Катализируемые палладием и некатализируемые металлами кросс-сочетания в модификации пиримидинов : диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук : 02.00.03

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Пиримидины
относятся к одному из наиболее важных классов гетероциклических соединений и играют огромную роль в нашей жизни, благодаря присутствию пиримидинового цикла во всех клетках живых организмов [1]. Достаточно отметить, что тимин, цитозин и урацил являются важными строительными блоками нуклеиновых кислот. Неудивительно, что многие соединения этого семейства обладают широким спектром биологической активности и используются в качестве эффективных фармацевтических препаратов [2,3]. Кроме того, линейные, V-образные и звездообразные пуш-пульные («push-pull») системы на основе пиримидинов нашли применение в различных областях техники как перспективные компоненты для создания жидких кристаллов, органических полупроводников, светоизлучающих и нелинейно-оптических материалов [4-18].
По этим причинам химия пиримидинов является быстро развивающейся областью исследований и ареной активного применения новых синтетических методов. В литературе описаны два принципиально разных подхода к синтезу замещенных пиримидинов. Первый подход включает в себя построение пиримидинового кольца с использованием реакций конденсации, а второй – основан на функционализации пиримидинового цикла. Методы синтеза функционально замещенных пиримидинов посредством циклизации 1,3- дикарбонильных соединений или их синтетических аналогов с амидинами, хорошо известны и представлены во многих обзорах [19-23]. Кроме того, огромное количество синтетических процедур, позволяющих вводить в пиримидиновое кольцо различные группировки с использованием катализируемых переходными металлами реакций кросс- сочетания бор-, олово-, цинк-, магний-, кремний- и др. элементоорганических соединений с галогенпроизводными или трифлатами пиримидинов, описаны в литературе последнего десятилетия. Так, кросс-сочетания по Сузуки [9,24-44], Стилле [41,45,46], Негиши [40,47,48], Соногашира [38,49-53] и Корри-Кумада [26,33,54,55] были выполнены для различных галогензамещенных пиримидинов. Подробное описание достижений в области функционализации производных пиримидина с применением катализируемых переходными металлами реакций кросс-сочетания представлено в обзоре 2016 года [56].
Следует отметить, что реакции кросс-сочетания не лишены и значительных недостатков, таких как необходимость предварительной функционализации азинов галогенами (то есть, с неизбежностью прибегать к так называемые «хлорные» технологии), использование дорогостоящих катализаторов на основе палладия и других переходных
4
металлов, а также потребность в применении дополнительных (как правило, фосфиновых) лигандов. [57-59].
В связи с этим, все большее внимание привлекает вхождение в теорию и практику органического синтеза прямых, некатализируемых металлами методов нуклеофильной С–Н функционализации с образованием связей «углерод-углерод» или «углерод-гетероатом». В этих методах, которые заметно меняют логику органического синтеза, связь С–Н рассматривается как группа, позволяющая сама по себе подвергаться функционализации, минуя предварительное введение легко замещаемых нуклеофугных групп, тем самым обеспечивая малостадийный и наиболее атом-эффективный, а также малоотходный путь трансформации молекул, отвечающий принципу PASE (Pot-Atom-Step-Economic) [60]. Прямая функционализация С–Н связей базируется на двух основных подходах – с использованием катализа переходными металлами или некатализируемой металлами методологии. Большое количество статей и обзоров, опубликованных за последнее десятилетие, показали, что реакции прямого катализируемого переходными металлами С–Н (гет)арилирования являются эффективным и мощным инструментом для региоселективного синтеза азаароматических соединений [61-66]. Однако с точки зрения экологичности процессов, безусловно, более интересны свободные от катализа переходными металлами методы, одним из которых является реакция нуклеофильного ароматического замещения водорода (SNH) [67-73]. В то же время, в литературе отсутствовали сведения о кооперативном применении обеих синтетических стратегий.
Актуальность настоящей работы определяется необходимостью получения и систематизации данных о комбинированном использованием катализируемых переходными металлами и некатализируемых металлами реакциях кросс-сочетания, которые бы позволили выявить их сильные и слабые стороны и открыть путь к новым труднодоступным полигетероциклическим системам пиримидинового ряда.
Известно, что катализируемые переходными металлами кросс-сочетаний могут идти по любому положению пиримидинового кольца, в котором присутствует атом галогена [1,4, 5], однако высокая стоимость и трудность синтеза ди-, три- и тетрагалогензамещенных пиримидинов, применяемых в качестве исходных соединений, является сдерживающим фактором в изучении данного класса соединений. С другой стороны, положение С(5) дезактивировано к атаке нуклеофилами, тогда как положения С(2), С(4) и С(6) уязвимы к нуклеофильной атаке. Несмотря на то, что положение С(2) является более реакционноспособным в условиях кинетического контроля, образующиеся при этом σH- аддукты менее устойчивы и их можно зарегистрировать только при низких температурах, что позволяет осуществлять SNH-реакции региоселективно по С(4) или С(6) положениям
5

пиримидинового кольца при отсутствии атома галогена в данных положениях [1]. Учитывая широкие возможности модификации галогензамещенных пиримидинов, способных участвовать в обоих типах процессов, исследования в этом направлении могут позволить получать соединения с разнообразной биологической активностью или заданными фотофизическими свойствами. В связи с этим, целями диссертационной работы являлись:
• Разработка новых методов модификации производных пиримидина с использованием комбинаций реакций нуклеофильного ароматического замещения водорода и катализируемых палладием кросс-сочетаний для получения ранее неизвестных и труднодоступных моно(гет)арил-, ди(гет)арил- и три(гет)арилзамещенных пиримидинов, предназначенных в том числе для биотестирования.
• Изучение возможных трансформаций (гет)арилзамещенных пиримидинов и поиск общих закономерностей синтеза конденсированных полигетероциклических систем на их основе.
Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Изучить синтетический потенциал комбинированного применения катализируемых палладием С–С и С–N кросс-сочетаний, а также нуклеофильного ароматического замещения водорода в реакциях 5-бромзамещеных пиримидинов с широким кругом С-нуклеофилов (гетеро)ароматического ряда.
2. Исследовать особенности SNH-реакций с π-избыточными ароматическими гетероциклами в качестве С-нуклеофильных агентов, определить строение интермедиатов, а также влияние условий ароматизации на структуру конечных продуктов.
3. Изучить возможность трансформации получаемых (гет)арилзамещенных пиримидинов в другие гетероциклические системы.
4. Разработать общие подходы к синтезу новых конденсированных полициклических систем на основе ди(гет)- и три(гет)арилзамещенных пиримидинов.
5. Исследовать антибактериальную активность в рядах полученных замещенных пиримидинов и выявить зависимости “структура–активность”.
6. Разработать доступные методы синтеза фотоактивных пуш-пульных систем на пиримидиновой платформе и изучить фотофизические и электрохимические свойства полученных соединений.
7.Исследовать возможность применения пуш-пульных систем на основе пиримидинов в качестве сенсоров для обнаружения нитроароматических соединений.
Научная новизна и теоретическая значимость.
Систематически исследованы комбинации реакций нуклеофильного ароматического замещения водорода и катализируемых палладием кросс-сочетаний (по Сузуки или
6

Бухвальду-Хартвигу), открывшие путь к новым труднодоступным моно(гет)арил- или поли(гет)арилзамещенным пиримидинам. Данный подход расширяет возможности структурной модификации галогенпиримидинов и создает основу для эффективного синтеза широкого круга биологически активных и фотоактивных соединений.
Получены новые данные о механизме SNH реакций с участием 5-бром- и 5- (гет)арилзамещенных пиримидинов. Зарегистрированы, выделены и охарактеризованы интермедиаты (σН-аддукты) этих реакций. Установлены факторы влияющие на направление ароматизации по окислительному или элиминационному механизмам.
Впервые показана возможность трансформации 4-(гет)арилпиримидинов в соответствующие 6-(гет)арилзамещенные 2-амино-3-цианопиридины по типу перегруппировки Коста-Сагитуллина последовательной кватернизацией пиримидина и последующим взаимодействием с малонодинитрилом.
Впервые разработаны методы получения ранее неизвестных тиофеновых аналогов 1,3-диазатрифенилена – дитиено[2,3-f:3′,2′-h]хиназолинов, дитиено[3,2-f:3′,2′-h] хиназолинов и бензо[f]тиено[3,2-h]хиназолинов, а также дитиеноаннелированных 1,3-диазапиренов – бензо[g,h]дитиено[2,3-e:3′,2′-j]перимидинов на основе внутримолекулярной реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода, палладий-катализируемой внутримолекулярной циклизации в условиях микроволновой активации или окислительной фотоциклизации С(4)-, С(5)- и/или С(6)-замещенных (гет)арилпиримидинов. Структуры полученных полигетероциклических систем однозначно доказаны с привлечением рентгеноструктурного анализа.
Показана эффективность стратегии последовательного применения реакций SNH и кросс-сочетания по Сузуки в условиях микроволновой активации для сборки фотоактивных π-сопряженных линейных, V-образных и “разветвленных” пуш-пульных систем на основе пиримидинов.
Практическая значимость работы.
Разработаны удобные и эффективные методы синтеза широкого ряда моно(гет)арил-, ди(гет)арил- и три(гет)арилзамещенных пиримидинов и пуш-пульных систем на их основе.
В ряду С(4)- и/или С(5)-моно(гет)арил- и ди(гет)арилзамещенных пиримидинов проведен системный анализ туберкулостатической активности и выявлены соединения, обладающие выраженной антибактериальной активностью в микромолярных концентрациях в экспериментах in vitro в отношении штаммов микобактерий Mycobacterium tuberculosis H37Rv, Mycobacterium avium, Mycobacterium terrae, а также штаммов с множественной лекарственной устойчивостью.
7

Установлено, что N-арил-4-(5-нитрофурана-2-ил)пиримидин-5-амины, содержащие метильные и метоксигруппы в арильном заместителе, обладают низкой цитотоксичностью и выраженной антибактериальной активностью в отношении различных штаммов, в том числе лекарственно-устойчивых, кокковых инфекций Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus piogenes и Staphylococcus aureus.
На основании данных фотофизических и электрохимических исследований показана потенциальная возможность применения получаемых конденсированных полициклических систем в качестве органических полупроводников.
Впервые осуществлен синтез красителей-сенсибилизаторов для солнечных батарей (ячеек Гретцеля) с пиримидиновой “якорной” группой – 4-(гет)арилзамещенных пиримидинов, с донорными фрагментами на основе трифениламина, 9-этил- и 9- фенилкарбазола с различными π-сопряженными системами. На основании квантово- химических расчетов и физико-химических исследований показана как теоретическая, так и практическая возможность использования полученных пуш-пульных систем в качестве сенсибилизаторов для солнечных батарей.
Осуществлен синтез красителей на основе новых 2-амино-6-(гет)арил-3- цианопиридинов, для которых также на базе квантово-химических расчетов, спектральных и электрохимических данных была показана теоретическая возможность применения в качестве сенсибилизаторов для солнечных батарей.
Разработан эффективный препаративный метод синтеза серии новых линейных, V- образных и “разветвленных” пуш-пульных систем на базе пиримидина, которые могут быть использованы как мономолекулярные флуоресцентные сенсоры для обнаружения нитроароматических соединений в ацетонитрильных растворах, так и в газовой фазе. С использованием полученных соединений были собраны прототипы сенсоров для мобильного детектора нитроароматических взрывчатых соединений «Нитроскан» (Завод «Промавтоматика», г. Екатеринбург, Россия), которые способны к многоразовому, обратимому и быстрому обнаружению следовых количеств паров нитробензола, 2,4- динитротолуола и 2,4,6-тринитротолуола в воздухе.
Методология и методы исследования.
Установление состава и структуры соединений, а также контроль за протеканием реакции осуществлены с широким использованием методов спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, 19F, двумерных корреляций, ИК-спектроскопии, газожидкостной масс-спектрометрии (ГЖХ- МС) и тонкослойной хроматографии, масс-спектрометрии высокого разрешения, элементного анализа, ВЭЖХ и рентгеноструктурного анализа. Фотофизические и электрохимические свойства синтезированных молекул исследованы методами УФ- и
8

флуоресцентной спектроскопии, циклической вольтамперометрии (ЦВА) и описаны квантово-химическими расчётными методами.
Положения, выносимые на защиту:
1. Систематические данные о комбинированном применении катализируемых палладием С–С и С–N кросс-сочетаний, а также использовании реакций нуклеофильного ароматического замещения водорода как эффективная стратегия синтеза новых или труднодоступных моно(гет)арил-, ди(гет)арил- и три(гет)арилзамещенных пиримидинов.
2. Способы получения новых π-сопряженных линейных, V-образных и “разветвленных” пуш-пульных систем на базе пиримидинов, способных выступать в роли красителей-сенсибилизаторов для солнечных батарей или флуоресцентных сенсоров для детектирования нитроароматических соединений.
3. Создание универсальной синтетической платформы для получения ранее неизвестных тиофеновых аналогов 1,3-диазатрифенилена и дитиеноаннелированных 1,3- диазапиренов на основе различных типов внутримолекулярных циклизаций С(4)-, С(5)- и/или С(6)-функционально замещенных (гет)арилпиримидинов.
Степень достоверности и апробация работы.
Высокая степень достоверности результатов обеспечена применением современных и стандартных методов исследования, а также воспроизводимостью результатов экспериментов. Анализ состава, структуры и чистоты полученных соединений осуществлялся на сертифицированных и поверенных приборах Центра коллективного пользования “Спектроскопия и анализ органических соединений” Института органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН.
Результаты работы представлены и обсуждены с опубликованием тезисов в рамках Международного симпозиума «Modern trends in functionalization of С-H bonds in arenes and heteroarenes», проводимого в рамках Международного конгресса по органической химии, посвященного 150-летию создания А.М. Бутлеровым теории химического строения органических соединений (Казань, 2011); IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии (Уфа-Абзаково, 2013); European Symposium on Organic Chemistry (Марсель, 2013; Лиссабон, 2015); Уральского научного форума «Современные проблемы органической химии» (Екатеринбург, 2014); XXV Российской молодежной научной конференции, посвященной 95-летию основания Уральского университета «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2015); Первой всероссийской конференции по химии элементоорганических соединений и полимеров «ИНЭОС OPEN-2015» (Москва, 2015); Третьей Международной
9

молодежной научной конференции «Физика. Технологии. Инновации» (ФТИ-2016) (Екатеринбург, 2016); Кластера-конференций по органической химии «ОргХим-2016» (Санкт-Петербург, 2016); ХХ Менделеевского съезда по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016); Научной конференции грантодержателей РНФ «Фундаментальные химические исследования XXI-го века» (Москва, 2016); XXVII Российской молодежной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения профессора Н.А. Меншуткина «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2017); VII Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2017); IV Международной молодежной научной конференции «Физика. Технологии. Инновации» (ФТИ-2017) (Екатеринбург, 2017).
Диссертация выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ проводимых в Институте органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН по темам: «Прямая нуклеофильная функционализация Сsp2-Н связей в (гетеро)аренах» (Гос. рег. No 01201254093), «Некатализируемые металлами кросс-сочетания (гетеро)аренов с нуклеофилами» (Гос. рег. No 115092810130), «Разработка новых препаратов на основе замещенных азинов и азолоазинов для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза» (Гос. рег. No 01201365981); в рамках проектов РФФИ 12-03-31574мол_а «Синтез и исследование сенсибилизирующего агента высокой эффективности и стабильности для цветосенсибилизированных солнечных батарей (ЦССБ)», 13-03-12434 офи_м2 «Дизайн и синтез новых эффективных фотоактивных соединений для создания цветосенсибилизированных солнечных батарей», 13-03-90606 Арм_а «Трансформации π- дефицитных гетероциклов под действием нуклеофильных реагентов», 14-03-31040 мол_а «Создание новых полизамещенных диазинов с использованием прямой функционализации С-Н связей и изучение их биологической активности», 17-03-00011А «Синтез и исследование фотофизических свойств новых сенсоров на нитроароматические соединения на базе 1,3- и 1,4-диазинов»; гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых – кандидатов наук МК-3939.2014.3 «Разработка новых методов синтеза и модификации полизамещенных диазинов для техники и медицины с использованием прямой функционализации С-Н связей» и Российского научного фонда (гранты No 15-13-00777 «Разработка методов синтеза новых фторхинолоновых антибиотиков и других производных азинового ряда в качестве перспективных антибактериальных и противотуберкулезных средств», 16-13-10435 «Синтез новых фото- и электроактивных материалов на основе донорных и акцепторных гетероциклов»), а также в рамках Государственного контракта No 8430 по теме «Создание универсальной синтетической платформы для прямой функционализации С(sp2)-H связи в аренах и гетаренах»; и
10

Программы поддержки ведущих научных школ НШ No 5505.2012.3 по теме «Прямая функционализация С(sp2)-H связи в аренах и гетаренах»
Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве, в том числе: определена тема исследования, сформулированы цели и задачи, выполнена часть синтетических экспериментов, проведена интерпретация и обобщение полученных результатов. В ходе выполнения научных исследований были защищены две диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук1 и кандидата технических наук2, в которых автор принимал непосредственное участие в роли консультанта в вопросах, касающихся органического синтеза и свойств получаемых соединений.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 обзора, 24 статьи, получено 5 патентов РФ на изобретения, а также издано 25 тезисов докладов, представленных на российских и международных конференциях.
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, заключения и 3 приложений. Работа изложена на 371 странице, содержит 123 схемы, 116 рисунков и 46 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 401 наименование.