«Исследование перфузии для дифференциальной диагностики лучевого повреждения головного мозга и продолженного роста церебральных опухолей»
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ЦЕРЕБРАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ: ЛУЧЕВАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ
1.1. Опухоли головного мозга: эпидемиология и принципы лечения
1.2. Лучевая диагностика опухолей головного мозга
1.2.1. Компьютерная томография
1.2.2. Перфузионная компьютерная томография
1.2.3. Магнитно-резонансная томография
1.2.4. Диффузионно-взвешенная МРТ
1.2.5. Перфузионная магнитно-резонансная томография
1.2.6. Позитронно-эмиссионная томография
1.3. Лучевое повреждение головного мозга и псевдопрогрессия: определение
и методы оценки
1.4. Выводы по обзору литературы
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика обследованных больных
2.2. Инструментальные методы исследования
2.3. Референтные гистологические и гистохимические методы исследования
2.4. Методы статистического анализа результатов исследования
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Результаты магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением после комбинированного лечения
3.2. Анализ результатов ПКТ у пациентов исследуемых групп на разных сроках после окончания лечения
3.3. Разработка собственной программы для оценки ПКТ
3.4. Анализ результатов ПМРТ у пациентов исследуемых групп на разных сроках после окончания лечения
3.5. Результаты многомерного дискриминантного анализа в диагностике исходов комбинированного лечения опухоли головного мозга
Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ)
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Во введении представлена общая характеристика работы, отражены
актуальность исследования и его научная новизна; определены цель и задачи
работы; сформулированы положения, выносимые на защиту; раскрыта
теоретическая и практическая значимость диссертации.
В главе 1 «Обзор литературы. Церебральные опухоли: лучевая
оценкаэффективностикомбинированноголечения»даетсяобзор
существующихметодиклучевогоисследованияпациентовсо
злокачественными опухолями головного мозга после комбинированного
лечения.
В главе 2 «Материал и методы исследования» дается общая
характеристика обследованных больных, а также методов исследования
пациентов.
Общая характеристика обследованных больных
Работа основана на ретроспективном анализе данных 102 больных (50
мужчин и 52 женщины) в возрастном интервале от 24 до 75 лет с
установленными первичными церебральными опухолями, проходивших
лечение в ГБУЗ СОКОД в период с 2013 по 2017 гг.
По данным гистологической верификации пациенты распределились
следующимобразом:пациенты,имеющиеглиомувысокойстепени
злокачественности G4 (53 человека) и лица, имеющие различные другие
гистологические варианты глиальных опухолей мозга (49 пациентов).
Длястатистическойобработкиобследованныйконтингентбыл
дополнительнораспределеннаосноведанныхгистологического
исследования с учетом наличия ПРО или ЛПГМ на следующие четыре
группы: группа 1 – продолженный рост глиомы G4 (29 пациентов; 28,4%);
группа 2 – ЛПГМ при глиоме G4 (24 пациента; 23,5%); группа 3 –
продолженный рост других глиальных опухолей ГМ (29 пациентов; 28,4%);
группа 4 – ЛПГМ при других глиальных опухолях ГМ (20 пациентов; 20%).
Критерии включения пациентов в исследуемые группы:
1) диагноз опухоли головного мозга, установленный посредством
клинико-неврологического обследования, методов нейровизуализации и
результатов гистологического исследования материала, полученного при
операции и/или биопсии; 2) завершенное комбинированное лечение; 3)
подписанное добровольное информированное согласие на участие в
исследовании; 4) постконтрастное усиление сигнала в режиме Т1 в области
удаленной опухоли по данным МРТ в первые 48 часов после завершения
комбинированного лечения.
Критерии исключения пациентов из исследования:
1)отсутствиегистологическойверификации;2)наличие
метастатических опухолей головного мозга; 3) отказ от участия в
исследовании; 4) аллергические (аллергоподобные) реакции тяжелого типа
на контрастные вещества для КТ или МРТ в анамнезе.
Инструментальные методы исследования
Всем пациентам до проведения лечебных процедур была проведена
МРТ с контрастным усилением, а после лечения МРТ с КУ и троекратно
ПКТ и ПМРТ. Компьютерная томография выполнялась на 256-срезовом
рентгеновском томографе Discovery CT750 HD (General Electric). Построение
перфузионных карт и их количественный анализ проводились в рабочей
станции в приложении CT Perfusion 4D Neuro. Для проведения МРТ и ПМРТ
в исследовании использовался томограф Signa 1,5 T (General Electric). Анализ
перфузионных данных МРТ проводился в режиме постпроцессинговой
обработки на рабочей станции syngo.via с использованием приложения Inline
Perfusion (Siemens).
Референтные гистологические и гистохимические методы
исследования
Гистоморфологические методы были использованы у всех пациентов в
качестве референтных тестов при исследовании биоптатов ткани опухоли,
забранной во время оперативного вмешательства и в послеоперационном
периоде.
Методы статистического анализа данных
В работе использованы следующие статистические инструменты: 1)
дескриптивная статистика с определением среднего значения по выборке,
стандартного отклонения и доверительного интервала 95 % выборки; 2)
оценка достоверности различий в независимых группах проводилась
непараметрическими методами (критерий Манна-Уитни; критерий Вальда-
Волфовица); 3) оценка достоверности различий в зависимых группах
проводилась непараметрическими методами (критерий Вилкоксона; тест
знаков);4)дискриминантныйанализ;5)вычислениекритериев
диагностической информативности и ROC-анализ.
Глава 3 «Результаты собственных исследований» представляет
описание хода исследования и анализ полученных результатов.
В исследовании подробно изучены два диагностических метода —
ПКТ и ПМРТ. Вследствие того, что процесс обработки ПКТ является
зависимым от поставщика оборудования и оснащения рабочей станции, была
разработана программа для анализа данных КТ-перфузии, полученных на
сканере любого производителя, на основе метода деконволюции. На продукт
получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ
RU № 2017619549 от 25.08.2017 г.
Были выявлены три варианта изменения очага постконтрастного
усиления: 1) уменьшение и полное исчезновение с формированием зоны
кистозно-глиозных изменений вещества головного мозга; 2) стабилизация
очага: размер и характер усиления сигнала оставались без изменений при
повторном исследовании; 3) постепенное увеличение очага с повышением
усиления сигнала на Т1-ВИ. Пациенты с подобными изменениями
направлялись на ПКТ и ПМРТ. Согласно дизайну исследования, при
стабилизации процесса или уменьшении постконтрастного усиления на МРТ
пациенты исключались из исследования, так как у них больше не стоял
вопрос о дифференцировке продолженного роста и ЛПГМ. На дальнейший
этап исследования (3 или 6 месяцев после окончания лечения) переходили
пациенты, у которых стандартное МРТ с КУ не позволяло однозначно
исключить прогрессию. Важным отличием от предыдущих исследований
стал более высокий уровень референтного подтверждения: при подозрении
на продолженный рост опухоли проводилось гистологическое исследование.
Для оценки эффективности применения ПКТ и ПМРТ мы использовали
одинаковую последовательность действий для анализа данных: 1) изучение
достоверности разницы значений перфузионных параметров в группах
продолженного роста опухоли и ЛПГМ для каждого временного периода (48
часов, 3 и 6 месяцев); 2) изучение динамики показателей перфузии в разных
группах; 3) проведение ROC-анализа для оценки информативности тестов на
разных сроках; 4) выполнение многофакторного дискриминантного анализа,
результаты которого позволяют определить прогностическую группу, к
которой можно отнести пациента в зависимости от сроков обследования с
учетом данных как ПКТ, так и ПМРТ.
Результаты магнитно-резонансной томографии с контрастным
усилением после комбинированного лечения
ПрианализестандартногоМРТсКУпослеокончания
комбинированного лечения не было найдено достоверных различий в
сигнальных характеристиках и паттернах контрастного усиления в группах
ПРО и ЛПГМ как у пациентов с глиобластомой, так и при иных опухолях
головного мозга.
Установлено, что для дифференциальной диагностики контрастно-
позитивного очага у пациентов сподозрением на ПРО требуется
использование дополнительных методик нейровизуализации. В связи с
невозможностью выполнения ПЭТ, всем пациентам были проведены ПКТ и
ПМРТ в режиме оценки Т2*-перфузии.
Анализ результатов ПКТ у пациентов исследуемых групп на разных
сроках после окончания лечения
В исследовании представлены результаты дескриптивной статистики
показателей ПКТ у больных с постлучевым некрозом и продолженным
ростом различных гистологических типов опухоли головного мозга через 48
часов, 3 и 6 месяцев после окончания комбинированного лечения.
Показатели перфузии меняются со временем, в большинстве случаев
увеличиваются при продолженном росте преимущественно в группе
глиобластом и в меньшей степени при других глиальных опухолях головного
мозга. При лучевых повреждениях наблюдается тенденция умеренного
снижения показателей перфузии в период до 3 месяцев после окончания
комбинированного лечения и выраженное снижение в период 3–6 месяцев,
чтообусловленоморфологическимиизменениямиобластилучевого
повреждения.
Так, в частности, при сравнении показателей ПКТ в динамике в группе
больных с лучевым повреждением головного мозга при глиобластоме
отмечается достоверное по статистическим тестам уменьшение показателей
CBF, CBV и PS через 3 месяца по сравнению с 48 часами после окончания
лечения (CBV снижалось на 18 %, CBV на 13 %, PS на 55 %), а также
достоверное по двум тестам снижение показателей CBF, CBV, TTP и PS
через6месяцевпоотношениюк3месяцампослеокончания
комбинированного лечения опухоли головного мозга (CBF снижалось на
65 %, CBV на 49 %, TTP на 10 %, PS на 50 %). Такие изменения
соответствуютпатогенетическомумеханизмуразвитиялучевого
повреждения головного мозга: на раннем этапе преобладают явления
альтерации, для которых характерен отек и повышение проницаемости
сосудов, а на поздних стадиях, через 3 и преимущественно 6 месяцев, когда
развивается лучевой некроз, наблюдается выраженное снижение кровотока с
понижением проницаемости сосудов (рис. 1).
103,5 01,63
90,5
60,2848 часов
55,97
49,473 месяца
47,55
6 месяцев
24,72
17,48
11,12
5,2
2,49
CBFCBVTTPPS
Рисунок 1. Гистограмма изменения показателей перфузии в группе лучевого повреждения
головного мозга при глиобластоме
Среди исследуемых показателей возрастающее со временем высокое
качество продемонстрировали CBV и CBF. Описанные тенденции позволяют
рекомендовать использование методики ПКТ не ранее, чем через 3 месяца
после лучевой терапии, а для эффективного применения в обязательном
порядке учитывать время после лечения, так как пороговые значения
изменяются в зависимости от этапа (табл. 1–4).
Таблица 1
Средние значения показателей ПКТ с 95 % доверительным интервалом у
больных с продолженным ростом глиомы G4 головного мозга через 48 часов,
3 и 6 месяцев после комбинированного лечения (группа 1)
Показатели48 часов3 месяца6 месяцев
X (95 % ДИ)X (95 % ДИ)X (95 % ДИ)
89,30(78,36– 91,57 (80,71– 93,10 (82,35–
CBF, мл/100 мл/мин
90,25)92,43)93,86)
80,69(79,88– 83,63 (80,89– 85,39 (84,61–
CBV, мл/1000 мл
81,49)85,37)87,16)
115,52 (114,77– 117,94 (117,06– 112,38 (111,52–
TTP, 0,1 с
116,26)118,83)113,24)
30,94(28,24– 33,01 (28,36– 34,55 (31,09–
PS, 0,5 мл/100 мл/мин
33,63)36,65)37,00)
Таблица 2
Средние значения показателей ПКТ с 95 % ДИ у больных с лучевыми
повреждениями головного мозга в группе больных с глиобластомой
головного мозга через 48 часов, 3 и 6 месяцев после комбинированного
лечения (группа 2)
Показатели48 часов3 месяца6 месяцев
X (95 % ДИ)X (95 % ДИ)X (95 % ДИ)
49,47(39,18–17,48(16,84–
CBF, мл/100 мл/мин60,28 (52,36–66,21)
56,75)24,13)
47,55(43,10–24,72(18,04–
CBV, мл/1000 мл55,97 (51,20–60,74)
50,99)37,39)
103,59(102,24– 101,63 (100,73–90,50(89,78–
TTP, 0,1 с
104,94)102,52)91,22)
PS, 0,5 мл/100 мл/мин11,12 (10,64–11,60) 5,20 (4,84–5,57)2,49 (2,38–2,59)
Таблица 3
Средние значения показателей ПКТ с 95 % ДИ у больных с
продолженным ростом глиальной опухоли головного мозга через 48 часов, 3
и 6 месяцев после комбинированного лечения (группа 3)
Показатели48 часов3 месяца6 месяцев
X (95 % ДИ)X (95 % ДИ)X (95 % ДИ)
88,24(87,48– 89,98(82,33–
CBF, мл/100 мл/мин85,21 (82,59–87,82)
89,01)93,63)
80,73(70,01– 84,42(73,74–
CBV, мл/1000 мл78,56 (77,87–79,26)
86,44)89,11)
104,06(103,28– 108,59 (100,73– 111,59 (103,84–
TTP, 0,1 с104,83)112,45)115,33)
30,42(28,13– 30,38(27,80–
PS, 0,5 мл/100 мл/мин28,86 (28,25–29,46)
35,71)37,96)
Таблица 4
Средние значения показателей ПКТ с 95 % ДИ у больных с лучевым
повреждением глиальной опухоли головного мозга через 48 часов, 3 и 6
месяцев после комбинированного лечения (группа 4)
Показатели48 часов3 месяца6 месяцев
X (95 % ДИ)X (95 % ДИ)X (95 % ДИ)
61,18(51,33– 47,77 (39,88– 17,11 (14,14–
CBF, мл/100 мл/мин
64,32)53,15)22,03)
54,97(50,20– 47,33 (43,11– 14,02(7,14–
CBV, мл/1000 мл
60,66)50,81)26,19)
101,43 (101,24– 103,61 (101,13– 100,10 (89,31–
TTP, 0,1 с
105,04)105,12)102,21)
11,21(10,33–2,41(2,12–
PS, 0,5 мл/100 мл/мин5,55 (4,41–5,87)
12,30)2,68)
Следующим этапом работы стало проведение анализа диагностической
эффективностипоказателейперфузионнойКТвраспознавании
продолженного роста опухолей головного мозга. Данный анализ проводился
путем расчета операционных характеристик и построения ROC-кривых.
Проведена диагностика продолженного роста в объединенной группе
опухолей головного мозга (группы 1 и 3). Методикой для референтной
оценкипродолженногоростаявилосьгистологическоеи
иммуногистохимическое исследование биоптата головного мозга через 48
часов, 3 месяца и 6 месяцев после окончания комбинированного лечения
опухоли головного мозга.
На рисунке 2 представлены изображения ROC-кривых некоторых
показателей перфузионных КТ на этапе 48 часов после окончания
комбинированного лечения опухолей головного мозга.
Рисунок 2. ROC-кривая
информативности CBF при
диагностике продолженного
роста опухоли головного мозга
через 6 месяцев после окончания
лечения
Через 48 часов после окончания комбинированного лечения наибольшие
показатели информативности были выявлены у CBF и CBV. Для показателей,
полученных через 3 месяца после окончания комбинированного лечения,
былохарактернобольшеекачествоинформативности:увеличились
показатели и чувствительности, и специфичности, и площади под кривой.
При этом качество информативности СBF, CBV и PS оценивается как
отличное, а TTP — как хорошее. Результаты ROC-анализа диагностики
продолженного роста опухоли головного мозга с помощью показателей ПКТ
через 6 месяцев после окончания комбинированного лечения представлены в
таблице 5. Для показателей CBF, CBV и PS наблюдается аналогичная
тенденция по дальнейшему увеличению показателей информативности.
Таблица 5
Результаты ROC-анализа диагностики продолженного роста опухолей
головного мозга с помощью показателей ПКТ через 6 месяцев после
окончания комбинированной терапии
ПоказателиЧувствитель- Специфич-ПлощадьПороговое
ность, %ность, %под ROCзначение
CBF КТ98,594,50,98560,1
CBV КТ95,093,40,96555,0
TTP КТ73,570,50,75388,0
PS КТ95,593,50,97711,6
Разработка программы для оценки ПКТ
Для расширения сферы использования и доступности методики ПКТ
нами было принято решение о разработке информационной технологии для
оценки перфузии головного мозга. При создании программы анализа КТ-
перфузии использован язык C++ и программное обеспечение библиотеки
Medical Imaging Interaction Toolkit (Nolden M. et al., 2013). Разработанный
алгоритм построен на основе алгоритма обратной свертки, обеспечивающего
интерактивное получение перфузионных показателей мозгового кровотока.
Главным преимуществом программы является ее способность выполнять
обработку изображений,включая3D-реконструкции,настандартном
персональномкомпьютере,используяформатDICOM(рис.3 и4).
Сопоставление числовых перфузионных параметров, полученных с помощью
разработанной информационной технологии и приложения Perfusion 4D
Neuro рабочей станции GE AW Server, показало отсутствие значимых
различий в показателях, полученных с помощью двух систем.
Рисунок 3. Графический интерфейс разработаннойпрограммыанализа КТ-
перфузии. Представлены данные пациента с верифицированным продолженным ростом
глиобластомы. На перфузионной карте (слева) в левой височной доле определяется зона
значительного повышения уровня CBV (стрелки)
Рисунок 4. Сегментация и 3D моделирование очаговых изменений по данным КТ-
перфузии системе «Автоплан»: слева – очаг продолженного роста глиобластомы (красный
цвет); справа – область постлучевого некроза некроз (серый цвет). Наблюдения
выполнены у пациентов через 6 месяцев после завершения комбинированного лечения
глиобластом
Анализ результатов ПМРТ у пациентов исследуемых групп на разных
сроках после окончания лечения
МетодикаанализарезультатовПМРТбылааналогичнапо
последовательности действий ранее описанному анализу данных ПКТ.
На этапе 48 часов после окончания комбинированного лечения
чувствительность и специфичность ПМРТ ниже, чем у ПКТ, при этом на
болеепозднихсрокахметодыпоказываютпрактическиравную
эффективность. Для данных ПМРТ также справедливо утверждение о
незначительном изменении перфузии со временем при продолженном росте
опухоли и умеренное снижение перфузии в период до 3 месяцев с
выраженным снижением в период 3–6 месяцев в группах с ЛПГМ (табл. 6, 7).
Таблица 6
Результаты ROC-анализа диагностики продолженного роста опухолей
головного мозга с помощью показателей ПМРТ через 3 месяца после
окончания комбинированной терапии
ПоказателиЧувствительность, Специфичность, Площадь Пороговое
%%подзначение
кривой
CBF КТ95,395,00,95262,9
CBV КТ93,891,00,94260,4
TTP КТ73,171,20,724107,3
PS КТ91,092,10,93512,1
Таблица 7
Результаты ROC-анализа диагностики продолженного роста опухолей
головного мозга с помощью показателей ПМРТ через 6 месяцев после
окончания комбинированной терапии
ПоказателиЧувствительность, Специфичность, Площадь Пороговое
%%подзначение
кривой
CBF КТ97,195,50,97864,2
CBV КТ97,094,40,97057,0
TTP КТ77,574,50,783105,2
PS КТ95,593,50,9778,6
Результаты многомерного дискриминантного анализа в диагностике
исходов комбинированного лечения опухоли головного мозга
Для создания математических моделей перфузионных типов исходов
опухолей головного мозга после проведенного комбинированного лечения
нами были выбраны показатели перфузионной компьютерной и магнитно-
резонанснойтомограммCBV,CBF,TTPиPS.Математические
дискриминантные модели создавались в трех временных интервалах — через
48 часов, 3 месяца и 6 месяцев после окончания комбинированного лечения.
С помощью дискриминантных функций вычислены классификационные
метки перфузионных типов исходов лечения опухолей головного мозга.
Разделение пациентов на группы на основе дискриминантной модели
представлено на рисунке 5.
Рисунок 5. Диаграмма рассеяния канонических значений на основе дискриминантной
модели на этапе 3 месяца после окончания комбинированного лечения.
Условные обозначения: Гр1 — продолженный рост глиобластомы; Гр2 — ЛПГМ
у пациентов с глиобластомой; Гр3 — продолженный рост других глиальных опухолей;
Гр4 — ЛПГМ у пациентов с другими глиальными опухолями
В работе приведены полученные модели, с помощью которых по итогам
анализа дискриминантных функций можно вычислить классификационные
метки перфузионных типов исходов лечения опухолей головного мозга через
48 часов, 3 или 6 месяцев после его окончания.
В главе 4 «Заключение (Обсуждение результатов исследования)»
обобщены результаты исследования, а также предложен диагностический
алгоритмдляэффективногопримененияразличныхметодов
нейровизуализации в послеоперационном периоде лечения церебральных
опухолей (рис. 6).
Рисунок 6. Диагностический алгоритм для эффективного применения различных
методов нейровизуализации после завершения комбинированного лечения церебральных
опухолей. Принцип использования алгоритма представлен в п. 2 раздела «Практические
рекомендации»
ВЫВОДЫ
1. Стандартная МРТ головного мозга с контрастным усилением у
пациентов после комбинированного лечения церебральных опухолей как при
глиобластомах,такипридругихглиальныхопухолях,обладает
недостаточной диагностической эффективностью для дифференциальной
диагностики продолженного роста опухоли и лучевого повреждения
головного мозга.
2.Использованиеперфузионнойкомпьютернойтомографиии
перфузионной магнитно-резонансной томографии позволяет на сроках 3 и 6
месяцев после окончания лечения дифференцировать продолженный рост
опухоли и лучевое повреждение. При этом наибольшей информативностью
обладают показатели CBF при ПКТ (iAUC 0,955 через 3 месяца и 0,985 через
6 месяцев) и CBF при ПМРТ (iAUC 0,952 через 3 месяца и 0,978 через 6
месяцев). Перфузионная КТ и в особенности ПМРТ обладают меньшей
информативностью в срок 48 часов после окончания терапии, что не
позволяет рекомендовать их для эффективной дифференцировки указанных
состояний.
3. Предложенная дискриминантная модель интегрирует комплекс
параметров ПКТ и ПМРТ на различных сроках после завершения лечения,
обладает минимальным значением λ-Уилкса и позволяет дифференцировать
продолженныйростилучевоеповреждениеголовногомозгапри
глиобластомах и других глиальных опухолях.
4. Использование предложенного алгоритма позволяет рационально
применять различные методы нейровизуализации для оценки эффективности
терапии опухолей головного мозга. Применение перфузионных методик
целесообразно при подозрении на прогрессию по критериям RANO в сроки не
ранее трех месяцев после завершения лечения, а при отсутствии указанных
признаков целесообразно ограничиться контрастной МРТ головного мозга.
5.Разработаннаяинформационнаятехнологияикомпьютерная
программа для оценки данных ПКТ является универсальным инструментом,
который позволяет анализировать перфузионную картину головного мозга
независимо от производителя томографического оборудования и расширяет
сферу применения ценного диагностического метода в нейроонкологии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.Рекомендованоиспользоватьперфузионныеметодикидля
дифференциальнойдиагностикипродолженногоростаилучевых
повреждений головного мозга на сроках не ранее 3 месяцев после окончания
комбинированного лечения.
2. В группе стабильных пациентов при наличии прогрессии опухоли по
МР-критериям RANO рекомендовано первоочередное выполнение Т2* МР-
перфузии или ПКТ до выполнения контрастного исследования. У пациентов
снестабильнойклиническойкартинойцелесообразнорасширить
стандартный МР-протокол контрастного исследования дополнительной
оценкой Т2* МР-перфузии, а при невозможности выполнения данного
метода — ПКТ. При превышении пороговых значений CBV, СBF и PS
пациенту устанавливается лучевая картина продолженного роста, и он
направляется на гистологическую верификацию. При получении числовых
характеристик перфузии ниже пороговых врачу следует ориентироваться на
началопредложенногоалгоритмаиповторятьисследованияпосле
завершения комбинированного лечения согласно установкам NCCN, т. е.
через 2–8 недель, далее через 3 месяца в период до 3 лет и через 6 месяцев
после 3 лет.
3.Рекомендованоиспользоватьпредложенныедискриминантную
модель и разработанную программу для эффективной дифференцировки
ПРО и ЛПГМ в зависимости от значений показателей ПКТ и ПМРТ на
разных сроках после окончания лечения.
СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Капишников, А.В, Баландина, А.В. Возможности перфузионной
компьютернойтомографиивдифференциальнойдиагностике
продолженного роста и постлучевого некроза глиобластом головного
мозга / А.В. Капишников, А.В. Баландина // Известия Самарского
научного центра Российской академии наук. — 2014. — Т. 16. — № 5–
4. — С. 1277–1281.
2. Баландина, А.В., Капишников, А.В., Козлов, С.В., Королев, Д.Г.
Применение перфузионной компьютерной томографии при первичных
злокачественныхопухоляхголовногомозга/А.В. Баландина,
А.В. Капишников, С.В. Козлов, Д.Г. Королев // Известия Самарского
научного центра Российской академии наук. — 2015. — Т. 17. — № 2–
3. — С. 487–494.
3. Баландина, А.В., Капишников, А.В., Козлов, С.В. Возможности
магнитно-резонансной и перфузионной компьютерной томографии в
диагностике глиальных опухолей головного мозга / А.В. Баландина,
А.В. Капишников, С.В. Козлов // Казанский медицинский журнал. —
2015. — Т. 96. — № 6. — С. 949–952. — DOI 10.17750/KMJ2015-949.
4. Kapishnikov, A, Balandina, A. CT perfusion in the differential diagnosis
of post-radiation necrosis and continued growth of brain tumors / A. Kapishnikov,
A. Balandina // European Congress of Radiology EPOS. – 2015. Electronic
resource. – DOI 10.1594/ecr2015/C-2535.
5. Баландина А.В., Капишников А.В., Козлов С.В. Применение
перфузионной КТ для дифференциальной диагностикиглиобластом/
А.В. Баландина, А.В. Капишников, С.В. Козлов // Сборник тезисов
международной научно-практической конференции «Съезд радиологов и
онкологов». Уфа. 16–18 июня 2016 г. — Уфа, 2016. — С. 26–29.
6. Баландина,А.В.Применениеперфузионнойкомпьютерной
томографии при первичных злокачественных опухолях головного мозга /
А.В. Баландина, Т.Г. Золотарева, С.В. Козлов // Новые технологии в
онкологии:Сборникматериаловежегоднойнаучно-практической
конференции, Самара, 06–07 декабря 2017 года. — Самара: Самарский
государственный медицинский университет, 2017. — С. 10–12.
7. Баландина А.В., Золотарева Т.Г., Козлов С.В, Капишников А.В.
ПрименениеперфузионнойКТдлядифференциальнойдиагностики
постлучевого некроза и продолженного роста опухоли головного мозга /
А.В. Баландина, Т.Г. Золотарева, С.В. Козлов, А.В. Капишников // Сборник
тезисов международной научно-практической конференции «10 Съезд
онкологов и радиологов». Санкт-Петербург, 22–25 апреля 2017 г. — СПб.,
2017. — С. 68–71.
8. Свидетельство о государственной регистрации программы для
ЭВМ № 2017619549 Российская Федерация. Программа для анализа КТ-
перфузии головного мозга: № 2017616535: заявл. 05.07.2017: опубл.
25.08.2017 / А.В. Колсанов, А.В. Баландина, П.М. Зельтер [и др.];
заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное
учреждениевысшегообразования«Самарскийгосударственный
медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской
Федерации.
9. Баландина, А.В., Зельтер, П.М., Капишников, А.В., Козлов, С.В.,
Колсанов А. В., Чаплыгин С. С. Информационная технология анализа
КТ-перфузиив оценкеэффективностилеченияглиобластом/
А.В. Баландина, П.М. Зельтер, А.В. Капишников [и др.] // Исследования
и практика в медицине. — 2020. — Т. 7. — № 3. — С. 83–90. — DOI
10.17709/2409-2231-2020-7-3-8.
10. Баландина, А.В., Козлов, С.В., Каганов, О.И. Методика анализа КТ-
перфузии в оценке эффективности лечения глиобластом / А.В. Баландина,
С.В. Козлов, О.И. Каганов // Новые технологии в онкологии: Сборник
материалов ежегодной научно-практической конференции, Самара, 03–04
декабря 2020 года. — Самара: Самарский государственный медицинский
университет, 2020. — С. 24–27.
11. Баландина, А.В., Капишников, А.В., Зельтер, П.М., Козлов, С.В.,
КолсановА.В.,ЧаплыгинС.С.Дифференциальнаядиагностика
продолженного роста и постлучевого некроза глиобластом на основе
цифровогоанализаКТ-перфузииголовногомозга/А.В.Баландина,
А.В.Капишников, П.М.Зельтер [и др.] // Материалы XV Юбилейного Все-
российского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов
« Радиология-2021». 25-27 июня 2021 г. – М., 2021. – С.137.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДИ – доверительный интервал
ГБУЗ СОКОД — Государственное Бюджетное Учреждение «Самарский
областной онкологический диспансер»;
ГМ — головной мозг;
КВ — контрастное вещество;
КТ — компьютерная томография;
ЛПГМ — лучевое повреждение головного мозга;
МР-спектроскопия — магнитно-резонансная спектроскопия;
МРТ — магнитно-резонансная томография;
ПКТ — перфузионная компьютерная томография;
ПМРТ — перфузионная магнитно-резонансная томография;
ПРО — продолженный рост опухоли;
ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография;
Т1-ВИ — взвешенные изображения времени продольной релаксации;
Т2-ВИ — взвешенные изображения времени поперечной релаксации;
CBF — объемная скорость кровотока (cerebral blood flow);
CBV — объем мозгового кровотока (cerebral blood volume);
DICOM — стандарт цифровых медицинских изображений и документов
пациентов (Digital Imaging and Communications in Medicine);
NCCN — Североамериканскаяассоциацияонкологов(National
Comprehensive Cancer Network);
PS — проницаемость при оценке перфузии;
RANO — критерии оценки ответа опухоли на лечение в нейроонкологии (The
Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria);
ROC-анализ — анализ классификаций с применением ROC-кривых (receiver
operating characteristic, рабочая характеристика приемника);
TTP — время достижения пика контрастного усиления (time to peak).
Актуальность темы исследования
Показатели преваленса и инцидента первичных опухолей центральной нервной системы составляют соответственно 47,6 и 22,6 на 100 000 населения [233]. Основной причиной смерти в данной группе являются злокачественные глиомы (Grade IV), доля которых приближается к 50% от всех глиом, при этом прогрессирование опухоли негативно влияет на выживаемость пациентов [29]. Данная проблема остается чрезвычайно актуальной несмотря на постоянное со- вершенствование диагностических и лечебных мероприятий [156].
Прогноз и принципы лечения различных церебральных опухолей зависят от их гистологической принадлежности и стадии развития патологического процес- са. Задачи лучевой диагностики в нейроонкологии нацелены на распознавание ло- кализации, распространенности и формулировку предположения о гистологиче- ском характере новообразования [14, 28, 48].
Глиомы составляют существенную долю интракраниальных опухолей и в значительной степени влияют на всю структуру новообразований головного моз- га. Церебральные глиомы различного уровня дифференцировки, в особенности астроцитарные, существенно отличаются между собой по совокупности результа- тов гистологического и иммуногистохимического исследований, характеру тече- ния заболевания, клиническим проявлениям и динамике неврологического стату- са, а также по нейровизуализационной картине [55, 69, 86].
Злокачественные глиомы (мультиформные глиобластомы – Grade IV, ана- пластические астроцитомы – Grade III), встречаются наиболее часто среди пер- вичных опухолей головного мозга у взрослого населения [4, 85, 145].
В различных исследованиях показано, что МРТ с контрастным усилением после оперативного лечения является информативным методом для оценки ради- кальности удаления церебральных опухолей. Применение МРТ позволяет с высо- кой вероятностью случаев диагностировать остаточную ткань опухоли после опе- рации. В то же время при комбинированном лечении церебральных опухолей ар- сенал нейровизуализации постоянно совершенствуется и алгоритм его использо-
вания требует дальнейшего совершенствования [106, 90, 96, 108, 118, 119]. Томографическая визуализация перфузии стала неотъемлемым компонен- том диагностического ряда, позволяющим получить уникальную информацию при различных нозологических формах поражения головного мозга. Важным направлением клинического применения перфузионных методик является крово-
обращения головного мозга [146, 169, 175, 184].
Большая, нередко решающая роль гемодинамических факторов и микро-
циркуляции в развитии опухоли определила новый клинический акцент перфузи- онной лучевой визуализации – применение в нейроонкологии [165, 179, 187].
Степень разработанности темы исследования
На постоперационном и постлучевом этапе при опухолях головного мозга возможности перфузионных методик активно изучаются и применяются в раз- личных сроках, модификациях и сочетаниях [165, 179, 187]. В то же время, в ре- комендациях Североамериканской ассоциации онкологов (NCCN Central nervous system cancer, ver. 3.2020) нет четкого алгоритма применения различных методов визуализации: после лучевой терапии предполагается использование КТ, МРТ, МР-спектроскопии, ПМРТ и ПЭТ/КТ [228] Перфузионная КТ в данном руковод- стве не упоминается. В критериях RANO, используемых для оценки ответа опу- холи на лечение, перфузионные методики и вовсе не фигурируют [254, 214].
В настоящее время имеется ряд нерешенных вопросов дифференциальной диагностики ЛПГМ и продолженного роста церебральных опухолей, эффективно- сти использования ПКТ и ПМРТ на разных сроках после лучевой терапии, оценки информативности различных перфузионных характеристик, алгоритма примене- ния методов нейровизуализации.
Кроме того, для расширения доступности оценки перфузионных исследова- ний существует потребность в универсальных программных инструментах, кото- рые не зависят от производителя и возможностей рабочей станции оборудования, на котором проведено диагностическое исследование. В связи с изложенным, оценка диагностической значимости и ограничений ПКТ и ПМРТ в дифференциальной диагностике продолженного роста церебраль- ных опухолей и лучевого повреждения головного мозга является актуальной за- дачей.
Цель исследования — усовершенствовать дифференциальную диагностику продолженного роста и лучевого повреждения головного мозга у пациентов с глиобластомами и иными новообразованиями головного мозга на основе оптими- зации диагностического применения ПКТ и ПМРТ.
Задачи исследования
1. Оценить МР-семиотику продолженного роста церебральных опухолей головного мозга, оценить возможности метода в дифференциальной диагностике с лучевыми повреждениями головного мозга.
2. Определить информативность ПКТ и ПМРТ в дифференциальной диагностике продолженного роста опухолей и лучевого повреждения головного мозга у пациентов на разных сроках после окончания комбинированного лечения. Оценить динамику изменения перфузионных показателей при лучевом повреждении и продолженном росте церебральных опухолей на разных сроках после окончания комбинированного лечения, выявить наиболее эффективные показатели для разграничения двух процессов.
3. Разработать инструмент для постпроцессинговой оценки перфузионных исследований, независимый от производителя оборудования, сравнить его эффективность с сертифицированными средствами для анализа.
4. С помощью дискриминантного анализа стратифицировать пациентов на группы продолженный рост — лучевое повреждение при глиобластомах и других глиальных опухолях с помощью сочетания ПКТ и ПМРТ.
5. Модифицировать существующий алгоритм этапного использования различных методов нейровизуализации у пациентов после комбинированного лечения. Научная новизна
Впервые показано, что перфузионная компьютерная томография в отличие от перфузионной магнитно-резонансной томографии в первые 48 часов после проведенного комбинированного лечения обладает большей информативностью, что, однако, не позволяет рекомендовать ее использование на ранних сроках.
Доказано, что продолженный рост злокачественного новообразования при ПКТ и ПМРТ показывает более высокие значения скорости и объема кровотока, сосудистой проницаемости по сравнению с ЛПГМ на этапах 3 и 6 месяцев после окончания лечения.
Впервые оценена динамика перфузионных показателей ПКТ и ПМРТ у па- циентов с верифицированными продолженным ростом и лучевым повреждением. Показано, что показатели кровотока изменяются незначительно при продолжен- ном росте, а при постлучевых изменениях происходит резкое снижение перфузии через 6 месяцев, что свидетельствует о том, что истинный лучевой некроз разви- вается именно на данном этапе.
Впервые в отечественной литературе создана дискриминантная модель по совместному использованию ПКТ и ПМРТ у больных церебральными опухолями. Использование дискриминантных формул позволяет дифференцировать пациен- тов по группам в зависимости от числовых значений показателей перфузии.
Разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм по рациональному использованию методик нейровизуализации у больных с церебральными опухолями. Теоретическая и практическая значимость. Комплексное динамическое ис- следование параметров перфузионной компьютерной томографии в сравнении с перфузионной магнитно-резонансной томографией при дифференциальной диа- гностике продолженного роста и лучевого повреждения у пациентов с глиобла- стомами и у пациентов с иными глиальными новообразованиями головного мозга позволило выявить умеренные преимущества использования перфузионной ком- пьютерной томографии на ранних сроках. Разработанная программа по оценке перфузионных показателей (Свидетельство о государственной регистрации про- граммы для ЭВМ RU No 2017619549 от 25.08.2017 г.) внедрена в практику и поз- воляет анализировать данные, полученные на томографах даже без специализиро- ванного приложения в рабочей станции. Полученные данные позволят уточнить показания и противопоказания для использования перфузионных методик на по-
стоперационном и постлучевом этапах лечения церебральных опухолей
Методология и методы исследования
Объект исследования – пациенты, имеющие глиому высокой степени злока- чественности (Grade IV) и другие гистологические варианты глиальных опухолей головного мозга. Предмет исследования – оценка изменений в ткани головного мозга и параметров его перфузии методами лучевой визуализации при динамиче- ском наблюдении после завершения хирургического и лучевого лечения для рас- познавания продолженного роста опухоли и его дифференцировки от ЛПГМ. Ис- следование имело ретроспективный дизайн с использованием референтного теста.
Общенаучные теоретические методы применялись, в частности, на этапе анализа и обобщения массива литературных сведений по изучаемой проблеме. Логический метод использован на завершающем этапе работы при формулировке рационального диагностического алгоритма. Специальные методы представлены в работе комплексом диагностических технологий: КТ и МРТ с применением контрастных веществ, картирование параметров перфузии и расчет объективных показателей мозгового кровотока, гистологические и иммуногистохимические методы верификации опухолей. Статистическая обработка результатов проведена с помощью методов дескриптивной статистики, расчета непараметрических кри- териев достоверности, дискриминантного анализа, расчета операционных харак- теристик тестов и ROC-анализа.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1.Стандартное МР-исследование с контрастированием после окончания комбинированного лечения не позволяет дифференцировать лучевое повреждение головного мозга от продолженного роста как в группе глиобластомы, так и в группе иных церебральных опухолей. Однако оценка числовых характеристик перфузии/проницаемости, полученных в результате ПКТ и/или ПМРТ на этапе не
ранее, чем через 3 месяца после комбинированного лечения, позволяет с большой
надежностью диагностировать продолженный рост опухоли.
2. Скорость, объем кровотока и проницаемость сосудистой стенки в зоне
интереса являются показателями, наиболее подверженными изменениям у паци- ентов с продолженным ростом опухолей головного мозга. При этом вариабель- ность их в зависимости от давности лечения незначительна. Для пациентов с ве- рифицированным лучевым повреждением головного мозга при динамическом наблюдении характерна стадийность изменения показателей перфузии, которая отражает морфологические изменения в зоне некроза.
3. Разработанная продукт в виде плагина к системе «Автоплан» позволяет достоверно оценивать скоростные и объемные характеристики ПКТ независимо от рабочей станции томографа, на котором было выполнено исследование.
Степень достоверности и апробация результатов исследования
Достоверность результатов исследования обеспечивается достаточным объ- емом обследованных групп пациентов, а также использованием в качестве рефе- рентных тестов высокоинформативных гистологических и гистохимических ме- тодов. Нейровизуализация, включая перфузионные исследования, осуществлялась на современном оборудовании для магнитно-резонансной и рентгеновской ком- пьютерной томографии. В работе использованы актуальные международные классификации и критерии мониторинга эффективности лечения опухолей. Дока- зательность полученных результатов, выводов и практических рекомендаций ос- нована на адекватном комплексе статистических методов и подтверждена расче- том характеристик диагностической информативности тестов.
Результаты работы представлены, доложены и обсуждены на конференциях, организованных в ГБУЗ СОКОД в 2014–20 гг., конференциях «Аспирантские чте- ния» (Самара, 2016–19 гг.), Европейском конгрессе радиологов (ECR 2015), Съез- де врачей-рентгенологов Приволжского федерального округа (Самара, 2019 г.) и Всероссийском национальном конгрессе «Радиология-2021».
Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном засе- дании кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом медицинской информатики и кафедры онкологии ФГБОУ ВО СамГМУ Министерства здраво-
охранения Российской Федерации.
Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 10 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттеста- ционной комиссией Министерства науки и высшего образования России для опубликования основных результатов диссертационных исследований, получено свидетельство о регистрации программы для ЭВМ.
Личный вклад автора. Участие автора диссертации было основным на всех этапах: автором проведен подбор и анализ публикаций по тематике диссер- тационного исследования, сформулированы цель и задачи, подобраны объем и методы исследований, выполнены клиническое обследование пациентов, вклю- ченных в исследование, анализ полученных результатов, выполнена статистиче- ская обработка данных, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автором лично проведены КТ и МРТ 102 пациентов, включенных в исследование.
Внедрение в практику. Предложенный алгоритм нейровизуализации и мо- дифицированный протокол обследования внедрены в практическую деятельность клинических и диагностических отделений ГБУЗ СОКОД.
Материалы исследования используются в образовательной деятельности Самарского государственного медицинского университета на кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии, кафедре онкологии при обучении студентов и постдипломной подготовке. Разработанная программа применяется в работе вра- чей-рентгенологов Клиник Самарского государственного медицинского универ- ситета и ГБУЗ СОКОД.
Структура и объем диссертации. Диссертация представлена на 125 стра- ницах текста, включает введение, обзор литературы, описание материалов и ме- тодов, результатов собственных исследований, заключение, выводы, список лите- ратуры, состоящий из 262 наименований, в том числе 156 отечественных и 106 зарубежных источников. Работа проиллюстрирована 33 таблицами, 27 рисунками.
Помогаем с подготовкой сопроводительных документов
Хочешь уникальную работу?
Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!
4.9 (298 отзывов)
4.8 (1033 отзыва)
4.4 (59 отзывов)
4.2 (6 отзывов)
4.9 (5 отзывов)
4.9 (35 отзывов)
5 (22 отзыва)
4.5 (330 отзывов)
4 (15 отзывов)
