Функционализация C-H связи в 1,2,5-оксадиазоло3,4-bпиразинах и построение новых гетероциклических систем на их основе : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03

Актуальность работы и степень разработанности темы исследования.
Соединениям пиразинового ряда принадлежит важная роль не только в гетероциклической и медицинской химии, но и в направлениях органического синтеза и прикладных междисциплинарных исследованиях. Интерес к ним связан с их распространённостью в природе, а также широким применением в качестве лекарственных средств, красителей, средств защиты растений, комплексообразователей, биосенсоров и др. В самом деле соединения, содержащие 1,4-диазиновые фрагменты в своей структуре, находят широкое применение в различных отраслях народного хозяйства [1–10]. Так, к примеру, 6-фтор-3- гидроксипиразин-2-карбоксамид известен как эффективный в отношении короновируса SARS-CoV-2 препарат “фавипиравир” [11, 12].
Важное значение в биохимических процессах принадлежит производным птеридина (фолиевая кислота, рибофлавин) и другим конденсированным пиразинам, а пиразинамид в течение многих лет используется для лечения туберкулеза[1,10].
Современные тенденции развития органической химии предполагают использование концепции зеленой химии и методов атом-экономных методов PASE (Pot-Atom-Step- Economy) с минимальным количеством химических и технологических стадий. В этой связи одно из ключевых значений в формировании углеродного каркаса органических молекул приобретают методы прямого С-С-сочетания в ароматических и гетероароматических соединениях, которые приводят к целевым продуктам, исключая стадии введения вспомогательных групп и использование катализаторов на основе переходных металлов.
Не удивительно, что в последние годы активно развиваются методы модификации π- дефицитных 1,4-диазинов и их азолоаннелированных аналогов, включающие атаку нуклеофила на Сsp2-Н фрагмент пиразинового цикла или два соседних атома углерода в 1,4-диазинах с использованием методологии нуклеофильного ароматического замещения водорода (SNH-реакций). Следует отметить, что пиразиновый цикл является в своём роде уникальным. Он единственный из диазинов подвергается двойной кватернизации по обоим атомам азота [13]. Кроме того 1,4-диазины необычайно склонны к реакциям диприсоединения и дизамещения [14, 15]. “Это многогранная химия 1,4-диазинов”- так справедливо называется один из обзоров, посвященных химии пиразинов [13].
1 Выражаю глубокую благодарность академикам Чарушину В. Н., Чупахину О. Н. и к.х.н Русинову Г. Л. за постоянное участие в руководстве работой
3
Основные закономерности протекания реакций нуклеофильного замещения водорода в ароматических и гетероароматических системах описаны в работах О.Н. Чупахина, Х. Ван дер Пласа, М. Макоши, А.Ф. Пожарского, Б. Маеса и многих других исследователей. Интенсивно развиваются новые подходы и методы реализации SNH-реакций, демонстрируя многообразие синтетических возможностей, которые они открывают [16–22] и новую логику органического синтеза [22]. Для осуществления SNH превращений в ряду 1,4- диазинов обычно необходима предварительная активация субстрата или нуклеофила, которая, как правило, достигается переводом азиновых субстратов в катионную форму посредством N-протонирования, алкилирования или ацилирования, либо усилением нуклеофильности реагентов с помощью депротонирования в присутствии основания, а также путем их превращения в литиевые соли, генерируемые in situ. В последнем случае необходимо поддерживать низкие температуры и обеспечивать абсолютные условия и инертную атмосферу в реакционной среде, что создает определённые трудности для масштабирования SNH -реакций. Однако основной метод функционализации диазинов заключается в м последовательном введении и последующим замещении вспомогательных групп, в частности атомов галогена, что приводит к выделению галогеноводорода, который является побочным продуктом в таких реакциях. Следуя принципам «зеленой химии», в данной работе мы попытались прибегнуть к атом-экономной и экологически чистой методологии нуклеофильного ароматического замещения водорода (SNH) и исследовать различные комбинации данной методологии с металл-катализируемыми процессами, что является логическим продолжением фундаментальных исследований в области химии 1,4- диазинов, выполненных ранее в Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН и Уральском федеральном университете им. Первого Президента России Б. Н. Ельцина.
В силу широкой распространенности пиразинов и конденсированных пиразинов в природе новые соединения пиразинового ряда интересны как в плане выявления биологически активных соединений, так и для получения фото- и электроактивных материалов для органической электроники и фотовольтаики. Это делает работу по синтезу новых конденсированных пиразинов привлекательной не только в научном отношении, но и в практическом плане.
Таким образом, целью данной диссертационной работы являлось развитие новых способов синтеза и модификации азолоаннелированных 1,4-диазинов на основе комбинации реакций нуклеофильного ароматического замещения водорода и металл- катализируемых кросс-сочетаний, а также исследование их дальнейших химических
4

трансформаций, фотофизических и электрохимических свойств конденсированных 1,4- диазинов.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Изучить химическое поведение производных 5-(гет)арил[1,2,5]оксадиазоло[3,4- b]пиразинов в реакциях нуклеофильного ароматического замещения водорода под действием нуклеофилов различной природы (фенолы, пирролы, литиевые производные ферроцена и цимантрена), в том числе викариозных (нитростиролы), а также в металл- катализируемых кросс-сочетаниях.
2. Разработать синтетические подходы к новым пуш-пульным и полициклическим системам на основе [1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиразинов с использованием SNH методологии.
3. Изучить фотофизические, электрохимческие и сенсорные свойства полученных соединений.
Научная новизна и теоретическая значимость.
Систематически исследована модификация С-H связи в производных [1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиразинов с использованием методологии нуклеофильного ароматического замещения водорода под действием ароматических С-нуклеофилов различной природы как прямой путь к новым ранее труднодоступным ди(гет)арил- производным данной гетероциклической системы.
Впервые показана возможность арилэтенилирования фуразанопиразинов под действием викариозных С-нуклеофилов нового типа, генерируемых из β-нитростиролов.
Разработан метод получения ранее неописанных трициклических 5-(гет)арил-5H- имидазо[4,5-b][1,2,5]оксадиазоло[3,4-e]пиразинов˗ нового класса π-сопряженных донорно- акцепторных молекул с ярко выраженной флуоресценцией.
Разработаны синтетические подходы к ранее неизвестным производным дибензо[f,h][1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]хиноксалина, 5H- [1,2,5]оксадиазоло[3′,4′:5,6]пиразино[2,3-b]индола, а также к новой гетероциклической системе − 8-фенил-8H-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]тиено[2′,3′:4,5]пирроло[2,3-e]пиразину на основе внутримолекулярного нуклеофильного ароматического замещения водорода.
Практическая значимость работы.
Разработаны удобные и атом-экономные методы синтеза широкого ряда 5,6- ди(гет)арил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиразинов и пуш-пульных систем на их основе.
Разработан эффективный препаративный метод синтеза серии новых линейных пуш- пульных систем на базе 5H-имидазо[4,5-b][1,2,5]оксадиазоло[3,4-e]пиразина, которые могут быть использованы как флуоресцентные сенсоры для обнаружения нитроароматических соединений как в растворах, так и в газовой фазе. На основе полученных соединений были
5

собраны прототипы сенсоров для мобильного детектора нитроароматических взрывчатых соединений, которые способны к многоразовому, обратимому и быстрому обнаружению следовых количеств паров нитробензола, 2,4-динитротолуола и 2,4,6-тринитротолуола в воздухе.
На основании данных фотофизических и электрохимических исследований показана возможность применения полученных конденсированных полициклических систем на основе дибензо[f,h][1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]хиноксалина в качестве органических полупроводников.
Личный вклад автора состоит в анализе и систематизации литературных данных о свойствах и методах синтеза новых [1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиразинов, разработке методов синтеза и структурной идентификации ранее неописанных гетероциклических ансамблей и всестороннем исследовании свойств 5-(гет)арил- и 5,6-ди(гет)арилзамещённых [1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиразинов, а также их производных, обработке и обсуждении полученных результатов.
Методология и методы диссертационного исследования.
Работа вносит существенный вклад в развитие и совершенствование методологии нуклеофильного ароматического замещения водорода (SNH) и направлена на поиск и оптимизацию условий проведения SNH-реакций в ряду фуразанопиразинов и других азолопиразинов посредством активации субстрата или нуклеофила. Другим основным методом, используемым в работе для модификации азаароматических систем, являются металл-катализируемые процессы формирования С–С и C–N связи, а именно, реакции кросс-сочетания по Сузуки и Бухвальду-Хартвигу. Установление состава и структуры соединений, а также контроль за протеканием реакции осуществлены с широким использованием методов спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, 19F, двумерных корреляций, ИК- спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения, тонкослойной хроматографии и элементного анализа. Структура ряда 5-(гет)арил- и 5,6- ди(гет)арилзамещённых[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиразинов подтверждена методом рентгено-структурного анализа (РСА). Фотофизические свойства полученных соединений исследованы методами УФ-спектроскопии, циклической вольтамперометрии (ЦВА) и квантово-химическими расчётными методами.
Высокая степень достоверности результатов обеспечена применением широкого арсенала современных методов исследования, включая отмеченные выше методики ЯМР и РСА анализа, использованием сертифицированного оборудования, что подтверждается воспроизводимостью экспериментально полученных данных. При проведении
6

исследования использован необходимый набор современных методов органического синтеза, выделения и очистки органических соединений.
Положения, выносимые на защиту:
–функционализацияC-H связи в фуразанопиразинах как важнейший элемент стратегии синтеза 5,6-ди(гет)арил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиразинов;
– новая версия викариозного нуклеофильного замещения водорода в фуразанопиразинах под действием карбанионов, генерируемых из нитростиролов;
–применение катализируемых палладием С–С и С–N кросс-сочетаний, а также использование реакций внутримолекулярного нуклеофильного ароматического замещения водорода как эффективной стратегии синтеза дибензо[f,h][1,2,5]оксадиазоло[3,4- b]хиноксалинов и 5H-[1,2,5]оксадиазоло[3′,4′:5,6]пиразино[2,3-b]индолов;
– направленный синтез 5-(гет)арил-5H-имидазо[4,5-b][1,2,5]оксадиазоло[3,4- e]пиразинов, способных выступать в роли флуоресцентных сенсоров для детектирования нитроароматических соединений;
– результаты исследования сенсорных и полупроводниковых свойств полициклических производных [1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиразинов.
Апробация результатов.
Основные результаты по теме диссертационной работы были представлены на
Всероссийской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения член-корр. АН СССР Сергея Сергеевича Новикова “Химия нитросоединений и родственных азот- кислородных систем”, Москва, 2009; ХIII Молодежной школе-конференции по органической химии, 12-19 сентября, Новосибирск, 2010; International Congress on Organic Chemistry (Butlerov Congress), September 18-23, Kazan, Russia, 2011; Всероссийской научной конференции с международным участием “Современные проблемы органической химии”, посвященной 110-летию со дня рождения академика Николая Николаевича Ворожцова, 5-9 июня, 2017 года, Новосибирск; V Всероссийской конференции с международным участием по органической химии 10-14 сентября 2018 года, Владикавказ, Республика Северная Осетия – Алания; 2-й Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2018), 15-17 ноября 2018 года, Екатеринбург; XXIX Российской молодёжной научной конференции с международным участием «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвящённая 150-летию Периодической таблицы химических элементов, 23–26 апреля, 2019 года, Екатеринбург; четвертой Всероссийской
7

конференции по медицинской химии с международным участием июнь 10-14, 2019 г. Екатеринбург.
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 9 статей в журналах (Известия Академии наук. Серия химическая, Tetrahedron Letters, Arkivoc, Mendeleev Communications, Dyes and Pigments, ACS Omega), входящих в перечень рецензируемых изданий, рекомендованных ВАК РФ, 8 тезисов и материалов докладов, представленных на российских и международных конференциях, а также получен патент, касающийся зарядо- транспортных свойств дибензо[f,h]фуразано[3,4-b]хиноксалинов.
** *
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект
19-13-00234) и Российского фонда фундаментальных исследований (проект 18-29-23045). Объем и структура работы. Диссертация выполнена на 162 страницах, состоит из введения, трех глав: литературный обзор (глава 1), обсуждение результатов (глава 2), экспериментальная часть (глава 3), а также списка сокращений и условных обозначений, выводов и списка литуретуры и одного приложения. Работа содержит 76 схем, 12 таблиц, 26 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы состоит из 165
наименований.