённых. Так, при абдоминальном родоразрешении в пуповинной крови недоношенных детей с тяжёлой ЦИ по сравнению с лёгкой/средней степенью ЦИ отмечалось наибольшее снижение активности глютатионпероксидазы (82,8 ЕД/л и 113,8 ЕД/л), а при родах через естественные родовые пути - каталазы (91,1 ЕД/л и 48,3 ЕД/л) (р<0,05). Самая высокая активность ММП-9 (481,8 нг/мл;p<0,05) выявлена в пуповинной крови новорождённых с тяжёлой ЦИ, извлечённых абдоминальным путём. Она включена нами в математическую модель прогнозирования с диагностической точностью 92%: F0 = - 417,812 + 1,532*X1 + 24,35*X2+0,134*X3 F1 = - 388,076 – 3,043*X1 + 23,24*X2+0,161*X3, где: Х1 – способ родоразрешения, Х2 – срок родоразрешения, Х3 – концентрация ММП-9. Расчёт степени тяжести ЦИ по уровню продуктов оксидативного стресса, семейства ММП и их тканевых ингибиторов в амниотической жидкости плодов и пуповинной крови недоношенныхноворождённыхпозволяетзаблаговременноразработатьлечебно- диагностические мероприятия, начиная с раннего неонатального периода. Уникальное двуцентровое исследование в сибирских регионах с одинаковой площадью, средней и низкой плотностью населения, различным этническим составом позволило нам дифференцированно подойти к прегравидарной подготовке и антенатальному ведению женщин групп риска по ПР с учётом этнической составляющей, а также к организации оказания акушерской помощи на основе выявленных значимых клинико-анамнестических факторов риска различных клинических фенотипов (спонтанных и индуцированных) ПР. ВЫВОДЫ 1. Эпидемиология ПР в Алтайском крае и Республике Тыва за период 2015-2019 гг. была идентичной по структуре (в сроки 280-336 недель - 41,8% и 43,4%), клиническим фенотипам (спонтанные – 72% и 70%) и сопоставимой по частоте со среднероссийскими показателями (7,1% и 6,2%, РФ – 5,9%), Медицинская эвакуация пациенток в Республике Тыва в 1,5 раза чаще осуществлялась в акушерский стационар III уровня, в 35 раз чаще - бригадой санитарной авиации при использовании одинаковых схем острого токолиза (селективный β-адреномиметик – 95%). 2. У представительниц славянского этноса – коренных жительниц Алтайского края прегравидарными факторами риска спонтанных ПР в 280-336 недель, реализовавшимися во время беременности, являются: курение (OR 3,6; 95%CI 1,42-9,46), внебрачная рождаемость (OR 9,9; 95%CI 2,16-45,41), отягощённый ранними репродуктивными потерями (OR 3,7; 95%CI 1,35- 10,14) и артифициальными абортами(OR 4,5; 95%CI 2,04-9,99) акушерский анамнез, а у тувинского этноса - коренных жительниц Республики Тыва - фоновая патология шейки матки (OR 4,5; 95%CI 1,81-11,43). Факторами риска индуцированных ПР у славянского этноса выступает отягощённый артифициальными абортами акушерский анамнез (OR 3,2; 95%CI 1,68- 7,64), у тувинского этноса - инфекции мочевыводящих путей (OR 8,5; 95%CI 2,61-18,70). Универсальными факторами риска, не зависящими от этнической принадлежности, являются личный анамнез ПР (OR 16,3; OR 9,1), гипертензионный синдром (OR 13,9; OR 16,7) и цервико- вагинальная инфекция во время беременности (OR 2,3; OR 4,7). 3. Церебральные нарушения выявляются во всех случаях у родившихся в сроки гестации 280-336 недель, но тяжёлая церебральная ишемия (44,1% и 29,0%; р=0,01) и отёк мозга (40,2% и 23,1%; р=0,003) превалируют у недоношенных новорождённых после индуцированных абдоминальных родов по сравнению со спонтанными. 4. Предикторами церебральных повреждений плода при абдоминальном родоразрешении выступают высокие уровни МДА (14,1 нмоль/мл), ММП-9 (191,84 нг/мл) и угнетение активности её тканевого ингибитора (3,43 нг/мл) в амниотической жидкости. 5. Показатели оксидантно-антиоксидантного статуса недоношенных новорождённых зависят не от клинического фенотипа ПР, а от тяжести церебральной ишемии, что подтверждается повышеннойконцентрациейвпуповиннойкровиТБРП,ММП-9исниженной- глютатионпероксидазы и каталазы. Наивысшая активность ММП-9 (481,8 нг/мл) наблюдается в плазме пуповинной крови при досрочном абдоминальном родоразрешении, а максимальное угнетение активности каталазы - при спонтанных ПР (48,3 ЕД/л). 6. Алгоритм помощи на этапах прегравидарной подготовки и антенатального наблюдения в соответствии с этнической принадлежностью пациенток групп риска по ПР включает учёт региональных особенностей при организации маршрутизации в Алтайского края и Республики Тыва, идентификацию факторов индивидуального риска и комплексную коррекцию выявленных нарушений. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Все супружеские пары, планирующие беременность, нуждаются дифференцированной прегравидарнойподготовке,включающейучётэтническойпринадлежности.У представительниц славянского этноса - коренных жительниц Алтайского края групп риска по преждевременным родам обязательными мероприятиями являются: санация ЛОР-органов, отказ от курения, психологическая поддержка одиноких матерей, подготовка эндометрия, а у тувинского этноса – коренных жительниц Республики Тыва – санация мочевых путей, диетотерапия с включением в рацион растительной пищи, инфекционный/цервикальный скрининг.Приантенатальномнаблюденииупредставительницславянскогоэтноса целесообразно внедрять антиникотиновые программы и психологическое консультирование; у тувинского этноса назначать гемодиету, дотацию фолатов, железа и фитоуросептиков. 2. При индуцированных ранних ПР в амниотической жидкости и пуповинной крови целесообразно определение активности ММП-9, что позволяет провести расчёт риска степени тяжестицеребральнойишемиинедоношенногоноворождённогодляназначения патогенетической терапии сразу после рождения: F0 (лёгкая/средняя степень) = = - 417,812 + 1,532*X1 + 24,35*X2+0,134*X3 F1 (тяжёлая степень) = = - 388,076 – 3,043*X1 + 23,24*X2+0,161*X3, где: Х1 – способ родоразрешения (1 – индуцированные (абдоминальные) преждевременные роды, 0 – спонтанные преждевременные роды), Х2 – срок родоразрешения (в неделях), Х3 – концентрация ММП-9 в пуповинной крови сразу после рождения (нг/мл). Перспективы исследования данной проблемы связаны с дальнейшим изучением этнических факторов риска малых народностей РФ с учётом клинического фенотипа ПР для оптимизации прегравидарной подготовки и антенатального наблюдения беременных групп риска,атакжепоискомновыхвысокочувствительныхмалоинвазивныхметодов прогнозирования и раннейдиагностикицеребральныхрасстройству недоношенных новорождённых, повышающих шансы на реабилитационные мероприятия.

Актуальность темы исследования
Преждевременные роды – одна из важных и наиболее сложных
проблем акушерства и перинатологии. Частота преждевременных родов (ПР)
в мире варьирует от 5 до 18% и практически не снижается, даже в странах с
высоким уровнем жизни, несмотря на использование новых
диагностических, лечебных и профилактических технологий. Проблема
уходит корнями в период эмбриогенеза, охватывает все этапы развития
функциональной системы «мать-плацента-плод», включая осложнения
беременности и родов, а также сопряжена с экстрагенитальной патологией
женщины и репродуктивной дисфункцией [4,35,51,68,116,145].
В РФ ежегодно рождается около 120 тысяч недоношенных детей,
которые определяют уровень ранней неонатальной и младенческой
смертности. Совершенствование технологий выхаживания недоношенных
новорождённых приводит к значимому снижению этих показателей, но
частота инвалидизирующих заболеваний среди выживших, особенно детей с
экстремально низкой и очень низкой массой тела, остаётся высокой.
Перенесённая гипоксия приводит к формированию перинатальных
поражений ЦНС, занимающих ведущее место в структуре заболеваемости
новорождённых, детской инвалидности и нервно-психических расстройств в
подростковом возрасте [18,28,33,39,104,136]. У недоношенных детей
имеются особенности строения сосудистой системы мозга, которые
предрасполагают к развитию как ишемических, так и геморрагических
поражений. Поэтому важным является прогнозирование и ранняя
диагностика церебральных нарушений ещё на этапе течения родового акта и
в первые минуты жизни, что позволяет достичь хороших результатов при
своевременно начатом лечении с учётом высокой пластичности незрелого
мозга [10,22,30,38,59,63].
Преждевременные роды являются «большим акушерским
синдромом» с вовлечением отцовских, материнских, плодовых и
эпигенетических факторов [77]. Для их успешной профилактики
целесообразно учитывать наиболее существенные факторы риска, которые в
разных этносах могут отличаться [35,76,79,80,106,110]. Расово-этнические
различия при недонашивании беременности обусловлены генетическими,
климатическими факторами, социально-экономическим статусом, пищевым
поведением [90,108,112,121,135]. Проведение дифференцированной
прегравидарной подготовки с учётом этнических факторов риска
представляется реальным резервом профилактики ПР.
Таким образом, анализ факторов риска ПР у представительниц
азиатской популяции, изучение связи между ними у разных расово-
этнических групп, поиск прогностических и диагностических маркеров
церебральных повреждений у недоношенного плода и новорождённого
представляет научный интерес, что определило цель и задачи проведённого
нами исследования.

Степень разработанности темы исследования
Многочисленные исследования по изучению факторов риска
демонстрируют их полиэтиологичность в патогенезе недонашивания
беременности [1,19,22,41,76,177]. Одним из недостаточно изученных
является расово-этнический фактор. Известно, что частота преждевременных
родов среди представителей афроамериканцев почти в 2 раза больше, чем
среди европейской популяции [91,107,165,167,196], тогда как почти
отсутствуют сведения о влиянии азиатской принадлежности на частоту
невынашивания беременности. По-прежнему остаются недостаточно
понятными пути улучшения перинатальных исходов при ПР, продолжается
поиск функциональных, лабораторных предикторов и маркеров
церебральных повреждений у недоношенных новорождённых. Наиболее
перспективным представляется сочетание биохимических маркеров
(мультимаркер).

Цель исследования

Разработка алгоритма акушерской помощи на основании этнических
факторов риска преждевременных родов с учётом их клинического фенотипа
и критериев прогноза церебральных нарушений у недоношенного
плода/новорождённого.

Задачи исследования

1. Изучить эпидемиологию преждевременных родов, уровень организации
медицинской эвакуации в Алтайском крае и Республике Тыва за период
2015-2019 гг.
2. Установить факторы риска спонтанных и индуцированных
преждевременных родов в сроки 280-336 недель, реализовавшиеся во время
беременности, у представительниц славянского и тувинского этносов –
коренных жительниц Алтайского края и Республики Тыва.
3. Установить значимость церебральных нарушений в перинатальных
исходах в зависимости от клинического фенотипа преждевременных родов в
сроки гестации 280-336 недель.
4. Обосновать предикторы церебральных повреждений у
плода/новорождённого в зависимости от клинического фенотипа
преждевременных родов в 280-336 недель гестации на основе показателей
оксидантно-антиоксидантного статуса, активности матриксных
металлопротеиназ-1, -9 и их тканевого ингибитора в амниотической
жидкости и пуповинной крови.
5. Разработать алгоритм помощи на этапах прегравидарной подготовки и
антенатального наблюдения в соответствии с этнической принадлежностью
пациенток и прогнозом церебральных нарушений у плода/новорождённого в
группах риска по преждевременным родам.

Научная новизна исследования

Впервые установлены различия прегравидарных и реализовавшихся во
время беременности факторов риска преждевременных родов в сроки
гестации 280-336 недель у представительниц славянского и тувинского
этносов – коренных жительниц Алтайского края и Республики Тыва.
Показана диагностическая значимость определения оксидантно-
антиоксидантных показателей в амниотической жидкости и пуповинной
крови недоношенных новорождённых в прогнозе церебральных нарушений.
Установлены предикторы церебральных повреждений плода в
амниотической жидкости при абдоминальном родоразрешении в сроки 280-
336 недель в виде высокого уровня малонового диальдегида (4,1 нмоль/мл),
матриксной металлопротеиназы-9 (191,84 нг/мл) и угнетения активности ее
тканевого ингибитора (3,43 нг/мл).
Впервые предложена математическая модель расчёта риска степени
тяжести церебральной ишемии у недоношенных новорождённых с низкой и
очень низкой массой тела, включающая срок и способ родоразрешения,
активность матриксной металлопротеиназы-9 в пуповинной крови с
диагностической точностью 92% (патент РФ на изобретение № 2745474).
Разработан лечебно- диагностический алгоритм помощи пациенткам
славянской и азиатской этнических групп на прегравидарном и
антенатальном этапах с учётом установленных различий факторов риска
преждевременных родов, прогностических критериев церебральных
нарушений плода/новорождённого и организации маршрутизации в
соответствии с особенностями регионов Алтайского края и Республики Тыва.
Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования расширяют представления об особенностях
социально-экономического статуса, соматического и репродуктивного
здоровья, течения беременности у представительниц малой азиатской
этнической группы с преждевременными родами – тувинского этноса,
коренных жительниц Республики Тыва.
Установлено, что определение содержания матриксной
металлопротеиназы -9 в амниотической жидкости при индуцированных
преждевременных абдоминальных родах в сроки 280-336 недель может быть
использовано как предиктор степени тяжести церебральных повреждений у
недоношенного новорождённого с низкой и очень низкой массой тела.
Определена диагностическая значимость комплекса биохимических
предикторов церебральных повреждений при ранних преждевременных
родах – матриксных металлопротеиназ-1,-9, тканевого ингибитора
матриксных металлопротеиназ, малонового диальдегида, каталазы,
глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы в околоплодных водах и
пуповинной крови недоношенного новорождённого.
Разработана математическая модель расчёта риска степени тяжести
церебральной ишемии у недоношенных новорождённых с низкой и очень
низкой массой тела, включающая срок и способ родоразрешения, активность
матриксной металлопротеиназы-9 в пуповинной крови. Выдан патент РФ на
изобретение №2745474 «Способ прогнозирования степени тяжести
церебральной ишемии у недоношенных новорожденных с низкой и очень
низкой массой тела».
Предложены мероприятия по дифференцированной прегравидарной
подготовке и антенатальному наблюдению пациенток групп риска по
невынашиванию беременности с учётом этнической составляющей и
выявленных факторов риска преждевременных родов.
Методология и методы исследования

В диссертационной работе применялась методология, основанная на
комплексном подходе. Применялись общенаучные, клинические,
функциональные, лабораторные, гистологические и статистические методы.
При проведении исследования учитывались требования международных и
российских законодательных актов о юридических и этических принципах
медико-биологических исследований у человека. Исследование рассмотрено
и одобрено на заседании локального комитета по Этике при ФГБОУ ВО
«Алтайский государственный медицинский университет» Министерства
здравоохранения Российской Федерации, протокол №1 от 30.01.2020 года.
Все участники дали свое информированное согласие.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Особенности медицинской эвакуации пациенток с преждевременными
родами в Алтайском крае и Республике Тыва связаны с различной
мощностью акушерских стационаров II группы и плотностью населения.
2. Прегравидарными факторами риска преждевременных родов в сроки 28,0-
33,6 недель у представительниц славянского этноса являются курение,
внебрачная рождаемость, отягощённый ранними репродуктивными потерями
и артифициальными абортами акушерский анамнез, у тувинского этноса –
фоновая патология шейки матки и инфекции мочевыводящих путей.
3. Установленные этнические различия факторов риска и особенности
маршрутизации в Алтайском крае и Республике Тыва позволяют
дифференцированно подходить к прегравидарной подготовке и
антенатальному наблюдению пациенток групп риска преждевременных
родов.
4. Перинатальные исходы зависят не от клинического варианта течения
преждевременных родов, а от тяжести церебральной ишемии
новорождённых, что подтверждается активацией процессов перекисного
окисления липидов, матриксной металлопротеиназы-9 и угнетением
активности её тканевых ингибиторов и антиоксидантных энзимов.

Степень достоверности результатов

Достоверность и надежность результатов исследования обеспечивались
посредством реализации научно-методологических принципов, они
подтверждены достаточным объёмом клинического материала и
использованием современных инструментальных, лабораторных методов
исследования. Литературный обзор подготовлен на большом количестве
отечественных и зарубежных публикаций. Основой для выводов послужили
результаты математико-статистической обработки данных, выполненных с
помощью пакета прикладных программ Мicrosoft Excel 2013: Statistica 6.1.,
SPSS 22. Критический уровень значимости различий определён как р≤0,05.

Личный вклад соискателя

Автором самостоятельно проведён анализ отечественной и зарубежной
литературы по изучаемой теме, отбор тематических пациенток, разработаны
индивидуальные карты-анкеты и проведена обработка полученных данных.
Исследователь принимал участие в родоразрешении пациенток с
преждевременными родами и у большинства из них лично производил
заборы амниотической жидкости и пуповинной крови для дальнейших
биохимических исследований. Диссертант проводил ряд ультразвуковых и
допплерометрических исследований, расшифровывал все ленты КТГ.
Разработка дизайна исследования, статистический анализ материала,
оформление диссертации, выступления на конференциях, подготовка
публикаций по материалам диссертации в печать выполнены совместно с
научным руководителем.
Соответствие паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле
специальности 3.1.4 – «акушерство и гинекология» (медицинские науки).
Результаты исследования соответствуют пунктам 1, 4, 5 паспорта
специальности «акушерство и гинекология».

Внедрение в практику и апробация результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу КГБУЗ
«Алтайский краевой клинический перинатальный центр» и ГБУЗ РТ
«Перинатальный центр Республики Тыва», что подтверждается актами
внедрения. Полученные данные включены в обучающий курс кафедры
акушерства и гинекологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава РФ
для ординаторов и слушателей циклов ДПО и НМО.
Основные положения диссертации доложены на итоговом обществе
врачей акушеров-гинекологов Республики Тыва «Анализ сверхранних и
ранних преждевременных родов в Республике Тыва. Внутренний аудит:
исходы, эффективность проведенных лечебных мероприятий, медэвакуация»
(Кызыл, 2017); научно-практической конференции «Репродуктивное
здоровье женщин» (Кызыл, 2018); заседании общества акушеров-
гинекологов Республики Тыва «Итоги службы родовспоможения в СФО и РТ
за 2018 год по материалам итогового совещания главных специалистов
службы родовспоможения. Проблемы, пути решения» (Кызыл, 2019); XXIV
Международной научно-практической он-лайн конференции «Доказанное и
сомнительное в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2020); XIV
Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный
потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2020); V Общероссийском
научно-практическом он-лайн семинаре «Репродуктивный потенциал России:
Сибирские чтения» (Новосибирск, 2020); III научно-практической он-лайн
конференции акушеров-гинекологов с Всероссийским участием «Актуальные
вопросы акушерско-гинекологической практики» (Барнаул, 2020), научной
конференции «День науки АГМУ» (Барнаул, 2021), Международном
междисциплинарном семинаре «Благосостояние народа саами. Ценность
репродуктивного здоровья и качества окружающей среды» (Апатиты,
Мурманская область, 2022).
Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры акушерства
и гинекологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО Алтайский государственный
медицинский университет Минздрава РФ 09 ноября 2021 года, протокол №9.

Публикации

Основные результаты диссертации опубликованы в 14 печатных
работах, из них 8 статей – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 1 – в
зарубежном журнале, 1 патент РФ на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах компьютерного текста,
содержит 25 таблиц и 17 рисунков. Оглавление включает введение, материал
и методы исследования, 2 главы собственных исследований, заключение,
выводы, практические рекомендации, список сокращений, приложение.
Библиографический указатель содержит 196 источников, из которых 85
отечественных и 111 зарубежных авторов.

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Читать

    Читать «Этнические, организационные и перинатальные аспекты различных клинических фенотипов преждевременных родов»

    Публикации автора в научных журналах

    О.В. Ремнёва, О.В. Колядо,Н.М. Ховалыг // Забайкальский медицинский вестник. – 2- №– C. 115
    Н.М. Ховалыг, О.В. Ремнёва, О.В.Колядо // Сибирское медицинское обозрение. – 2- №– С. 68-72 [Scopus].
    Факторы риска ранних преждевременных родов и их динамика у женщин славянской популяции
    О.В. Ремнёва, О.В. Колядо, Н.М. Ховалыг // Мать иДитя в Кузбассе. – 2– № – С. 16
    Н.М. Ховалыг,О.В. Ремнёва // Scientist. – 2- №4(18). – С. 17; URL: https://thescientist.ru/wp-content/uploads/ХОВАЛЫГ.pdf.

    Помогаем с подготовкой сопроводительных документов

    Совместно разработаем индивидуальный план и выберем тему работы Подробнее
    Помощь в подготовке к кандидатскому экзамену и допуске к нему Подробнее
    Поможем в написании научных статей для публикации в журналах ВАК Подробнее
    Структурируем работу и напишем автореферат Подробнее

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Татьяна П.
    4.2 (6 отзывов)
    Помогаю студентам с решением задач по ТОЭ и физике на протяжении 9 лет. Пишу диссертацию на соискание степени кандидата технических наук, имею опыт годовой стажировки ... Читать все
    Помогаю студентам с решением задач по ТОЭ и физике на протяжении 9 лет. Пишу диссертацию на соискание степени кандидата технических наук, имею опыт годовой стажировки в одном из крупнейших университетов Германии.
    #Кандидатские #Магистерские
    9 Выполненных работ
    Антон П. преподаватель, доцент
    4.8 (1033 отзыва)
    Занимаюсь написанием студенческих работ (дипломные работы, маг. диссертации). Участник международных конференций (экономика/менеджмент/юриспруденция). Постоянно публик... Читать все
    Занимаюсь написанием студенческих работ (дипломные работы, маг. диссертации). Участник международных конференций (экономика/менеджмент/юриспруденция). Постоянно публикуюсь, имею высокий индекс цитирования. Спикер.
    #Кандидатские #Магистерские
    1386 Выполненных работ
    Екатерина Б. кандидат наук, доцент
    5 (174 отзыва)
    После окончания института работала экономистом в системе государственных финансов. С 1988 года на преподавательской работе. Защитила кандидатскую диссертацию. Преподав... Читать все
    После окончания института работала экономистом в системе государственных финансов. С 1988 года на преподавательской работе. Защитила кандидатскую диссертацию. Преподавала учебные дисциплины: Бюджетная система Украины, Статистика.
    #Кандидатские #Магистерские
    300 Выполненных работ
    Татьяна М. кандидат наук
    5 (285 отзывов)
    Специализируюсь на правовых дипломных работах, магистерских и кандидатских диссертациях
    Специализируюсь на правовых дипломных работах, магистерских и кандидатских диссертациях
    #Кандидатские #Магистерские
    495 Выполненных работ
    Ольга Б. кандидат наук, доцент
    4.8 (373 отзыва)
    Работаю на сайте четвертый год. Действующий преподаватель вуза. Основные направления: микробиология, биология и медицина. Написано несколько кандидатских, магистерских... Читать все
    Работаю на сайте четвертый год. Действующий преподаватель вуза. Основные направления: микробиология, биология и медицина. Написано несколько кандидатских, магистерских диссертаций, дипломных и курсовых работ. Слежу за новинками в медицине.
    #Кандидатские #Магистерские
    566 Выполненных работ
    Анна Александровна Б. Воронежский государственный университет инженерных технол...
    4.8 (30 отзывов)
    Окончила магистратуру Воронежского государственного университета в 2009 г. В 2014 г. защитила кандидатскую диссертацию. С 2010 г. преподаю в Воронежском государственно... Читать все
    Окончила магистратуру Воронежского государственного университета в 2009 г. В 2014 г. защитила кандидатскую диссертацию. С 2010 г. преподаю в Воронежском государственном университете инженерных технологий.
    #Кандидатские #Магистерские
    66 Выполненных работ
    Кирилл Ч. ИНЖЭКОН 2010, экономика и управление на предприятии транс...
    4.9 (343 отзыва)
    Работы пишу, начиная с 2000 года. Огромный опыт и знания в области экономики. Закончил школу с золотой медалью. Два высших образования (техническое и экономическое). С... Читать все
    Работы пишу, начиная с 2000 года. Огромный опыт и знания в области экономики. Закончил школу с золотой медалью. Два высших образования (техническое и экономическое). Сейчас пишу диссертацию на соискание степени кандидата экономических наук.
    #Кандидатские #Магистерские
    692 Выполненных работы
    Сергей Н.
    4.8 (40 отзывов)
    Практический стаж работы в финансово - банковской сфере составил более 30 лет. За последние 13 лет, мной написано 7 диссертаций и более 450 дипломных работ и научных с... Читать все
    Практический стаж работы в финансово - банковской сфере составил более 30 лет. За последние 13 лет, мной написано 7 диссертаций и более 450 дипломных работ и научных статей в области экономики.
    #Кандидатские #Магистерские
    56 Выполненных работ
    Евгения Р.
    5 (188 отзывов)
    Мой опыт в написании работ - 9 лет. Я специализируюсь на написании курсовых работ, ВКР и магистерских диссертаций, также пишу научные статьи, провожу исследования и со... Читать все
    Мой опыт в написании работ - 9 лет. Я специализируюсь на написании курсовых работ, ВКР и магистерских диссертаций, также пишу научные статьи, провожу исследования и создаю красивые презентации. Сопровождаю работы до сдачи, на связи 24/7 ?
    #Кандидатские #Магистерские
    359 Выполненных работ

    Последние выполненные заказы

    Другие учебные работы по предмету

    Клинико-морфологические предикторы нарушения репродуктивной функции у пациенток с аномалиями развития матки
    📅 2022 год
    🏢 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»
    Оптимизация родоразрешения пациенток с врастанием плаценты
    📅 2022 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Клинико-диагностическое значение и функциональное состояние В-лимфоцитов при гипертензивных расстройствах у беременных
    📅 2022 год
    🏢 ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    «Прогноз развития и профилактика плацентарной недостаточности у женщин с неосложненной миомой матки и гипергомоцистеинемией»
    📅 2022 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Особенности микробиоты влагалища, психологического и цитокинового статуса у пациенток с привычным невынашиванием беременности
    📅 2021 год
    🏢 ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    «Профилактика и терапия метаболического синдрома у женщин в менопаузе»
    📅 2021 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    «Патогенез, этапное прогнозирование и ранняя диагностика преэклампсии»
    📅 2021 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации