Инфекционные осложнения после пересадки почки, полученной от родственника

Материалы и методы исследования
В исследование включены 80 пациентов с терминальной стадией хронической почечной
недостаточностью, которым с 2011 по 2017 года были выполнены 80 аллотрансплантаций
почки от живого родственного донора (АТРП) в отделении трансплантации почки
ННЦТОиТЧ, а также в отделении трансплантации почек областной больницы в Дангаре.
Срок наблюдения после пересадки почки составил 378 ± 20 дней.
Среди пациентов мужчин было 56 (70 %), женщин – 24 (30 %). Распределение по
возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1 – Распределение пациентов по возрасту

Возрастные границыЧисло больных%
14–19 лет33,75 %
20–29 лет78,75 %
30–39 лет2227,5 %
40–49 лет3645 %
50 и более лет1215 %
Всего80100 %
Распределение пациентов по этиологическим факторам развития ХБП представлено в
таблице 2.
Всем пациентам, включенным в исследование, до трансплантации проводили
хронический программный гемодиализ (ГД). Средняя продолжительность заместительной
почечной терапии составила 23,3 ± 2,4 месяца, медиана – 14,4 месяца, минимум – 0
месяцев, максимум – 204,5 месяца.
Таблица 2 – Этиологические факторы развития ХБП 5 стадии

Основной диагнозЧисло больных%
Хронический гломерулонефрит5771,25 %
Аномалии развития почек1012,5 %
Поликистоз почек33,75 %
Хронический пиелонефрит56,25 %
МКБ почек33,75 %
Системные васкулиты22,5 %
Всего80100 %

Операцию изъятия донорских органов в обеих группах сравнения выполняли открытым
способом. Трансплантацию почки осуществляли по общепринятой методике Gibson,
Merril, Starzl в правую подвздошную область.
Пациенты были разделены на две группы сравнения.
В первую группу отобраны 40 (50 %) пациентов, получавших медицинскую помощь в
2011–2014 гг. Указанные пациенты не получали антибиотикопрофилактику перед
трансплантацией, антисептическую обработку трансплантата во время его эксплантации.
Иммуносупрессивная терапия производилась по традиционным схемам – принимали
циклоспорин А (ЦсА) в начальной дозе 4–4,5 мг/кг, преднизолон – 0,5 мг/кг, азатиоприн (аза)
– 50–100 мг/сут. В течение первых трёх месяцев целевую концентрацию циклоспорина А в
крови (С0) удерживали в диапазоне 150–200 нг/мл, а по истечении этого времени – 100–150
нг/мл.Пациентырутиннополучалиантимикробныепрепаратытолькопосле
трансплантации, рутинно цефтриаксон 2,0 в сутки до 10 суток. Подход к стоянию
уретрального катетера и мочеточникового стента применялся традиционный. Уретральный
катетер удаляли на 4 сутки, а мочеточниковый стент на 14-е.
Во вторую группу отобраны 40 (50 %) реципиентов, которым трансплантация
выполнялась в 2014–2017 гг. В данной группе были модифицированы как меры
профилактики, антимикробной терапии, так и антисептики, а также иммуносупрессивной
терапии. С учётом данных литературы у пациентов данной группы была внедрена
программаантибиотикопрофилактикииантисептическойобработки,атакже
модифицированной иммуносупрессивной терапии. Донору и реципиенту за 2 часа до
выполнения операции внутривенно вводили эртапенем в дозе 2000 мг. После изъятия
донорской почки на этапе back table в стерильный лёд, в котором располагался
трансплантат во время его препаровки, вводили раствор антисептика октенидина 0,1 % из
расчёта 1:1. Октенидин дигидрохлорид N,N’-(1,10-декандиил-ди-1-[4H]-пиридинил-4-
илиден)-бис (1-октамина) – поверхностно-активное катионное соединение, обладающее
антимикробной активностью в отношении широкого спектра микроорганизмов. Время
экспозиции раствора составляло 2 минуты. Раствором октенидина 0,1 % перед
выполнениемоперациивыполнялипромываниемочевогопузыряреципиентас
экспозицией в 2 минуты (объёмом 200 мл). Иммуносупрессивная терапия также была
оптимизирована. Вместо азатиоприна использовали микофеноловую кислоту в начальной
дозе 1440 мг в сутки. За счёт введения в схему терапии этого супрессивного агента
добивались снижения целевой концентрации циклоспорина до 100–120 нг/мл, далее 90–
100 нг/мл. Рутинно вводили эртапенем в дозе 1000 мг 1 раз в сутки через 24 часа. При
условии удаления дренажей, отсутствии гнойно-септических осложнений более введение
антибиотиков не продолжали. В случае развития инфекционных осложнений начинали
эмпирическую терапию эртапенемом в дозе 1000 мг 1 раз в сутки через 24 часа либо
пиперациллином-тазобактамом в дозе 3,375 г внутривенно через 6 часов. Мочеточниковый
стент удерживали в пузырно-мочеточниковом анастомозе 9–10 суток, после чего удаляли.
Использовали тактику раннего удаления уретрального катетера (1–2 сутки) – сразу по
пробуждении пациента и купировании полиурии. В этом случае использовали тактику
частых мочеиспусканий (обьём мочи в пузыре не более 100 мл). При нахождении катетера
в уретре и во время цистоскопии проводили промывание мочевого пузыря раствором
октенидина 0,1 %.
Степень несовпадений по гаплотипам HLA в паре «донор-реципиент» представлена в
таблице 3. Достоверных различий по числу несовпадений у пациентов групп сравнения не
отмечали.
Таблица 3 – Несовпадения по HLA в группах сравнения

HLA-mismatchГруппа 1Группа 2
Несовпадения по АВ
01 (2,5 %)1 (2,5 %)
12 (5 %)2 (5 %)
25 (12,5 %)5 (12,5 %)
325 (62,5 %)24 (60 %)
47 (17,5 %)8 (20 %)
Несовпадения по Dr
01 (2,5 %)1 (2,5 %)
126 (65 %)27 (67,5 %)
213 (32,5 %)12 (30 %)

Примечание: сравнение с применением процентного соотношения.

Длядиагностикиострогоотторженияпочечноготрансплантатаиспользовали
пункционную игольную биопсию. Выполняли биопсию при помощи гильотинного
пистолета Gallini. Материал пункционных биопсий фиксировали в 10 % нейтральном
забуференномформалине(pH7,4,БиоВитрум),осуществлялипроводкуна
гистопроцессоре Leica и заливали в парафин при помощи модульной станция для заливки
LeicaEG1150.Длягистологическогоииммуно-гистохимическогоисследований
изготавливали срезы толщиной 3–4 мкм на ротационном микротоме Leica RM2235. Срезы
расправляли с использованием водяной бани Leica HI1210. Полученный гистологический
материал проводили окраску гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону,
PAS-реакцию. Окрашивание гистологических препаратов производили при помощи
автоматического стейнера Leica Autostainer XL. Депарафинирование и иммуно-
гистохимическое исследование проводили по стандартному протоколу в автоматическом
режиме в иммуногистостейнере Leica Bond-Max. Использовали набор реагентов Bond на
основе полимера (Bond Polymer Refine Detection Leica Biosystems), в который входят:
раствор для блокирования эндогенной пероксидазы, вторичные кроличьи антимышиные
антитела (Post Primary Rabbit anti mouse IgG), антикроличьи антитела, меченные
полимером. Препараты исследовали с помощью световой микроскопии при увеличениях
×50, ×100, ×200, ×400, ×1000 на световых микроскопах Leica DM1000LED и Leica
DM5000B. Оценку морфологической картины проводили в соответствии с критериями
Banff-классификации 2017 года.
При развитии острого отторжения пациентам обеих групп назначали внутривенную
инфузию метилпреднизолона в виде пульс-терапии 1 г в сутки в течение 3 суток. В случае
развитиярезистентностикпульс-терапиипроводилитерапиюкроличьим
антитимоцитарным иммуноглобулином (Thymoglobuline, Genzyme) в дозе 1,5 мг/кг/сут в
течение 3–14 суток до купирования явлений отторжения.
Всемреципиентампочечногоаллотрансплантатапроизводилистандартные
клинические,лабораторные,биохимические,рентгеновские,ультразвуковые
исследования. Ультразвуковые исследования проводили с использованием сканера
Toshiba.
Всем пациентам после трансплантации почки определяли концентрацию ЦсA в цельной
крови с помощью иммунофлуоресцентного метода на анализаторе TDC/FLX (Эббот).
Морфологические и иммуногистохимические исследования трансплантатата производили
при наличии клиники стероидрезистентного отторжения – двум пациентам первой группы
и двум – второй. В исследовании не придерживались практики выполнения рутинных
биопсий.
У реципиентов трансплантата почки была произведена оценка иммунологического
статуса. Определение уровня Ig G, A, M проводили по методике Манчини технологией
радиальной иммунодиффузии.
Фенотипированиелимфоцитовпроводилиметодомпроточнойцитометрии
моноклональнымиантителами.ИнфекционныеосложненияуреципиентовПАТ
представлены в таблице 4.

Таблица 4 – Инфекционные осложнения у реципиентов в группах сравнения

Вид осложненияГруппа 1Группа 2
Инфекция мочевыводящих путей19 (47,5 %)12 (30 %)
Раневая инфекция6 (15 %)3 (7,5 %)
Сепсис3 (7,5 %)1 (2,5 %)
Для профилактики развития цитомегаловирусной инфекции назначали пациентам обеих
групп валганцикловир (Valcyte, Hoffman-La Roche) в дозе 450 мг 1 раз в сутки до 3
месяцев. При выявлении положительного титра ДНК цитомегаловируса внутривенно
вводили ганцикловир (Cymevene, Hoffman-La Roche) в дозе 7,5 мг/кг. При развитии
кандидоза слизистых оболочек, обнаружения дрожжеподобных грибов в культуре мочи,
пациенту назначали противогрибковый препарат флуконазол (Diflucan, Pfizer) в дозе 150
мг в сутки однократно в течение трёх дней.

Результаты исследования
В группах сравнения различалась доля трансплантатов с микробной контаминацией, а
также её характер. Так, у пациентов 1 группы у 19 (47,5 %) в микробиологических посевах
консервирующей жидкости из пакета, в котором находился донорский орган, отмечались
высевы микрофлоры, причем у 8 (20 %) микрофлора была патогенной и условно-
патогенной. У пациентов второй группы высев микробной флоры из консервирующего
раствора отмечался у 11 (27,5 %) пациентов, условно-патогенная флора отмечалась только
у 2 пациентов. Микробный спектр выявления микроорганизмов в консервирующем
растворе представлен в таблице 5.
Таблица 5 – Микробный спектр возбудителей в консервирующем растворе у пациентов
групп сравнения

ПоказательГруппа 1Группа 2
Выявление микробной контаминации19 (47,5 %)*11 (27,5 %)*
Staphylococcus sp.5 (12,5 %)*2 (5 %)*
В том числе Staph. aureus4 (10 %)*1 (2,5 %)*
В том числе MRSA1 (2,5 %)–
Streptococcus sp.6 (15 %)*2 (5 %)*
Enterococcus sp.5 (12,5 %)*2 (5 %)*
Enterobacteria sp.2 (15 %)*3 (7,5 %)*
Klebsiella spp.2 (5 %)*1 (2,5 %)*
Acinetobacter baumanii2 (5 %)*1 (2,5 %)*
E.coli1 (2,5 %)*–

Примечание: * – р < 0,05. У пациентов 2 группы отмечено достоверноеснижение степени микробной контаминации консервирующего раствора микробной флорой, а также изменение его микробиологического пейзажа. Более значительное снижение контаминации достигнуто в группе микроорганизмов, являющихся возбудителями внутрибольничной инфекции и отличающихсябольшейчастотойразвитиярезистентностикпроводимой антибиотикотерапии. Частота развития бактериальных инфекционных осложнений значительно различалась между группами. В группе 1 доля пациентов с такими осложнениями составляла 50,0 %, в группе 2 – 30,0 % (р < 0,05). Таблица 6 – Частота развития бактериальных инфекционных осложнений в группах сравнения 1 группа2 группа Показатель (n = 40)(n = 40) Нагноение послеоперационной раны6 (15 %)2 (5 %)* Инфицирование ложа трансплантата2 (5 %)– Псевдомембранозный колит2 (5 %)1 (2,5 %)* Парапроктит1 (2,5 %)*– Острый синуит2 (5 %)– Туберкулёз кишечника1 (2,5 %)*– Внутрибольничная бактериальная пневмония5 (12,5 %)3 (7,5 %)* Бактериемия и сепсис3 (7,5 %)1 (2,5 %)* Примечание: * – р < 0,05. При анализе микробного состава возбудителей обнаруживалось достоверное различие у пациентов групп сравнения (таблица 7). Таблица 7 – Возбудители бактериальных инфекций у пациентов групп сравнения ПоказательГруппа 1Группа 2 Всего выявлено возбудителей25 (62,5 %)*16 (40 %)* Staphylococcus sp.8 (20 %)*4 (10 %)* В том числе Staph. aureus4 (10 %)*1 (2,5 %)* В том числе MRSA3 (7,5 %)– Streptococcus sp.3 (7,5 %)*1 (2,5 %)* Enterococcus sp.11 (27,5 %)*8 (20 %)* Enterobacteria sp.6 (15 %)*3 (7,5 %)* Рseudomonas aeruginosa6 (15 %)*4 (10 %)* Klebsiella spp.8 (20 %)*4 (10 %)* Acinetobacter baumanii7 (17,5 %)*2 (5 %)* Clostridium difficile4 (10 %)*1 (2,5 %)* M.tuberculosis1 (2,5 %)*– Примечание: * – р < 0,05. Таким образом, разработанная схема профилактики инфекционных осложнений позволила избежать увеличения числа бактериальных инфекций даже на фоне применения более мощного иммуносупрессивного агента – мофетила микофенолата. Значимые различия отмечены и при сравнении устойчивости выделенных у пациентов групп сравнения микроорганизмов к антимикробной терапии. Таким образом, проведение профилактики инфекционных осложнений у пациентов 2 группы позволило не только снизить объемы микробной контаминации, но и добиться снижения степени резистентности микрофлоры. Пациентысострымотторжением,получавшиетерапиюпрепаратами метилпреднизолона,составлялигруппуриска.Темнеменее,применение модифицированной иммуносупрессивной терапии позволило снизить частоту развития отторжения почечного трансплантата и риски, связанные с проводимой пульс-терапией (таблица 8). Таблица8–Выраженностьрезистентностивыделенныхмикроорганизмовк антибиотикотерапии у пациентов групп сравнения Антимикробный препаратГруппа 1Группа 2 Грам-положительные бактерии ампициллин7 (17,5 %)*4 (10 %)* оксациллин4 (10 %)*3 (7,5 %)* ципрофлоксацин4 (10 %)*1 (2,5 %)* офлоксацин3 (7,5 %)*1 (2,5 %)* имипенем2 (5 %)*1 (2,5 %)* ванкомицин1 (2,5 %)*1 (2,5 %)* левомицетин5 (12,5 %)*5 (12,5 %)* гентамицин3 (7,5 %)*1 (2,5 %)* амикацин2 (5 %)*1 (2,5 %)* цефотаксим3 (7,5 %)*1 (2,5 %)* рифампицин1 (2,5 %)*0* линкомицин2 (5 %)*1 (2,5 %)* Грам-отрицательные бактерии амикацин4 (10 %)*3 (7,5 %)* ципрофлоксацин5 (12,5 %)*4 (10 %)* тетрациклин7 (17,5 %)*6 (15 %)* пиперациллин3 (7,5 %)*2 (5 %)* имипенем1 (2,5 %)*0* Примечание: * – р < 0,05. Применение препаратов для купирования острого отторжения трансплантата почки – метилпреднизолона и тимоглобулина – у пациентов групп сравнения оказало негативное влияние на развитие бактериальных инфекций, однако проведение модифицированной иммуносупрессивной терапии в сочетании с профилактикой развития бактериальной инфекции позволило минимизировать этот негативный эффект. Таблица 9 – Зависимость частоты развития бактериальных инфекций от проводимой реверсивной терапии острого отторжения в группах сравнения 1 группа2 группа Показатель (n = 40)(n = 40) Проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном 12 (30 %)8 (20 %) (1,0 трехкратно) ●Нагноение послеоперационной раны4 (10 %)1 (2,5 %)* ●Острый синуит2 (5 %)– ●Внутрибольничная бактериальная пневмония5 (12,5 %)2 (5 %)* ●Бактериемия и сепсис1 (7,5 %)– Проводилась терапия АТГ3 (7,5 %)2 (5 %)* ●Нагноение послеоперационной раны6 (15 %)2 (5 %)* ●Псевдомембранозный колит2 (5 %)1 (2,5 %)* ●Парапроктит1 (2,5 %)*– ●Туберкулёз кишечника1 (2,5 %)*– ●Внутрибольничная бактериальная пневмония3 (7,5 %)1 (2,5 %)* ●Бактериемия и сепсис2 (5 %)– Примечание: * – р < 0,05. В началевыполненияисследованиякритериемдиагностики генерализованной инфекции расценивали бактериемию. Тем не менее, даже при наличии клиники сепсиса получить рост микроорганизмов в крови удавалось не всегда. В нашем исследовании пациенты с бактериемией при сепсисе наблюдались в 2 случаев из 4. Так как гемокультура sui generis не могла выступать маркером системных инфекций у наших пациентов, выполнили межгрупповой анализ экспрессии основных кластеров дифференциации лейкоцитов у реципиентов ПАТ в группах сравнения (таблица 10). Как видно из представленной таблицы при раневой инфекции наблюдается увеличения уровней CD95-маркера апоптоза (P1-2 < 0,001) , CD16 + (P1-2 = 0,048). У пациентов первой группы было увеличено содержание CD25+ лимфоцитов, которые являются рецептором для IL-2. Также было обнаружено значительное снижение клеток CD38+ и HLA-DR+, что может означать уменьшение способности иммунитета отвечать на стимулы бактерий. У пациентов первой группы также достоверно наблюдали увеличение CD45RA (p = 0,001), маркера В-лимфоцитов, и увеличение количества CD11b + клеток (p = 0,002). Таблица 10 – Экспрессия кластеров дифференциации лимфоцитов у пациентов с инфекционными осложнениями в группах сравнения CD-кластерыГруппа 1Группа 2Р1-2Р1-3 CD-351,1 ± 2,456,8 ± 3,10,6820,308 CD-427,5 ± 1,141,8 ± 2,10,245< 0,001 CD-828,1 ± 1,430,9 ± 1,80,5490,309 CD-1617,6 ± 1,222,3 ± 1,70,0480,075 CD-197,2 ± 0,67,4 ± 0,70,9310,852 CD-9558,3 ± 2,237,9 ± 2,2< 0,001< 0,001 CD-2510,4 ± 1,05,5 ± 0,80,0010,001 CD-7230,1 ± 1,628,4 ± 1,70,0870,523 CD-343,9 ± 0,43,8 ± 0,50,7370,885 DR-HLA5,4 ± 0,59,8 ± 1,00,0020,006 45RA12,7 ± 1,16,5 ± 0,80,001< 0,001 CD-llb19,5 ± 1,310,7 ± 1,20,002< 0,001 CD-573,1 ± 2,976,8 ± 3,20,5850,458 CD-772,2 ± 3,070,5 ± 2,80,3060,705 Примечание: попарное сравнение групп методом Стьюдента. В группах сравнения наблюдали глубокую депрессию иммунокомпетентных клеток с антигенами DR-HLA, CD38, а содержание клето В случае системной инфекции концентрация компонентов комплемента C3 и C4 изменялась незначительно, а в контексте сепсиса компонент C3 уменьшался со значительным увеличением C4-компонента. Несмотрянапроводимуютерапию,явленияострогоотторженияпочечного трансплантата в группах сравнения достоверно различались, развиваясь у 12 пациентов первой группы (30 %) и 8 второй (20 %). В группах сравнения не было ни одного случая потери трансплантата из-за развившегося острого отторжения. Стероид-резистентное отторжение диагностировали у 3 пациентов первой группы (7,5 %), 2 пациентов второй (5 %). Проблемы цитомегаловирусной инфекции имели место, однако проведение терапии ганцикловиром удалось полностью купировать эти явления во всех случаях, кроме одного. Один из пациентов первой группы скончался от быстрого прогрессирования дыхательной и полиорганной недостаточности на фоне цитомегаловирусной пневмонии. Значимой разницы в частоте развития кандидоза различной локализации в группах сравнения не отмечали – кандидоз слизистых развился у 6 пациентов 1 группы (15 %) и 5 второй (12,5 %). Распространенным инфекционным осложнением у реципиентов ПАТ является инфекция мочевыводящих путей (ИМП). ИМП характеризуется частыми рецидивами у некоторых пациентов с функционирующим трансплантатом, и возникновением риска уросепсиса. Частота развития ИМП в группах сравнения достоверно различалась – (χ2 = 13,678, p = 0,008) в первой группе, ИМП-χ2-4-5 = 3,518, p = 0,061 во второй. Различались и результаты выявления микроорганизмов в посевах мочи. Таблица 11 – Возбудители бактериальных инфекций в моче у пациентов групп сравнения ПоказательГруппа 1Группа 2 E.coli6 (15 %)4 (10 %) Enterobacter spp.4 (10 %)2 (5 %) Ps. aeruginosa3 (7,5 %)1 (2,5 %) St. aureus5 (12,5 %)4 (10 %) Coagulase-negative St. aureus3 (7,5 %)2 (5 %) Примечание: * р < 0,05. Резистентность ко всем тестируемым антибиотикам была выше у Enterobacter spp. по сравнению с другими грамотрицательными бактериями. Частота резистентности к E. coli, Entrobacter spp. и Ps. aeruginosa представлена в таблице 12. У пациентов обеих групп рецидивы инфекции мочевыводящих путей сохранялись проблемой (таблица 13). Таким образом, у пациентов второй группы удалось достоверно снизить количество рецидивов инфекции мочевыводящих путей и связанной с ними дисфункции почечного трансплантата, что оказало достоверное влияние на сроки пребывания пациентов в стационаре. Таблица 12 – Частота резистентности к изучаемым антибиотикам у некоторых грамотрицательных бактерий Антимикробный препаратГруппа 1Группа 2 E. coli64 ●ампициллин41 ●оксациллин31 ●ципрофлоксацин41 ●офлоксацин20 ●имипенем10 Entrobacter spp.42 ●ампициллин21 ●оксациллин10 ●ципрофлоксацин20 ●офлоксацин11 ●имипенем11 Ps. aeruginosa31 ампициллин31 оксациллин31 ципрофлоксацин21 офлоксацин10 имипенем10 Примечание: * – р < 0,05. Таблица 13 – Рецидивы инфекции мочевыводящих путей у пациентов групп сравнения ПараметрРецидивыРецидивыДисфункция ТППребывание в течение 6 мес.в течение 12 мес.в течение 12 мес.в стационаре течение года/дней Группа 111 (27,5 %)14 (35 %)4 (10 %)55,43 ± 5,605 Группа 24 (10 %)10 (25 %)1 (2,5 %)35,96 ± 2,54 р0,0350,2330,2730,011 Примечание: сравнение с применением точного критерия Фишера. Бактериальные инфекции в основном являлись проблемой раннего периода после трансплантации. Наибольшая частота основных типов бактериальных инфекционных осложнений отмечалась в течение первого год. За этот период наблюдалось 5 % случаев сепсиса, 10 % раневой инфекции. Далее бактериальные инфекции встречались реже. Более половины всех случаев бактериальной инфекции развивались в течение первого месяца после трансплантации, далее их частота уменьшалась, по прошествии более 3 месяцев после операции встречается 1/4 бактериальных инфекций. Проблемойклиническойтрансплантологииявляетсясмертьпациентовс функционирующим трансплантатом. Изучена структура причин смерти у пациентов с функционирующим ПАТ и вклад бактериальных инфекций в структуру летальности. Исходы лечения пациентов групп сравнения приведены в таблице 14. Таблица 14 – Результаты лечения пациентов с бактериальными осложнениями в группах сравнения к 1 году после трансплантации 1 группа2 группа Осложнение, исход (n = 40)(n = 40) Трансплантатэктомия3 (7,5 %)*1 (2,5 %)* Из них по причине развития бактериального осложнения1 (2,5 %)*– Дисфункция трансплантата в исходе острого отторжения4 (10 %)2 (5 %)* Смерть2 (10 %)1 (2,5 %)* Из них по причине развития бактериального осложнения1 (5 %)*– Жизнь, с функционирующим трансплантатом31 (77,5 %)*36 (90 %) Примечание: * – р < 0,05. С целью стратификации риска развития инфекций и отторжения трансплантата в группах сравнения были определены две составные конечные точки. Конечная точка «инфекции» включала все серьезные или тяжелые инфекции, соответствующие критериям серьезных нежелательных явлений по модифицированной нами классификации Clavien- Dindo степени IIIb и выше. Конечная точка «отторжениe» включала все подтвержденные биопсией острые отторжения согласно согласно критериям Банф. Сравнили средства и пропорции с использованием критериев суммы рангов Уилкоксона и точные тесты Фишера соответственно. Далее модели были отправлены на обратный выбор переменных на основе информационного критерия Акаике. Затем были использованы предсказатели из двух последних моделей. Классифицировали пациентов в группы высокого или низкого риска по конечным точкам отторжения и инфекции в зависимости от того, был ли индивидуальный риск для конкретной конечной точки, рассчитанный на основы модели, был соответственно выше или ниже, чем риск для виртуальных пациентов со средними ковариатами. Эти тесты и все другие статистические тесты были двусторонними, и значения p < 0,05 рассматривались как значимость без поправки на множественность. В первый год после трансплантации 10 (25 %) пациентов первой группы достигли конечной точки «инфекция» и 4 (10 %) конечной точки «отторжение». Большинство отторжений произошло в течение первых двух месяцев после трансплантации, тогда как частота инфицирования была больше в отдалённые сроки. В результате изначально более высокая вероятность отторжения была превышена риском инфекционного осложнения на 122 сутки после трансплантации. Тем не менее, в течение первого года после трансплантации инфекции были причиной смерти одного пациента из трёх умерших. Исследовалипараметры,связанныесконечнымиточкамиинфицированияи отторжения, с помощью множественного регрессионного анализа Кокса. Поскольку целью исследования было установить общеприменимый подход к выбору иммуносупрессивной терапии, учитывались только параметры, доступные на момент трансплантации. Риск достижения конечной точки инфекции был связан с более высоким возрастом реципиента, продолжительностью вмешательства, большее количество HLA несовпадений и высокий риск заболевания ЦМВ (например, донор серопозитивный, реципиент серонегативный). В финальных моделях конечная точка отторжения была достоверно связана с большим количеством несовпадений HLA и иммуносупрессивной терапией по классической схеме у пациентов второй группы. Примечательно, что пациенты старшего возраста имели более высокий риск инфекции, но не острого отторжения. Графическое отображение распределения пациентов групп сравнения соответственно выделенным классам приведено на рисунке 1. Рисунок 1 – Распределение пациентов групп сравнения по отношению к риску развития отторжения и инфекции. По горизонтали – относительный риск развития острого отторжения, по вертикали – относительный риск развития инфекционных осложнений Таким образом, с использованием предиктивной модели риск развития как отторжения, так и инфекционных осложнений достоверно выше у пациентов первой группы. Также использованы коэффициенты β десяти переменных для построения уравнения логистической регрессии оценки риска инфекционных осложнений. Тест Хосмера- Лемешова показал отсутствие различий между вероятностью частоты, оцененные с помощью уравнения и частоты наблюдаемых вероятностей для 80 пациентов. Площадь под кривой ROC составила 0,945, что указывает то, что выбранные показатели обладают большойдискриминационнойспособностью.Формулалинейнойрегрессии, определяющей отношение шансов в развитии инфекционных осложнений, приведена ниже И = 1 / [1 + 2,31(1,01 – 0,94 × пол + 1,12 × Dr + 1,27 × АВ +1,05 × поликист – 2,11 × октени- дин + 1,98 × профил + 1,07 + 1,56 × CyA + 2,11 × MFA)], где И – интегральный критерий, пол – мужской пол, Dr – количество несовпадений по Dr, AB – количество несовпадений по А и В, поликист – наличие поликистоза, октенидин – проведение обработки трансплантата октенидином, профил – длительность суток антибиотикопроилактики, CyA – доза циклоспорина А, MFA – доза микофеноловой кислоты. Видно, что факторы, на которые оказывается воздействие у пациентов второй группы, достоверно оказывают влияние на риск развития инфекционных осложнений. Проанализи- ровали социально-экономические результаты лечения пациентов. Койко-день у пациентов первой группы в среднем составил 32,5 ± 7,9 дней, тогда как у пациентов второй группы 21,2 ± 5,2 суток. Пациенты второй группы реже обращались за медицинской помощью после выписки. Однако, так как после трансплантации все пациенты посещали центр довольно часто планово, достоверной разницы в частоте послеоперационных визитов в группах сравнения не получено. Оценивали стоимость лечения пациентов в группах сравнения за 6 месяцев. Суммарная стоимость пребывания в стационаре у пациента после трансплантации в первой группе составила 8985,4 ± 234 $. У пациентов второй группы несмотря на применение более дорогих препаратов микофеноловой кислоты и более дорогих антибиотиков,стоимость лечения оказалась достоверно ниже. Это обусловлено меньшими затратами на применение дополнительных антибиотиков, проведение гемодиализа в случае развития острого отторжения, меньшей дозировкой циклоспорина А, уменьшением времени пребывания пациента в отделении реанимации и в стационаре. Стоимость пребывания пациента в стационаре составила 7967,2 ± 169 $. В среднем, экономия от лечения одного пациента с использованием разработанной методики составляет 1018 $. Таким образом, более затратное обеспечение большей выживаемости трансплантатов без отторжений и без инфекционныхосложненийпозволяетдостоверноснизитьстоимостьлечения. Односторонний анализ чувствительности показал, что эффективность затрат при лечении пациентов наиболее чувствительна к показателю эффективности, чем к изменению затрат, связанных с закупочной ценой на лекарства. Инкрементальный коэффициент эффективности затрат при применении разработанной методики составил 9100 $ на каждого вылеченного пациента с сохранным трансплантатом к 1 году, что не превышает порог готовности общества платить. Таким образом, разработанный алгоритм демонстрирует экономическую целесообразность. Полученные данные о внутрибольничной летальности и потере трансплантата позволяют расценить в качестве предикторов возраст при поступлении, этиологию ХПН, и факторы риска развития инфекционных осложнений. Выполненный регрессионный анализ показал следующую вероятность события для смерти пациента: ВероятностьсмертиреципиентаА=0.206- возраст×0.123+осложнения×0.154+ИБС×0.16+диабет×0.117+CyA×0.112+0.154×MFA. Обощенные уровни смертности повторно госпитализированных реципиентов почек, как правило, различаются по первичным причинам поступления; в то время как они остаются низкими в случаях лимфоцеле (0 %), простатита, нефролитиаза, стеноза мочеточника, и локализованного рака простаты, они имеют тенденцию к увеличению в таких случаях, как цитомегаловирус,саркомаКапоши,туберкулез.Внашемисследованиипотеря трансплантата была в основном результатом отторжения и инфекции. В других связанных исследованиях есть указание на связь отторжения трансплантата и смерти пациента с сердечно-сосудистымизаболеваниями,инфекциямиизлокачественными новообразованиями в качестве основных причин потери трансплантата. Из предложенной формулы следует, что схема иммуносупрессии имеет достоверное влияние на выживаемость пациентов. ВЫВОДЫ 1. Инфекционные осложнения трансплантации почки от живых родственных доноров возникают у 19 % пациентов. Наиболее распространёнными среди них являются цитомегаловирусная инфекция (у 7 % пациентов), инфекции мочевых путей трансплантата (у 12 % пациентов). Инфекционные осложнения оказывают значительное негативное влияние на выживаемость реципиента и составляют треть всех причин смерти у пациентов с функционирующей трансплантатом почки. 2. Факторами риска развития инфекционных осложнений трансплантации почки от живого родственного донора являются исходное инфицирование аллотрансплантата, применение лимфотоксической реверсивной иммуносупрессивной терапии, высоких доз ингибиторов кальциневрина, кортикостероидов, длительное стояние мочеточникового стента, уретрального катетера. 3.Частотаразвитияинфекционныхосложненийупациентовпосле аллотрансплантации родственной почки может быть снижена за счёт внедрения комплекса мероприятий, включающего минимизацию выявленных факторов риска – проведение антибиотикопрофилактики у потенциальных реципиентов, дополнительных мер асептики и антисептики во время выполнения операции трансплантации почки, раннего удаления мочеточникового стента, оптимизации проводимой антимикробной и иммуносупрессивной терапии до 7–9 %. 4. Разработанный комплекс мероприятий может быть положен в основу системы содействия принятию врачебного решения – программы для ЭВМ, генерирующей рекомендациюпооптимизациирискаинфекционныхосложненийсучётом персонифицированной оценки риска. 5. Внедрение разработанной схемы позволило достичь значимого снижения стоимости лечения до 16 %, сокращения койко-дня до 20 %, достижения значимых медико-социальных результатов. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Пациентам (донору и реципиенту) перед операциями показано проведение антибиотикопрофилактики имипенемом/циластатином в дозе 2,0 внутривенно. На этапе хирургической обработки трансплантата необходима его обработка раствором октенидина 0,2 %. 2. Применение современных схем иммуносупрессивной терапии, направленных на снижение концентрации ингибиторов кальциневрина, а также раннюю отмену стероидов позволяют снизить частоту инфекционных осложнений, не увеличивая риск развития отторжения. 3. При лечении бактериальных инфекций у реципиентов после трансплантации почки необходимо проводить повторное микробиологическое обследование для выявления и определения чувствительности к антибиотикам. 4. Пациенты с заболеваниями почек и урологическими осложнениями, следует включать в группу риска развития ИМП. Реципиентам с инфекцией мочевых путей после окончания основного курса лечения антибиотиками целесообразно проводить лечение уросептиками. 5. Разработанная программа для ЭВМ может с успехом быть использована для принятия решения в управлении инфекционными осложнениями трансплантации почки.