Хирургические аспекты гастрэктомии в рамках программы ускоренного восстановления

Во введении обоснована актуальность темы исследования, определены
цель и задачи, изложены научная новизна, практическая и теоретическая
значимость работы, сформулированы положения, выносимые на защиту.
В первой главе представлен анализ современной научной литературы по
теме диссертационной работы. Рассмотрены следующие вопросы: актуальность
темы, общие сведения о ПУВ, специфические для хирургии РЖ элементы ПУВ
(предоперационная коррекция питательного статуса, лапароскопический
доступ и уменьшение операционной травмы в хирургии РЖ, отказ от установки
зондов и дренажей, раннее возобновление перорального питания, аудит
результатов). Рассмотрена роль С-РБ как предиктора инфекционных
осложнений и несостоятельности ЭЕА, проведен систематический обзор
исследований С-РБ при развитии осложнений. Проведен систематический
обзор российских и зарубежных исследований ПУВ в хирургии РЖ.
Во второй главе диссертации приведена характеристика клинических
наблюдений и описаны методы исследования. В ретроспективное исследование
включено 120 пациентов, оперированных в объёме ГЭ по поводу РЖ
в плановом порядке в период с января 2014 г. по февраль 2019 г. Все операции
проводились в ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России
с 2014 по 2017 гг. и в Клинической больнице №1 АО «Группа компаний
«Медси» (Москва) с 2017 по 2019 гг. одной командой хирургов. Информация
получена из проспективно заполняемой базы, включающей исходные
характеристики пациентов, описание выполненных операций, результаты
лабораторных,инструментальныхигистологичеcкихисследований.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ
хирургии им. А.В. Вишневского» (протокол № 012–2019 от 27 декабря 2019 г.).
Всем пациентам выполняли эзофагогастроскопию (ЭГДС) с биопсией,
определяли значения онкомаркёров CEA, СА 19–9 и СА 72–4, компьютерную
томографию (КТ) грудной клетки и брюшной полости с внутривенным
контрастированием по желудочному протоколу (наполнение желудка 400–500
мл воды перед исследованием). При необходимости проводилось
эндоскопическое ультразвуковое исследование для оценки глубины поражения
стенки желудка. При опухолях II стадии и выше по результатам ЭГДС и КТ
(cT1+N0M0 или cT1N+M0) в стандарт диагностики входила диагностическая
лапароскопия с цитологическим исследованием перитонеальных смывов. При
выявлении метастатического процесса пациенты получали химиотерапию (8–12
курсов) с последующей оценкой эффекта и определением показаний для
циторедуктивных операций.
Физический статус оценивали по шкале Американского общества
анестезиологов ASA. Функциональный статус оценивали по шкале ECOG
(Eastern Cooperative Oncology Group). Сопутствующая патология оценивалась
по показателю индекса коморбидности Чарльсон с поправкой на возраст.
Исходная алиментарная недостаточность оценивалась на основании индекса
массы тела (кг/м2) и скрининга NRS-2002. Послеоперационные осложнения
регистрировали в соответствии со шкалой Диндо-Клавьен. При развитии
нескольких осложнений у одного пациента рассчитывали комплексный индекс
осложнений (www.assessurgery.com).
В исследуемой группе пациентов преобладали пациенты пожилого
возраста (60–74 года) – 50,0%. Доля пациентов старческого возраста (старше 75
лет) составила 25,0%. Средний ИМТ составил 26,1±4,5 кг/м2, что соответствует
преобладанию в исследуемой группе пациентов с нормальной и избыточной
массой тела. У 16 (13,3%) пациентов было ожирение (ИМТ >30 кг/м2). 34
(28,3%)пациентаимелиисходнуювыраженнуюалиментарную
недостаточность(NRS-2002>3баллов).Преобладалиопухоли
кардиоэзофагеального перехода и верхней трети тела желудка (52,5%). При
дооперационном стадировании преобладали опухоли II, III и IV стадии (81,7%).
У 9 пациентов при первичной диагностической лапароскопии выявлены
опухолевые клетки в перитонеальных смывах, при повторном цитологическом
исследовании перитонеальных смывов после ПХТ опухолевые клетки не были
обнаружены. 2 пациентам выполнили экстирпацию культи желудка при
рецидиве рака. 6 пациентов ранее оперированы по поводу других
злокачественных опухолей (ободочная кишка, поджелудочная железа). У 60,0%
пациентов проводилась ПХТ. У 98 (81,6%) пациентов отмечались
сопутствующиезаболевания.Клиническизначимыесопутствующие
заболевания отмечены у 78 (65,0%) пациентов, у 59 (49,1%) — 2 и более
клинически значимых сопутствующих заболевания. При выявлении
алиментарнойнедостаточностиназначалисипинговоепитание
гиперкалорическими смесями (1,5 ккал/мл) в объёме 400–600 мл в сут.
в течение 7–14 дней перед операцией. При наличии дисфагии 2 степени и выше
в результате опухолевого стеноза и невозможности полноценного перорального
питания во время диагностической лапароскопии формировалась подвесная
энтеростома по Витцелю на время проведения ПХТ.
Лапароскопическая ГЭ (ЛГЭ) выполнена у 20 (16,7%) пациентов. ЛГЭ
выполнялась у пациентов без морбидного ожирения, без установленной
инвазии опухоли в соседние структуры и тяжёлой сопутствующей патологии,
которая была противопоказанием для длительного карбоксиперитонеума.
Конверсий не было. Стандартным объёмом лимфодиссекции была D2 (83,3%).
Операции с расширенной лимфодиссекцией и мультивисцеральной резекцией
проведены у 46 (38,3%) пациентов, в том числе 25 (20,8%) спленэктомий,
9 (7,5%) корпорокаудальных резекций поджелудочной железы, 5 (4,2%)
резекций поперечной ободочной кишки. У 8 (6,6%) пациентов выполнена
трансхиатальнаярезекциянижнейтретипищевода.Расширенная
лимфодиссекция с удалением парааортальных, аортокавальных и лимфоузлов
нижнего средостения выполнена у 12 (10,0%) пациентов. У 1 пациента
комбинированная операция выполнена лапароскопически с дистальной
резекцией поджелудочной железы, спленэктомией, атипичной резекцией
2 сегмента печени. Для стандартизации хирургической методики ЭЕА у 80,8%
пациентов формировали с помощью циркулярного сшивающего аппарата ЕЕА
(Covidien-Medtronic). Технические сложности при формирования ЭЕА
отмечены у 7 (7,2%) пациентов: неполные кольца анастомоза, разрыв стенки
пищевода.
Ведениепериоперационногопериодабылостандартизовано
и проводилось по протоколу ПУВ с соблюдением рекомендаций общего
характера и специфических для хирургии РЖ. Результаты проведённого
лечения представлены в таблице 1.
Таблица 1 – Результаты проведённого лечения
Характеристики леченияРезультат
Сроки начала питания (ПОД), Me [ИКР]4,0 [4,0; 5,0]
Продолжительность госпитализации, Me [ИКР]10,0 [8,0; 13,0]
Продолжительность госпитализации при неосложнённом8,0 [8,0; 9,0]
послеоперационном периоде, Me [ИКР]
Максимальная степень осложнения по Клавьен-Диндо, абс. (%)
I12 (10,0)
II21 (17,5)
IIIa10 (8,3)
IIIb15 (12,5)
IV4 (3,3)
Летальные исходы, абс. (%)9 (7,5)
Несостоятельность ЭЕА абс. (%)15 (12,5)
Комплексный индекс осложнений, Me [ИКР]8,7 [0,0; 30,8]
Повторная госпитализация (30 дней), абс. (%)8 (6,7)
Летальные исходы (30 дней), абс. (%)2 (1,7)
Статистический анализ данных проведён в программах IBM SPSS v. 23.0.
и StatTech v. 1.2.0 (разработчик — ООО “Статтех”, Россия). Количественные
и качественные показатели анализировали с помощью методов описательной
и аналитической статистики. Различия показателей считались статистически
значимыми при уровне значимости p <0,05. Для устранения влияния исходных характеристик пациентов на результаты лечения в зависимости от типа хирургического доступа, сроков начала питания, полноты соблюдения ПУВ использован метод псевдорандомизации (Гржибовский А.М. и др., 2016). Построение прогностических моделей выполняли с помощью методов бинарной логистической регрессии, парной линейной регрессии, построения ROC-кривых, дерева классификации. Результаты исследования Сравнение результатов лечения в зависимости от типа доступа При сравнении групп пациентов в зависимости от хирургического доступа (открытый или лапароскопический) выявлены статистически значимые различия по срокам удаления дренажа (p = 0,034), срокам восстановления функции кишечника (p = 0,001), срокам начала активизации (p = 0,015), продолжительности госпитализации (p = 0,001) в пользу лапароскопического доступа. Не выявлено статистически значимых различий по тяжести осложнений по Клавьен-Диндо, комплексному индексу осложнений. Различия в скоростифункциональноговосстановленияобусловлены продолжительностьюиобъёмомоперации.Увеличениесроков функционального восстановления и госпитализации у пациентов после ОГЭ по сравнению с ЛГЭ могло быть обусловлено тем, что при ОГЭ чаще выполнялись расширенно-комбинированные операции (p = 0,003). Продолжительность ЛГЭ была статистически значимо выше, чем ОГЭ (Ме 300 мин и 247,5 мин соответственно, р = 0,018), кровопотеря при ОГЭ была выше (Ме 100,0 мл, р = 0,021), что также увеличивало объём операционной травмы. Статистически значимых различий между группами пациентов в зависимости от исходных характеристик не выявлено. Для создания групп сравнения с равномерным распределением конфаундеров (расширенно-комбинированная операция, объём кровопотери, продолжительность операции) использовали метод пседовдорандомизации. С помощью метода подбора пары 1:1 без замены наблюдений с допуском соответствия 0,1 сформированы две группы сравнения по 20 наблюдений. При сравнении результатов лечения в группах пациентов, уравновешенных по наличию конфаундеров, статистически значимые различия выявлены в сроках начала перорального питания (медиана при ЛГЭ 4 ПОД, при ОГЭ — 5 ПОД, р = 0,04) и уменьшении продолжительности госпитализации (медиана при ЛГЭ 8 ПОД, при ОГЭ — 9 ПОД, р = 0,047). Выявлены статистически значимые различия по уменьшению продолжительности госпитализации в пользу лапароскопического доступа (р = 0,047). Статистически значимых различий между группами ЛГЭ и ОГЭ по частоте и тяжести послеоперационных осложнений, частоте летальных исходов и повторных госпитализаций не выявлено. Подробные результаты лечения представлены в таблице 2. Таблица 2 – Результаты лечения в зависимости от типа доступа после выполнения псевдорандомизации ПоказательЛГЭОГЭр (n = 20)(n = 20) Удаление дренажей (сут.), Me [ИКР]3,0 [2,0; 3,5] 3,0 [2,0; 4,0] 0,919 Сроки начала питания (сут.), Me [ИКР]4,0 [4,0; 5,0] 5,0 [4,0; 6,0] 0,04* Появление перистальтики (сут.),Me[ИКР] 2,5 [2,0; 3,0] 3,0 [2,0; 4,0] 0,303 Сроки отхождения газов (сут), Me [ИКР] 3,0 [3,0; 4,0] 4,0 [3,0; 5,0] 0,762 Продолжение таблицы 2 ПоказательЛГЭ (n =20) ОГЭ (n = 20)р Сроки отхождения стула (сут),4,0 [4,0; 5,0] 5,0 [4,0; 5,0]0,346 Me [ИКР] Пребывание в ОРИТ (сут.), Me [ИКР]1,0 [0,0; 1,0] 1,0 [0,5; 1,0]0,620 Активизация (сут.), Me [ИКР]1,0 [0,0; 1,0] 1,0 [0,5; 1,0]0,511 Продолжительностьгоспитализации 8,0 [8,0; 9,5] 9,0 [8,5; 11,5]0,047* (сут.), Me [ИКР] Продолжительность госпитализации8,0 [7,0; 8,0] 8,0 [7,0; 9,0]0,012* без осложнений (сут.), Me [ИКР] Осложнения по Клавьен-Диндо (максимальная степень), абс. (%) I0 (0,0)2 (10,0)0,487 II4 (20,0)2 (10,0)0,661 IIIа2 (10,0)1 (5,0)1,000 IIIb2 (10,0)4 (20,0)0,661 IV1 (5,0)0 (0,0)1,000 Летальные исходы, абс. (%)3 (15,0)2 (10,0)1,000 Несостоятельность ЭЕА, абс. (%)5 (25,0)4 (20,0)1,000 Инфекционные осложнения (абсцесс,4 (20,0)2 (10,0)0,661 нагноение раны), абс.(%) Пневмония, абс. (%)0 (00,0)3 (15,0)0,231 Панкреатит, абс. (%)4 (20,0)1 (5,0)0,182 Комплексный индекс осложнений,10,5[0,0;27,6] 4,3 [0,0; 23,5]0,341 Me [ИКР] Повторная госпитализация (30 дней), 3 (15,0)1 (5,0)0,640 абс. (%) Летальность (30 дней), абс. (%)0 (0,0)0 (0,0)1,000 Примечание: * различия статистически значимы (p <0,05) Сравнение результатов лечения в зависимости от сроков начала перорального питания При сравнении результатов лечения в зависимости от сроков начала перорального питания (до 4 послеоперационного дня (ПОД) и после 5 ПОД) выявлено, что у пациентов при раннем начале питания отмечалась статистически значимо меньшая частота и тяжесть послеоперационных осложнений, продолжительность госпитализации. В группе начала питания после 4 ПОД несостоятельность ЭЕА развилась у 14 (24,1%) пациентов, в то время как у пациентов с началом питания до 4 ПОД — у 1 (1,6). Несостоятельность ЭЕА является специфическим осложнением после ГЭ, которое увеличивает сроки начала перорального питания. Раннее начало перорального питания не увеличивает частоту несостоятельности ЭЕА. При сравнении групп пациентов по исходным характеристикам в зависимости от сроков начала питания выявлены статистически значимые различия по индексу коморбидности Чарльсон (p <0,001), функциональному статусу ECOG (p = 0,003), выраженности исходной алиментарной недостаточности NRS-2002 (p <0,001), продолжительности операций (p = 0,049) и кровопотере (p = 0,029) в пользу раннего начала перорального питания. Физический статус по ASA, клиническая стадия опухоли, объём операции, тип доступа, способ формирования ЭЕА не влияли на сроки начала питания. Различия в результатах лечения могли быть обусловлены тем, что пероральное питание чаще возобновлялось ранее 4 ПОД у пациентов с низким индексом коморбидности Чарльсон, функционально сохранных, без выраженной алиментарной недостаточности, после стандартной ГЭ без технических сложностей и большой кровопотери. Характеристики пациентов и особенности операции могли влиять на результаты лечения. Для создания групп сравнения с равномерным распределением факторов риска использовали метод пседовдорандомизации. С помощью метода подбора пары 1:1 без замены наблюдений с допуском соответствия 0,1 были сформированы две группы сравнения по 35 наблюдений. При сравнении результатов лечения в группах, уравновешенных по наличию конфаундеров, при раннем начале питания уменьшались сроки восстановления функции кишечника (р = 0,030), сокращалась продолжительность госпитализации (р = 0,044). Статистически значимых различий по тяжести послеоперационных осложнений не выявлено, но в группе пациентов с ранним началом перорального питания значение комплексного индекса осложнений ниже (p = 0,003). Раннее пероральное питание не увеличивало частоту развития несостоятельности ЭЕА, местных инфекционных осложнений (абсцессы, нагноения раны), пневмонии. Результаты лечения после выполнения псевдорандомизации представлены в таблице 3. Таблица 3 – Результаты лечения в зависимости от сроков возобновления питания после выполнения псевдорандомизации До 4 ПОД На 5 ПОД ир Показатель(n = 35)позже (n = 35) Сроки появления перистальтики (сут.),2,0 [2,0; 3,0] 3,0 [2,0; 3,0] 0,194 Me [ИКР] Сроки отхождения газов (сут.), Me [ИКР] 3,0 [3,0; 4,0] 4,0 [3,0; 5,0] 0,030* Сроки отхождения стула (сут.), Me [ИКР] 5,0 [4,0; 6,0] 5,0 [5,0; 6,0] 0,030* Продолжительностьгоспитализации 9,0[8,0; 11,0[9,0; 0,044* (сут.), Me [ИКР]12,0]14,0] Продолжительность госпитализации без 8,0 [8,0; 9,0] 8,0 [7,5; 9,0] 0,824 осложнений (сут.), Me [ИКР] Осложнения по Клавьен-Диндо (максимальная степень), абс. (%) I2 (5,7)7 (20,0)0,151 II7 (20,0)8 (22,9)1,000 IIIa1 (2,9)4 (11,4)0,356 IIIb3 (8,6)7 (20,0)0,306 IV0 (0,0)2 (5,7)0,493 Летальные исходы, абс. (%)1 (2,9)1 (2,9)1,000 Несостоятельность ЭЕА, абс. (%)2 (5,7)4 (11,4)0,428 Абсцессы, нагноения раны, абс. (%)3 (8,6)8 (22,9)0,188 Продолжение таблицы 3 До 4 ПОДНа 5 ПОД ир Показатель (n = 35)позже (n = 35) Пневмония, абс. (%)2 (5,7)0 (0,0)0,493 Панкреатит, абс. (%)1 (2,9)2 (5,7)0,643 Комплексный индекс осложнений,0,0 [0,0–20,9] 20,9 [8,7; 33,7] 0,003* Me [ИКР] Повторная госпитализация (30 дней), 3 (8,6)3 (8,6)1,000 абс. (%) Летальные исходы (30 дней), абс. (%) 0 (0,0)1 (2,9)1,000 Примечание: * различия статистически значимы (p <0,05) Применение С-реактивного белка в диагностике послеоперационных инфекционных осложнений В послеоперационном периоде отмечалось нарастание уровня С-РБ на 1– 3 ПОД пропорционально операционной травме. При неосложнённом послеоперационном периоде с 3 ПОД происходило равномерное снижение уровня С-РБ (медиана 95 [87,0; 111,0] мг/л). При развитии инфекционных осложнений уже с 1 ПОД выявляли более высокий уровень С-РБ, чем при неосложнённом послеоперационном периоде. При развитии осложнений уровень С-РБ нарастал с максимальными значениями на 4–6 ПОД. Определение уровня С-РБ в динамике имеет значение в выявлении инфекционных осложнений до развития клинических проявлений. Динамика уровня С-РБ при развитии несостоятельности ЭЕА и инфекционных осложнений по сравнению с неосложнённым послеоперационным периодом представлена на рисунке 1 АБ Рисунок 1 – Динамика уровня С-реактивного белка (мг/л) при неосложнённом послеоперационном периоде (А) и при развитии инфекционных осложнений и несостоятельности эзофагоеюноанастомоза (Б) (средние значения и 95% ДИ) Для поиска пороговых значений уровня С-РБ при инфекционных осложнениях и несостоятельности ЭЕА проведён ROC-анализ (рис. 2). А. 4 ПОДБ. 5 ПОД Рисунок 2 – ROC-кривые, характеризующие зависимость вероятности развития инфекционных осложнений (А) и несостоятельности ЭЕА (Б) от уровня С- реактивного белка (мг/л) на 4 и 5 послеоперационные дни При развитии инфекционных осложнений наибольшей площадью под кривой (AUC) обладала ROC-кривая зависимости вероятности развития инфекционных осложнений от уровня С-РБ на 4 ПОД (АUC 0,883±0,026, 95% ДИ: 0,833–0,933, p <0,001) (рис. 2 А). Пороговое значение уровня С-РБ в точке cut-off составило 100,5 мг/л. При уровне С-РБ, равном или превышающем данное значение, прогнозировался высокий риск инфекционных осложнений. Чувствительность и специфичность метода составили 82,6% и 79,7% соответственно. Применение данного порогового значения позволило верно предсказать наличие/отсутствие инфекционных осложнений в 82,6% наблюдений в логистической регрессионной модели. Уровень С-РБ ≥100 мг/л имел прямую связь с вероятностью развития инфекционных осложнений. Шансы развития инфекционных осложнений были статистически значимо выше в группе пациентов с уровнем С-РБ на 4 день ≥100 мг/л в сравнении с пациентами с уровнем С-РБ <100 мг/л (ОШ = 17,3, 95% ДИ: 7,352–40,583). При развитии несостоятельности ЭЕА наибольшей площадью под кривой обладалаROC-кривая,соответствующаявзаимосвязиразвития несостоятельности ЭЕА и уровня С-РБ на 5 ПОД (АUC 0,882±0,081, 95% ДИ: 0,724–1,000, p <0,001). Пороговое значение С-РБ в точке cut-off составило 163 мг/л. При уровне С-РБ, равном или превышающем данное значение, прогнозировался высокий риск несостоятельности ЭЕА. Чувствительность и специфичность метода составили 90% и 91,1% соответственно. Применение данного порогового значения позволило верно предсказать наличие/отсутствие несостоятельности ЭЕА в 79,6% наблюдений в логистической регрессионной модели. Уровень С-РБ ≥163 мг/л на 5 ПОД имел прямую связь с вероятностью развития несостоятельности ЭЕА. Шансы иметь такое осложнение, как несостоятельность ЭЕА, были статистически значимо выше в группе пациентов с уровнем С-РБ на 5 день ≥163 мг/л в сравнении с пациентами с уровнем С-РБ <163 мг/л (ОШ = 61,2, 95% ДИ: 6,327–591,94). Оценка хирургической безопасности программы ускоренного восстановления Аналогично предложенной С.И. Ачкасовым методике разработана формула расчёта степени соблюдения ПУВ в зависимости от соблюдения каждого из специфических для хирургии РЖ элементов (предоперационная коррекция алиментарной недостаточности, лапароскопический доступ, уменьшение продолжительности операции и кровопотери, отказ от установки зондов, ранее удаление дренажей, начало питья жидкостей на 0–1 ПОД и начало перорального питания хирургическим столом до 4 ПОД) (Ачкасов С.И. и др., 2016) (табл. 4). Итоговая сумма баллов, соответствующая 100% степени соблюдения ПУВ, составила 8. Таблица 4 – Составляющие компонентов программы ускоренного восстановления и их значение в баллах Компонент ПУВ СоставляющиеОписание, количество баллов Предоперацион- ПитаниеПитьё сиппинговых смесей в течение ная коррекциясиппинговыми7–14 дней перед операцией: алиментарнойсмесямидо да — 1, нет — 0. недостаточности операции МинимизацияДоступДоступ: лапароскопический — 1; операционнойПродолжитель-открытый — 0. травмыностьПродолжительность*: ОГЭ: ≤ 250 мин Кровопотеря— 1, >250 мин — 0; ЛГЭ: ≤ 300 мин —
1, >300 мин — 0.
Кровопотеря*: ОГЭ: ≤ 150 мл — 1,
>150 мл — 0; ЛГЭ: ≤100 мл — 1, >100
мл — 0.
Установка НИЗнет — 1; да — 0.
УдалениеСроки удаленияранее 2 ПОД — 1; после 2 ПОД — 0.
дренажейдренажей
НачалоСроки началаПитьё: на 0–1 ПОД — 1; на 2 ПОД и
пероральногопитья и питанияпозже — 0.
питаниящадящим столом Началопероральногопитания
хирургическим столом: до 4 ПОД — 1;
после 5 ПОД — 0.
Примечание: * За пороговые значения приняты значения медианы
длительности продолжительности операции (мин) и кровопотери (мл).
При оценке частоты соблюдения специфических для хирургии РЖ
элементов ПУВ выявлена наибольшая степень для отказа от установки НИЗ
(96,7%) и питья жидкостей с 0–1 ПОД (91,7%). Для остальных элементов
отмечена средняя и низкая степень соблюдения (таблица 5). Достижение
степени соблюдения ПУВ 90% отмечено лишь у 2 пациентов. 100%
соблюдения ПУВ не отмечено ни у одного пациента. Медиана соблюдения
ПУВ составила 62,5% (5 из 8 элементов). Частота соблюдения элементов ПУВ
в зависимости от степени соблюдения ПУВ представлена в таблице 6.
На начальном этапе внедрения ПУВ в 2014 г. степень соблюдения ПУВ
≥62,5% была достигнута только у 38,1% пациентов. Через год удалось достичь
высокой (≥62,5%) степени соблюдения ПУВ у более чем 50% пациентов
с последующим выходом на плато (68%), что обусловлено особенностями
операции и высокими рисками послеоперационных осложнений.
Таблица 5 – Частота соблюдения отдельных элементов программы
ускоренного восстановления
Элемент ПУВЧастота
соблюдения
Отказ от установки НИЗ, абс. (%)116 (96,7)
Раннее питье жидкостей, абс. (%)110 (91,7)
Раннее начало перорального питания, абс. (%)62 (51,7)
Предоперационная нутритивная поддержка, абс. (%)62 (51,7)
Раннее удаление дренажей до 2 ПОД, абс. (%)38 (31,7)
Предоперационная нутритивная поддержка при наличии 38 (31,7)
исходной алиментарной недостаточности (n = 67), абс. (%)
Уменьшение операционной травмы:
Сокращение кровопотери, абс. (%)94 (78,3)
Лапароскопический доступ, абс. (%)20 (16,7)
Сокращение продолжительности операции, абс. (%)61 (50,8)
Соблюдение ПУВ (%), Me (ИКР)62,5 [50,0; 62,5]
Таблица 6 – Частота соблюдения элементов программы ускоренного
восстановления в зависимости от степени соблюдения
Элементы ПУВПУВПУВp
≥62,5%<62,5% 71 (59,2%) 49 (40,8%) Питьё жидкостей на 0–1 ПОД, абс. (%)65 (91,5)45 (91,8) 1,000 Ранее начало перорального питания, абс. 53 (74,6)9 (18,4) <0,001* (%) Отказ от установки НИЗ71 (100,0)45 (91,8) 0,026* Удаление дренажей до 2 ПОД, абс. (%)32 (45,1)6 (12,2) <0,001* Нутритивная поддержка, абс. (%)37 (52,1)25 (51,0) 0,906 Уменьшение операционной травмы: Лапароскопический доступ, абс. (%)11 (15,5)9 (18,4)0,804 Уменьшение продолжительности45 (63,4)16 (32,7)0,001* операции**, абс. (%) Минимизация кровопотери***, абс. 66 (93,0)28 (57,1)<0,001* (%) Примечание: * различия статистически значимы (p <0,05) С учётом неоднозначной причинно-следственной связи между степенью соблюдения ПУВ и осложнениями оценено как влияние степени соблюдения ПУВ на степень тяжести осложнений, так и влияние степени тяжести осложнений на степень соблюдения ПУВ. Изучено влияние каждого из применяемых элементов ПУВ и степени соблюдения ПУВ на развитие осложнений и на продолжительность госпитализации с помощью моделей однофакторной и многофакторной бинарной логистической регрессии. Исходя из значений регрессионных коэффициентов, повышение степени соблюдения ПУВ имело обратную связь с вероятностью развития осложнений. Соблюдение каждого дополнительного элемента ПУВ сопровождалось снижением шансов развития всех осложнений в 3,1 раза (ОШ = 0,321, 95% ДИ 0,204–0,506). Степень соблюдения ПУВ ≥62,5% была независимым предиктором уменьшения числа тяжёлых осложнений (≥IIIb cтепени). При соблюдении ПУВ на 62,5% и более шансы развития тяжёлых осложнений уменьшались в 19 раз (ОШ = 0,053, 95% ДИ 0,019–0,149). Независимыми предикторами сокращения числа всех осложнений являлись уменьшение продолжительности операции (в 4,5 раза, ОШ = 0,224, 95% ДИ 0,080–0,624) и раннее начало питания (в 6,5 раза, ОШ = 0,155, 95% ДИ 0,018–0,189). Независимыми предикторами уменьшения числа тяжёлых осложнений (≥3b по Клавьен-Диндо) являлись уменьшение кровопотери (в 4 раза, ОШ = 0,259, 95% ДИ 0,083–0,806) и раннее начало питания (в 6,5 раза, ОШ = 0,155, 95% ДИ 0,018–0,189). Выполнен корреляционный анализ взаимосвязи продолжительности госпитализации и суммы баллов программы ускоренного восстановления. Наблюдаемая зависимость продолжительности госпитализации от суммы баллов ПУВ описывается уравнением парной линейной регрессии (1): YПОД = 25,079 – 2,644*ХПУВ,(1) где YПОД – продолжительность госпитализации в днях, ХПУВ – соблюдение ПУВ в баллах. Полученная модель (1) учитывает 13,2% факторов, оказывающих влияние на продолжительность госпитализации. Полученная регрессионая модель характеризуется коэффициентом корреляции rxy = –0,492, что соответствует умеренной тесноте связи по шкале Чеддока. Уровень значимости модели p <0,001. При соблюдении каждого дополнительного элемента ПУВ следует ожидать уменьшения продолжительности госпитализации на 2,6 дня. График регрессионной функции представлен на рисунке 3. Рисунок 3 – График регрессионной функции зависимости продолжительности госпитализации от суммы баллов программы ускоренного восстановления Сравнение результатов лечения в зависимости от степени соблюдения программы ускоренного восстановления Оценка эффективности (продолжительность пребывания в ОРИТ, продолжительность госпитализации,сроки восстановленияфункции кишечника, уровень С-РБ как показателя хирургического стресса) и хирургической безопасности (число осложнений и степень тяжести осложнений по Клавьен-Диндо, комплексный индекс осложнений) ПУВ проводилась в 2 группах сравнения — при соблюдении ПУВ <62,5% и ≥62,5%. За разделяющее значение принята медиана степени соблюдения ПУВ. При сравнении групп пациентов с высокой (≥62,5%) и низкой (<62,5%) степенью соблюдения ПУВ выявлены статистически значимые различия по срокам начала питания (p <0,001), восстановления функции кишечника (p <0,001) и продолжительности госпитализации (p <0,001) в пользу пациентов со степенью соблюдения ПУВ ≥62,5%. При высокой степени соблюдения ПУВ отмечалось статистически значимо меньшее число осложнений, начиная с IIIb степени, и несостоятельности ЭЕА (р = 0,001). Комплексный индекс осложнений был ниже при высокой степени соблюдения ПУВ (р <0,001). В исходных группах пациентов выявлены статистически значимые различия по возрасту (p = 0,017), индексу коморбидности Чарльсон (p <0,001), исходной алиментарной недостаточности (p = 0,012), функциональному статусу ECOG (p = 0,028), ASA (p = 0,026). В группе с высокой степенью соблюдения ПУВ преобладали пациенты с низкой степенью риска, для которых характерна низкая частота осложнений. Сопутствующие заболевания, низкий функциональный статус, алиментарная недостаточность увеличивали частоту осложнений и снижали степень соблюдения ПУВ и могли влиять на решение хирурга о применении определённых элементов ПУВ. Для устранения различий по исходным характеристикам и создания сопоставимых групп сравнения использован метод псевдорандомизации. В группах пациентов, уравновешенных по наличию факторов риска, сокращались сроки начала питания, восстановления функции кишечника и продолжительности госпитализации в пользу пациентов с высокой степенью соблюдения ПУВ (p = 0,001). Статистически значимых различий в частоте и тяжести развития осложнений не выявлено. Результаты лечения в зависимости от степени соблюдения ПУВ представлены в таблице 7. Таблица 7 – Результаты лечения в зависимости от степени соблюдения программы ускоренного восстановления после выполнения псевдорандомизации ПоказательПУВПУВр ≥62,5%<62,5% (n = 35)(n = 35) Начало питания (сут.), Me [ИКР]4,0 [4,0; 5,0] 5,0 [5,0; 6,0] 0,001* Появление перистальтики (сут.), Me3,0 [2,0; 3,0] 3,0 [3,0; 4,0] 0,014* [ИКР] Сроки отхождения газов (сут.), Me [ИКР] 4,0 [3,0; 5,0] 4,0 [3,0; 5,0] 0,382 Сроки отхождения стула (сут.), Me [ИКР] 5,0 [4,0; 6,0] 5,0 [5,0; 6,0] 0,403 Пребывание в ОРИТ (сут.), Me [ИКР]1,0 [1,0; 1,0] 1,0 [1,0; 2,0] 0,002* Продолжительность госпитализации10,0[8,0;13,0 [10,5; 0,008* (сут.), Me [ИКР]12,5]21,0] Продолжительность госпитализации без 8,0 [8,0; 9,0] 9,0 [8,0; 9,0] 0,687 осложнений (сут.), Me [ИКР] Продолжение таблицы 7 ПоказательПУВПУВр ≥62,5%<62,5% (n = 35)(n = 35) Осложнения по Клавьен-Диндо (все осложнения), абс. (%) I4 (11,4)5 (14,3)1,000 II8 (22,9)3 (8,6)0,188 IIIa4 (11,4)4 (11,4)1,000 IIIb8 (8,6)8 (22,9)0,188 IV1 (2,9)4 (11,4)0,356 Летальные исходы, абс. (%)1 (2,9)7 (20,0)0,055 Несостоятельность ЭЕА, абс. (%)1 (2,9)2 (5,7)0,280 Абсцессы, нагноения раны, абс. (%)8 (22,9)11 (31,4)0,592 Пневмония, абс. (%)3 (8,6)2 (5,7)1,000 Комплексный индекс осложнений, Me 8,7[0,0; 20,9[8,7;0,091 [ИКР]26,1]33,7] Повторная госпитализация (30 дней), 2 (5,7)4 (11,4)0,673 абс. (%) Летальные исходы (30 дней), абс. (%)0 (0,0)2 (5,7)0,493 Примечание: * различия статистически значимы (p <0,05) Анализ причин невыполнения программы ускоренного восстановления Проведена оценка исходных характеристик пациентов как предикторов степенисоблюденияПУВспомощьюмоделей однофакторной и многофакторной бинарной логистической регрессии. Выявлены независимые предикторы соблюдения ПУВ: исходная алиментарная недостаточность и индекс коморбидности Чарльсон. В многофакторной модели бинарной логистической регрессии исходная алиментарная недостаточность (NRS-2002 >3) cнижала шансы высокой степени соблюдения ПУВ в 1,4 раза (ОШ = 0,721,
95% ДИ 0,550–0,945), индекс коморбидности Чарльсон ≥6 снижал шансы
соблюдения ПУВ в 5 раз (ОШ = 0,202, 95% ДИ 0,073–0,558). Для предсказания
вероятности соблюдения ПУВ ≥62,5% или <62,5% (бинарный исход) выявленные факторы риска объединены в многофакторной модели. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением (2): p=∗ 100% 1 + e−z(2) z = 2,2 – 1,688 * X ЧАРЛЬСОН – 0,284*X NRS-2002 где p — вероятность наступления исхода в долях единицы, Х ЧАРЛЬСОН — индекс коморбидности Чарльсон (<6 баллов — 0, ≥6 баллов — 1), X NRS-2002 — балл по шкале NRS-2002, e — число Эйлера, математическая константа (≈ 2,718). Исходяиззначенийрегресионных коэффициентов, индекс коморбидности Чарльсон и выраженность алиментарной недостаточности имели обратную связь с вероятностью соблюдения ПУВ ≥62,5%. Индекс коморбидности Чарльсон ≥6 баллов снижал шансы высокой степени соблюдения ПУВ в 5 раз (ОШ = 0,202, 95% ДИ: 0,073–0,558), исходная алиментарная недостаточность NRS-2002 >3 баллов — в 1,4 раза (ОШ = 0,721,
95% ДИ: 0,550–0,945). Полученная модель является статистически значимой
(р = 0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка,
модель (2) учитывает 30,4% факторов, определяющих вероятность соблюдения
ПУВ.
При оценке влияния степени тяжести осложнений на степень соблюдения
ПУВ (бинарный исход <62,5% и ≥62,5%) с помощью однофакторной и многофакторной моделей бинарной логистической регрессии выявлены независимые предикторы низкой степени соблюдения ПУВ: осложнения IIIb и IV степени тяжести по Клавьен-Диндо. При развитии осложнений IIIb степени тяжести шансы соблюдения ПУВ на 62,5% и более уменьшались в 11,7 раз (ОШ = 0,085, 95% ДИ 0,024–0,307), при развитии осложнений IV степени тяжести шансы соблюдения ПУВ на 62,5% и более уменьшались в 19,6 раз (ОШ = 0,051, 95% ДИ 0,005–0,475). Определение порогового уровня комплексного индекса осложнений, при котором снижаются шансы высокой степени соблюдения ПУВ, выполнено с помощьюпостроенияROC-кривой.ПлощадьподROC-кривой, соответствующей взаимосвязи степени соблюдения ПУВ и комплексного индекса осложнений, составила 0,825±0,041 с 95% ДИ: 0,745–0,905, p <0,001. Пороговое значение комплексного индекса осложнений в точке cut-off составило 24,3, что соответствует развитию 1 осложнения IIIa или 2 осложнений I степени и 1 осложнения II степени тяжести по Клавьен-Диндо. При значении комплексного индекса осложнений, равном или превышающем 24,3, прогнозировалась низкая степень соблюдения ПУВ. Чувствительность и специфичность метода составили 69,8% и 82,8% соответственно. Применение данного порогового значения позволило верно предсказать категорию степени соблюдения ПУВ в 78,5% наблюдений в логистической регрессионной модели. Исходя из значений регрессионных коэффициентов, показатель комплексного индекса осложнений имел обратную связь с вероятностью высокой степени соблюдения ПУВ. В группе пациентов со значением комплексного индекса осложнений ≥24,3 в сравнении с пациентами со значением комплексного индекса осложнений <24,3 шансы высокой степени соблюдения ПУВ были ниже в 11 раз (ОШ = 0,09, 95% ДИ 0,038–0,213). Для выявления факторов, влияющих на продолжительность пребывания пациентов в ОРИТ более 1 суток и в стационаре более 10 суток, проанализированы исходные характеристики пациентов и проведённого лечения. В результате построения моделей однофакторной и многофакторной бинарной логистической регрессии выявлены независимые предикторы нахождения в ОРИТ более 1 суток: ожирение и выраженная коморбидность. Исходя из значений регрессионных коэффициентов, повышение категории ИМТ (дефицит / норма / избыток / ожирение) и индекс коморбидности Чарльсон ≥6 баллов имели прямую связь с вероятностью пребывания в ОРИТ более 1 суток. Шансы пребывания в ОРИТ более 1 суток увеличивали: в 4,8 раза — повышение категории ИМТ (ОШ = 4,781, 95% ДИ 1,332–17,157) и в 9 раз — индекс коморбидности Чарльсон ≥6 баллов (ОШ = 9,219, 95% ДИ: 1,029– 82,594). Выявлены независимые предикторы продолжительности лечения более 10 дней: индекс коморбидности Чарльсон ≥6 баллов, исходная алиментарная недостаточность NRS-2002 >3 баллов и интраоперационная кровопотеря более
150 мл при ОГЭ и более 100 мл при ЛГЭ. В многофакторной модели бинарной
логистической регрессии шансы нахождения в стационаре повышались в 3,8
раза при индексе коморбидности Чарльсон ≥6 баллов (ОШ = 3,886, 95% ДИ
1,432–12,738), в 11,3 раза при исходной алиментарной недостаточности NRS-
2002 >3 баллов (ОШ = 11,279, 95% ДИ 4,247–33,516) и в 4,8 раза при
кровопотере более 150 мл при ОГЭ и более 100 мл при ЛГЭ (ОШ = 0,178, 95%
ДИ 0,067–0,472). Лапароскопический доступ в 6,25 раза снижал шансы
продолжительности лечения более 10 дней (ОШ = 0,159, 95% ДИ 0,037–0,783).
В результате оценки влияния исходных характеристик пациентов на риск
развития послеоперационных осложнений IIIa и IIIb степени и выше
с помощью метода CHAID было получено дерево классификации (рис. 4).
Чувствительность модели (А) составила 81,6%, специфичность 82,9%, общая
диагностическая значимость 82,5±3,5%. В результате построения дерева
классификации выявлены 2 группы риска развития послеоперационных
осложений IIIa степени и выше и низкой степени соблюдения ПУВ:
1. пациенты с исходной выраженной алиментарной недостаточностью
(NRS-2002 >3 баллов);
2. пациенты с алиментарной недостаточностью низкого риска (NRS-2002 ≤3
баллов), но с выраженными сопутствующими заболеваниями (индекс
коморбидности Чарльсон ≥6 баллов) при выполнении расширенно-
комбинированных операций.
Чувствительность модели (Б) составила 78,6%, специфичность 89,1%,
общая диагностическая значимость 86,7±3,1%. Выявлены 3 группы риска
развития тяжёлых послеоперационных осложнений IIIb степени и выше:
1. пациенты с функциональным статусом ECOG 0–1 балл, но при наличии
исходной алиментарной недостаточности NRS-2002 >3 баллов, которым
проводилась ПХТ;
2. пациенты с низким функциональным статусом ECOG 2–3 балла
и индексом коморбдиности Чарльсон ≥6 баллов;
3. пациенты с функциональным статусом ECOG 0–1 балл, NRS-2002 ≤3
баллов и индексом коморбидности Чарльсон ≥6 баллов.
Полученные прогностические модели развития осложнений и низкой
степени соблюдения ПУВ указывают на необходимость комплексного анализа
факторов риска на предоперационном этапе. Прогностические модели
позволяют выявить пациентов из групп риска развития послеоперационных
осложнений и низкой степени соблюдения ПУВ. Такие пациенты нуждаются
в разработке индивидуальной программы периоперационного ведения с учётом
исходных факторов риска.
АБ
Рисунок 4 – Дерево классификации исследуемых пациентов по риску развития
послеоперационных осложнений IIIa степени и выше по Клавьен-Диндо (А) и
IIIb степени и выше (Б) в зависимости от исходных характеристик
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, соблюдение специфических для хирургии РЖ
компонентов ПУВ безопасно при выполнении ГЭ. Безопасность ПУВ
обеспечивается ранним выявлением послоперационных осложнений,
оптимизацией хирургической техники, выявлением пациентов из группы риска
развития осложнений. Полученные результаты позволяют оценить протокол
ПУВ как эффективный и безопасный.
Результаты проведённого исследования открывают перспективы для
дальнейшего анализа безопасности и эффективности ПУВ в европейской
популяции пациентов, для проведения проспективных рандомизированных
исследований и изучения экономической эффективности. Перспективным
направлением исследований является изучение влияния степени соблюдения
программы ускоренного восстановления на онкологические результаты
лечения и качество жизни в отдалённые сроки после операции.
ВЫВОДЫ
1. Лапароскопический доступ по сравнению с открытым доступом при
гастрэктомии характеризуется сокращением сроков до начала питания (медиана
4,0 и 5,0 послеоперационный день соответственно, p = 0,04) и сокращением
продолжительности госпитализации (медиана 8,0 и 9,0 послеоперационный
день соответственно, р = 0,047) без увеличения частоты осложнений.
2. Начало перорального питания до 4 послеоперационного дня после
гастрэктомии по сравнению со стандартными сроками сопровождается ранним
восстановлением функции кишечника (медиана 3,0 и 4,0 послеоперационный
день соответственно, р = 0,030) и сокращением сроков госпитализации
(медиана 9,0 и 11,0 послеоперационный день соответственно, р = 0,044) без
увеличения частоты осложнений.
3. С-реактивный белок является ранним предиктором развития
послеоперационных инфекционных осложнений. Вероятность развития
инфекционныхосложненийсущественноповышаетсяпри уровне
С-реактивного белка выше 100 мг/л на 4 сутки после операции (ОШ = 17,3, 95%
ДИ:7,352–40,583).Вероятностьразвитиянесостоятельности
эзофагоеюноанастомоза существенно повышается при уровне С-реактивного
белка выше 163 мг/л на 5 сутки после операции (ОШ = 61,2, 95% ДИ: 6,327–
591,94).
4.Соблюдение комплекса специфических для хирургии рака желудка
элементов программы ускоренного восстановления (коррекция исходной
алиментарной недостаточности, лапароскопический доступ, уменьшение
продолжительностиоперацииикровопотери, отказот установки
назоинтестинальных зондов, отказ от дренирования брюшной полости или
раннее удаление дренажей, питьё жидкостей на 0–1 послеоперационный день,
возобновление перорального питания до 4 послеоперационного дня)
характеризуется уменьшением сроков восстановления функции кишечника
(медиана 3,0 послеоперационный день, p = 0,014) и продолжительности
госпитализации (медиана 10,0 послеоперационный день, p = 0,008)
и уменьшением вероятности развития послеоперационных осложнений IIIb–V
cтепени по Клавьен-Диндо (ОШ = 0,053, 95% ДИ: 0,019–0,149). Вероятность
развития послеоперационных осложнений уменьшается при соблюдении
каждого дополнительного специфического элемента программы ускоренного
восстановления (ОШ = 0,321, 95% ДИ: 0,204–0,506). Факторами риска развития
послеоперационных осложнений IIIа и IIIb степени и выше по Клавьен-Диндо
и низкой степени соблюдения программы ускоренного восстановления
являются: исходная алиментарная недостаточность NRS-2002 >3 баллов,
индекс коморбидности Чарльсон ≥6 баллов, низкий функциональный статус
ECOG 2–3 балла, предоперационная химиотерапия при исходной алиментарной
недостаточности NRS-2002 >3.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Лапароскопическая гастрэктомия в рамках программы ускоренного
восстановленияявляетсяобладаетдостаточнойбезопасностью.
Лапароскопическую гастрэктомию следует выполнять в соответствии
с показаниями, указанными в клинических рекомендациях.
2. Оценивать динамику концентраций С-реактивного белка для
раннего выявления осложнений и принятия клинического решения о начале
перорального питания и выписке.
3. Начинать пероральное питание в ранние сроки после операции
при исключении внутрибрюшных осложнений, в первую очередь,
несостоятельности эзофагоеюноанастомоза.
4. Оценивать результаты программы ускоренного восстановления
на основании полноты соблюдения комплекса специфических для хирургии
рака желудка мероприятий.
5. Обеспечивать безопасность благодаря выявлению пациентов из
групп риска развития послеоперационных осложнений, ранней диагностикой
осложнений до развития клинических проявлений и изменением тактики
лечения. Для пациентов из групп риска целесообразно разработать
индивидуализированный подход в периоперационном периоде.