Клиническая эффективность и отдаленные результаты симпатической радиочастотной денервации почечных артерий при резистентной артериальной гипертонии

Протокол исследования утвержден Ученым советом Тюменского кардиологического научного центра и одобрен этическим комитетом учреждения. Исследуемым лицам было предложено участие в научно-исследовательской работе, после положительного ответа всеми участниками было подписано добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Пациенты с верифицированным диагнозом артериальная гипертония (АГ) 3 степени с недостигнутыми целевыми значения АД 140/90 мм рт. ст. на амбулаторном и/или стационарном лечении (подбор схемы, состоящей из 3-х и более антигипертензивных препаратов, включая диуретик) направлялись в Тюменский кардиологический научный центр, где после тщательного сбора жалоб, анамнеза, анализа первичной медицинской документации, физикального осмотра с 3-кратным стандартизированным измерением уровня офисного АД определялся круг лиц с предварительным диагнозом «рефрактерная АГ». Пациентам была проведена коррекция базисной антигипертензивной терапии (ингибиторы АПФ / блокаторы рецепторов ангиотензина, блокаторы кальциевых каналов, диуретик) в максимально переносимых дозировках и дополнительно назначались препараты центрального действия (моксонидин), антагонисты альдостерона (спиронолактон). С целью исключения эффекта «белого халата» и псевдорефрактерной АГ у данной категории больных использовали амбулаторное 24-часовое мониторирование АД, в том числе для изучения вариабельности и суточных колебаний АД. Через месяц пациенты госпитализировались в ТКНЦ в отделение артериальной гипертонии с целью прохождения обследования для исключения симптоматических форм АГ, псевдорефрактерной АГ и оценки приверженности к антигипертензивной терапии, а также выявления модифицируемых и не модифицируемых факторов риска, состояния поражения органов-мишеней. В случае подозрения на вторичный генез АГ пациенты направлялись на дальнейшее лечение к узким специалистам по соответствующему профилю выявленного заболевания.
Во время исследования всем (100%) пациентам проводился:
– динамический клинический контроль параметров сердечно-сосудистой системы (офисное измерение пульса и АД по методу Н.И. Короткова, аускультация области сердца, брюшного отдела аорты, определение пульсации артерий нижних конечностей);
– лабораторные методы исследования (общий анализ мочи, суточный анализ мочи на микроальбуминурию, анализ мочи на соотношение альбумина и уровня креатинина в моче, одностаканная проба мочи по Нечипоренко, общий анализ крови, биохимический анализ крови: аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), билирубин, глюкоза, гликогемоглобин, креатинин с рассчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (MDRD), калий, кальций, натрий, мочевина, мочевая кислота, общий белок, высокочувствительный С- реактивный белок в сыворотке крови (вчСРБ), липидный спектр (холестерин в крови+ липопротеины высокой плотности в крови+ липопротеины низкой плотности (ЛПНП) + триглицериды в крови), гормоны щитовидной железы (ТТГ, Т4 свободный), анализ крови на цистатин С, нитриты плазмы, эндотеллин 1;
– инструментальные (электрокардиография, эхокардиография (ЭхоКГ), ультразвуковая доплерография (УЗДГ) почечных артерий и скрининг сонных артерий, УЗИ щитовидной железы, ультразвуковое исследование (УЗИ) почек,
-8-
СМАД и перед операцией радиочастотной денервацией для уточнения диаметра почечных артерий проводилась селективная рентгенконтрастная аортография).
Протокол исследования
В основе отбора пациентов в исследования (критерии включения и исключения из исследования) находилось исследование Международного регистра Global SYMPLICITY Registry, являющееся крупнейшим исследованием пациентов с РАГ после РДН. ТКНЦ являлся одним из аккредитованных центров практической части данного исследования, что позволило включить пациентов, набранных в группы исследования в рамках настоящей диссертационной работы, в международный протокол исследуемых. Этот регистр документировал долгосрочную безопасность и эффективность применения системы ренальной денервации Medtronic у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией в реальной клинической практике.
Критерии включения:
 Подписанное информированное согласие;
 мужчины и женщины в возрасте 25-75 лет с эссенциальной АГ;
 принимаемая антигипертензивная терапия 3-мя или более препаратами в
максимально переносимых дозировках, включая диуретик;
 среднесуточное по данным СМАД и/или офисное САД ≥ 140 или ДАД ≥ 90
мм рт. ст.;
Критериями исключения из исследования являлись:
 Отказ от участия в исследовании на любом этапе;
 психические и ментальные расстройства, затрудняющие контакт и
соблюдение протокола исследования, наркомания, алкоголизм;
 беременность или планирование беременности, кормление грудью;
 возраст пациента до 25 лет и больше 75 лет;
 среднесуточное по данным СМАД и/или офисное САД <140 или ДАД <90 мм рт. ст.;  наличие осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в ближайшие 6 месяцев (инфаркт миокарда, эпизод нестабильной стенокардии, транзиторная ишемическая атака, острые нарушения мозгового кровообращения и др.);  манипуляции на почечных артериях (ангиопластика, стентирование) в анамнезе, стеноз почечных артерий более 50%, почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации менее 45 мл/мин/1,73 м2);  наличие симптоматического генеза РАГ;  предполагаемые затруднения последующего проспективного наблюдения (другие состояния/заболевания, создающие высокий риск послеоперационных осложнений РДН);  принимаемая антигипертензивная терапия менее трех препаратов. На амбулаторном этапе было осмотрено и обследовано более 400 пациентов с подозрением на резистентную артериальную гипертонию. В открытое рандомизированное исследование из обследованных на амбулаторном этапе, согласно критериям включения и исключения, вошли 80 пациентов с резистентной АГ. На первом этапе (выборочное, аналитическое, открытое, рандомизированное, параллельное исследование) в анализируемую группу было включено 80 человек в возрасте от 25 до 75 лет. Методом стратификационной рандомизации исследуемые были разделены на 2 группы: основную группу составили 40 пациентов с -9- резистентной артериальной гипертонией на антигипертензивной терапии, которым проводилась симпатическая радиочастотная денервация почечных артерий (группа РДН) и группу медикаментозной терапии (МТ), в которую вошли 40 больных с РАГ только на антигипертензивной терапии. Стратами выступали: возраст пациентов от 25 до 75 лет; женский и мужской пол; уровень АД более 140/90 мм рт. ст. на фоне постоянной АГТ; Дополнительными стратами были: индекс массы тела (ИМТ) пациента ≤50 кг/м2; диаметр почечной артерии более 4 мм и длина почечных артерий более 20 мм по данным доплерографии почечных артерий; отсутствие аллергии на рентгенконтрастные вещества; отсутствие врожденных аномалий почечных артерий; 1 этап АГ 3 степени РАГ (n=80) 1 мес 3 мес 6 мес 12 мес 1 группа РДН (n=40) 2 группа МТ (n=40) 2 группа МТ (n=40) Измерение офисного АД; Осмотр; СМ АД; МАУ; креатинин, СКФ (mdrd); 2 этап 3 этап На втором этапе (выборочное, обсервационное, аналитическое, открытое, продольное, параллельное исследование) проводилось динамическое наблюдение за состояние организма пациентов в контрольных точках. Контрольная точка 1 группа РДН (n=40) Группа РДН Клиническое и лабораторное исследование; СМАД; офисное АД УЗДГ почечных артерий; УЗИ почек; МАУ; креатинин, СКФ (mdrd); Эхо-КГ; 24 мес 36 мес Рисунок 1. Этапы исследования - 10 - сравнительного исследования между группами наблюдения определялась в 12 месяцев с момента первичного осмотра, в которой проводилось: 1) оценка нежелательных явлений; 2) анализ сопутствующей фармакотерапии; 3) стандартное измерение офисного АД; 4) суточное мониторирование АД; 5) стандартные клинические и биохимические лабораторные обследования; 6) определение суточной протеинурии; 7) УЗ допплерография почечных артерий; 8) анализ мочи на соотношение альбумина и уровня креатинина в моче; 9) холтеровское мониторирование ЭКГ; 10) Эхо-КГ; 11) УЗДГ скрининг сонных артерий; Дополнительно в 1 группе определялись промежуточные точки в 1, 3, 6 мес: 1) оценку нежелательных явлений; 2) анализ сопутствующей фармакотерапии; 3) стандартное измерение офисного АД; 4) суточное мониторирование АД; 5) определение суточной протеинурии; 6) определение функции почек: креатинин с расчетом СКФ (mdrd); Кроме того, в группе РДН с целью установления отдаленных результатов клинической эффективности хирургического лечения в течение трехлетнего наблюдения, пациенты через 24 и 36 месяцев с момента РДН приглашались на стационарное обследование для проведения инструментальных и лабораторных исследований в том же объеме, что и в контрольной точке 12 месяцев (Рисунок 1). В рамках контрольных точек одной из поставленных в ходе выполнения диссертационной работы задач было установление доли пациентов с РАГ, ответивших на ренальную денервацию (респондеры). Процедура симпатической радиочастотной денервации почечных артерий Билатеральная денервация почечных артерий выполнялась на базе Тюменского кардиологического научного центра в условиях рентгеноперационной (оператор к.м.н. Колунин Г.В), проведено 29 процедур РДН. На базе Томского НИМЦ (отделение артериальной гипертонии, руководитель д.м.н. профессор Мордовин В.Ф.) выполнено 11 операций денервации почечных артерий. Перед проведением интервенционного вмешательства (за 24 часа до рентгенконтрастной процедуры), а также в течение 6 часов после операции проводилась профилактика контрастиндуцированной нефропатии: прекращался прием нефротоксичных лекарственных препаратов и выполнялась гидратация внутривенным введением 0,9% раствора хлорида натрия в дозе 1,0 мл/кг/ч (в течение 6 часов). При воздействии на стенку почечной артерии применялся ток низкой плотности. Радиочастотной (РЧ) катетерной аблации подвергались симпатические афферентные и эфферентные нервные волокна, которые залегают в адвентиции вокруг почечных артерий. Перед выполнением процедуры РЧ-аблации осуществлялась премедикация промедолом 2,0 в/м стандартным методом для вмешательств на артериях. Проводилась пункция и катетеризация правой бедренной артерии, осуществлялись абдоминальная аортография совместно с селективной почечной ангиографией по стандартным методикам. Среднее число аппликаций на обе артерии составило 12,85±2,27. В заключении процедуры выполнялась контрольная ангиография почечных артерий для исключения повреждения стенки. Продолжительность операции составила 68,00±10,93 минут. После удаления катетера и интродьюсера выполнялся гемостаз бедренной артерии устройством Angio-seal. Для оценки токсического влияния контраста на следующий день после процедуры проводился контроль креатинина крови с подсчетом СКФ (mdrd). Значимых изменений (p>0,05) в уровне креатинина крови и

– 11 –
СКФ обнаружено не было, что свидетельствует о безопасности проведенного интервенционного вмешательства. Других осложнений как в раннем
послеоперационном периоде, так и после выписки из стационара не отмечалось.
Клиническая характеристика пациентов
Средний возраст исследуемых среди мужчин составил 53,57±9,29 лет, среди женщин – 58,29±8,38 лет. В процентном соотношении мужчины составили 47,5% исследуемых с РАГ (38/80), в свою очередь женщины 52,5% (42/80) по распределению между группами. Гендерная и возрастная характеристика представлена в Таблице 1. Средний стаж АГ составил 19,81±8,31 лет: в группе интервенционного лечения стаж АГ 18,63±8,96 лет, а группе медикаметнозной терапии 21,00±7,63 лет. Различия между группами по полу, возрасту и стажу АГ оказались статистически не значимы (p>0,05).
Структура принимаемой антигипертензивной терапии, состоящей из
основных групп антигипертензивных препаратов (включая диуретик), представлена на рисунке 2. Пациенты были осведомлены о приеме гипотензивной терапии в течение всего периода наблюдения,
исследования и описанием принимаемых препаратов, контактными данными исследователей для обратной связи, в том числе по вопросам, связанным с особенностями приема лекарственных препаратов. В процессе наблюдения у 15% (6/40) пациентов отмечена тенденция к гипотонии, в связи с чем отменялись препараты центрального действия (моксонидин), базисная терапия оставалась прежней. Статистически значимой разницы в процентном соотношении основных классов принимаемых препаратов между группами исходно и в динамике выявлено не было. Основным условием дизайна глобального регистра Global SYMPLICITY Registry по оценке клинической эффективности АГТ было отсутствие смены
им выдавалась памятка с протоколом
базисных препаратов в течение всех этапов исследования.
Рисунок 2. Принимаемая терапия пациентов с РАГ.
Эхокардиографическое исследование осуществлялось на аппарате “VIVID 4”, GE (США) с применением трансторакального мультичастотного секторного датчика (частота 2,5-5,0 Мгц), УЗИ почек и доплерографию почечных артерий проводилось на ультразвуковом сканере «VIVID Е9», GE (США) с использованием
Среднее количество принимаемых препаратов составило у одного пациента
группы РДН 5,58±0,64, а группы МТ 5,35±0,70, статистически значимых различий в количестве принимаемой терапии между группами не выявлено. ИМТ пациентов группы РДН составил в среднем 35,00±6,19 кг/м2, а группы МТ 33,78±4,94 кг/м2
без статистически значимых гендерных отличий.
Методы исследования

– 12 –
широкополосного конвексного датчика С1-5-D с частотой 1,8-5,0 МГц. СМАД проводилось на аппарате BPLab, производитель Россия.
Методы статистического анализа
Для создания электронной базы данных и анализа полученных результатов использованили статистическоий пакет программ SPSS for Windows (версия 21.0). Все используемые в работе параметры тестировались на нормальность распределения выборки с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. На основании полученных результатов тестирования переменные были представлены либо в виде среднего ± среднее квадратичное отклонение (M±SD) в случае нормального распределения, либо в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [25-75‰]) при распределении отличном от нормального. Значимость различий непрерывных величин устанавливали при помощи непарного двухвыборочного t- критерия Стьюдента, если распределение было нормальным, либо при помощи непараметрического U-критерия Манна-Уитни (Mann-Whitney). Для оценки изменений количественных признаков в динамике в двух точках применяли непараметрический критерий Вилкоксона, для оценки изменений в 3 и более точках – непараметрический критерий Фридмена с коррекцией значения р на множественные сравнения. При сравнении дискретных переменных между двумя группами использовался точный критерий Фишера, при оценке их изменений в динамике – критерий МакНемара. Для анализа силы и направления связи количественных признаков использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия между всеми исследуемыми показателями и переменными считались статистически значимыми при двустороннем уровне значимости р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ По результатам офисного измерения АД установлено статистически значимое (р<0,001) снижение уровня как систолического АД (САД) (Δ = -33,56±23,23 мм рт.ст.), так и диастолического АД (ДАД) (Δ = -18,97±14,37 мм рт.ст.) в группе РДН. Через 12 месяцев у 89,7% (35/39) пациентов по САД и у 82% (32/39) пациентов по ДАД в группе РДН отмечалась динамика снижения АД. В группе МТ через год только у 52,5% (21/40) пациентов по САД и у 30% (12/40) пациентов по ДАД отмечалась положительная динамика АД (табл. 1). Таблица 1 – Динамика показателей уровня офисного АД после проведения РДН ПА по гендерной принадлежности, М±SD Показатель САД офисное, мм рт. ст. ДАД офисное, мм рт. ст. САД офисное, мм рт. ст. ДАД офисное, мм рт. ст. Исходно Через 12 месяцев РДН МТ Мужчины 178,70±23,08 107,75±14,42 178,77±26,72 103,91±11,17 Женщины 181,75±29,39 107,00±13,80 173,61±17,49 99,17±13,31 Мужчины 145,50±13,65 *** 89,00±8,04 *** 172,32±23,33 ^^^ 101,00±11,97 ^^^ Женщины 149,21±16,00 *** 89,21±10,83 *** 171,00±24,48 ^^ 97,06±12,18 ^ Примечание: *** — р<0,001; различия в группах в динамике статистически значимы, критерий Вилкоксона; ^ — р<0,05; ^^ — р<0,01; ^^^ — р<0,001; различия между группами РНД и МТ статистически значимы, критерий Манна-Уитни; различия между мужчинами и женщинами внутри групп РДН и МТ статистически не значимы (р>0,05), критерий Манна-Уитни.

– 13 –
У женщин снижение АД оказалось равным: Δ САД = 33,95±24,58 мм рт. ст. и Δ ДАД = 18,68±11,03 мм рт. ст. (р<0,001); у мужчин Δ САД = 33,20±22,15 мм рт. ст. и Δ ДАД = 19,25±17,25 мм рт. ст. (р<0,001). В то же время у пациентов в группе МТ как у мужчин, так и у женщин по цифрам офисного измерения АД через год статистически значимой динамики в отношении исходных значений не наблюдалось. У мужчин группы МТ была установлена менее выраженная динамика в конечной контрольной точке в сравнении с группой мужского пола РДН в отношении показателей САД и ДАД (р<0,001). Анализ хронотропной функции сердца исходно и в динамике показал отсутствие статистически значимых различий в ЧСС ни между группами РДН и МТ, ни между мужчинами и женщинами. Таблица 2 – Показатели СМАД исходно и в динамике при РАГ, М±SD Показатель САД среднее общее, мм рт. ст. ДАД среднее общее, мм рт. ст. РДН Через 12 мес. 150,74±17,65*** 89,54±11,60*** МТ 157,55±19,96 91,60±12,01 Через 12 мес. 155,40±17,02 90,93±11,19 Исходно 161,10±16,91 95,60±11,80 164,98±17,41 99,05±12,43 151,78±19,47 87,45±12,52 198,03±21,40 121,75±15,77 173,95±22,34 103,63±14,26 136,28±17,02 78,95±12,90 133,63±20,20 Исходно САД среднее дневное, мм рт. ст. ДАД среднее дневное, мм рт. ст. САД среднее ночное, мм рт. ст. ДАД среднее ночное, мм рт. ст. САД дневное макс., мм рт. ст. ДАД дневное макс., мм рт. ст. САД ночное макс., мм рт. ст. ДАД ночное макс., мм рт. ст. САД дневное мин., мм рт. ст. ДАД дневное мин., мм рт. ст. САД ночное мин., мм рт. ст. ДАД ночное мин., мм рт. ст. Примечание: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001; различия в группах в динамике статистически значимы, критерий Вилкоксона; различия между группами РНД и МТ статистически не значимы, критерий Манна-Уитни. По всем показателям дневных и ночных максимальных и минимальных САД через 12 месяцев в группе РДН выявилась положительная динамика снижения САД, в отличие от показателей дневного максимального ДАД, где не наблюдалась 73,63±13,34 154,92±17,18*** 93,18±11,15*** 140,10±21,41*** 80,44±14,46*** 189,26±20,81* 119,13±15,35 160,67±22,66*** 95,54±14,40** 125,23±17,89*** 69,62±13,87** 123,46±21,98** 68,79±15,93* 161,48±18,90 94,85±10,82 144,68±23,18 80,60±17,76 189,38±19,79 120,68±13,64 166,30±24,82 97,63±15,08 129,98±13,48 73,83±12,52 128,43±22,79 69,70±14,37 157,35±17,36 92,95±11,64 147,80±19,83 83,00±12,16 189,75±22,35 114,60±15,29 165,65±25,05 97,43±16,70 130,15±16,64 72,90±12,48 129,73±18,15 69,50±12,26 - 14 - динамика статистически значимого снижения АД. В группе РДН подтверждается снижение как дневного, так и ночного уровня АД, хотя изменения оказались более выраженными среди показателей САД: Δ САД дневного общего — 17,36±9,31 мм рт.ст. (р<0,001), Δ САД среднего дневного — 17,18±10,53 мм рт.ст. (р<0,001), Δ САД среднего ночного — 19,22±10,76 мм рт.ст. (р<0,001). При этом в группе МТ значения общих, максимальных, минимальных, средне-дневных и средне-ночных САД и ДАД через 12 месяцев статистически значимо не изменились. Анализ хронотропной функции сердца по данным СМАД исходно и в динамике показал отсутствие статистически значимых различий в параметрах ЧСС между группами РДН и МТ. Размеры и геометрия сердца, как и гемодинамические параметры деятельности сердечной мышцы исходно и через 12 месяцев в обеих группах статистически значимо не отличались. * ^ * ^^^ Рисунок 3 – Динамика ММЛЖ и ИММЛЖ у пациентов РАГ с наличием ГЛЖ после РДН, M±SD. Примечание: * – р<0,05; различия в группах в динамике статистически значимы, критерий Вилкоксона; ^ – р<0,05; ^^^ – р<0,001; различия Дополнительное разделение обеих групп на группы пациентов, имеющих исходно гипертрофию левого желудочка (ЛЖ) и с нормальными показателями структурных параметров сердца позволило установить, что денервация в проспективном плане за счет, по всей видимости, положительного влияния на гемодинамические параметры ССС сопровождается регрессом ГЛЖ. Такое же разделение группы МТ не привело не только к снижению гипертрофии ЛЖ, но и характеризовалось увеличением толщины задней стенки ЛЖ, массы миокарда (ММЛЖ), ИММЛЖ, что доказывает утверждение о том, что гипертрофия миокарда является компенсаторной реакцией сердечной мышцы на стабильно высокие цифры АД, несмотря на длительный прием АГТ (таблица 3). - 15 - Таблица 3 – Динамика показателей выделительной функции почек у пациентов РАГ после РДН, M±SD Показатель СКФ (mdrd), мл/мин Креатинин, мкмоль/л Мочевина, ммоль/л Группа РДН, n=40 Группа МТ, n=40 исходно 98,19±18,75 69,45±16,43 5,8±1,09 через 12 мес. 89,31±22,07** 74,08±15,29** 6,32±1,60 исходно 90,50±21,52 75,96±15,51 6,62±1,59 через 12 мес. 81,38±18,16** 81,95±17,06*^ 6,46±2,32 Примечание: * – р<0,05; ** – р<0,01; различия в группах в динамике статистически значимы, критерий Вилкоксона; ^ – р<0,05; различия между группами РНД и МТ статистически значимы, двусторонний критерий Манна-Уитни. В течение года и в группе РДН, и в группе МТ наблюдалось постепенное повышение уровня креатинина, более выраженное в группе медикаментозного лечения (р<0,05). Скорость клубочковой фильтрации снижалась в обеих группах исследования (р<0,01). Возможно, такая динамика выделительной функции почек обусловлена наличием у пациентов нефроангиосклероза на фоне длительно протекающей АГ, нефропатической макроангиопатией и другими структурно- функциональными изменениями почек, а также поражениями других органов мишеней при АГ. * Рисунок 4 – Динамика показателя суточной микроальбуминурии мочи у пациентов РАГ после РДН. Примечание: * – р<0,05; различия в группах в динамике статистически значимы, критерий Вилкоксона; различия между группами РНД и МТ статистически не значимы, критерий Манна-Уитни. Динамика микроальбуминурии в группе РДН через 12 месяцев установлено статистически значимое снижение уровня альбумина в суточной моче на 31,26% (р<0,05), в группе МТ без статистически значимых изменений. На основании результатов УЗДГ почечных артерий максимальная систолическая скорость кровотока брюшной аорты снизилась через 12 мес. на 4,91 % (р<0,05), что, возможно, связано со снижением системного АД после проведения РДН. При этом установлено снижение скоростных показателей в области сегментарных (р<0,05) и междолевых артериях (р<0,01), что доказывает положительное влияние интервенционного лечения на сосуды малого диаметра почек. Интегрально об этом свидетельствует снижение соотношения максимальной - 16 - скорости в почечных артериях и максимальной скорости в брюшной аорте (р<0,05). Показатели систоло-диастолического соотношения и индекс резистивности статистически значимо не изменились через 12 месяцев после интервенционного вмешательства, что в свою очередь предполагает улучшение микроциркуляции и снижение влияния СНС. Таким образом, проведение РДН при РАГ сопровождается уменьшением гипертофии левых отделов сердца при исходной гипертрофии (р<0,05), снижением МАУ (р<0,05), снижением скорости в сегментарных (р<0,05) и междолевых артериях (р<0,01) почек. По данным ультразвукового исследования почек установлено, что после РДН через 12 месяцев размеры, расположение, толщина паренхимы, структура, геометрия чашечно-лоханочной системы и надпочечников существенно не изменились. * *** *** ** ** *** ** Рисунок 5 – Динамика показателей СМАД в зависимости от наличия гиперурикемии. Примечание: * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001; различия в группах в динамике статистически значимы, критерий Вилкоксона; различия между группами с наличием ГУ и без ГУ статистически не значимы (р>0,05), критерий Манна-Уитни.

– 17 –
Дальнейший статистический анализ проводился при разделении группы интервенционного лечения на две подгруппы: лиц с повышенным уровнем мочевой кислоты (для женщин более 360 мкмоль/л, для мужчин более 420 мкмоль/л) и лиц с нормальным уровнем мочевой кислоты. В подгруппе пациентов с ГУ отмечалась динамика снижения только среднесуточного САД (р<0,05). В то же время у пациентов с нормальным уровнем мочевой кислоты через 12 месяцев было выявлено статистически значимое снижение всех основных показателей среднесуточного и средненочного АД (САД/ДАД) (р<0,001), среднедневного САД (р<0,01) и ДАД (р<0,001) (таблица 4). Таблица 4 – Динамика показателей офисного АД и СМАД после РДН ПА (n=32), M±SD Исходно Через 12 мес. Через 24 мес. Через 36 мес. 1234 Р р1-2<0,001 р1-3<0,001 р1-4<0,001 р1-2<0,001 р1-3<0,001 р1-4<0,001 р1-2<0,001 р1-3<0,001 р1-4<0,001 р1-2=0,007 р1-3=0,001 р1-4=0,019 р1-2<0,001 р1-3=0,005 р1-4=0,007 р1-3=0,002 р1-4=0,004 р1-2=0,006 ДАД (н), мм рт. ст. Примечание: критерий Фридмана с попарным сравнением и коррекцией значения р на множественные сравнения. Анализ линейности изменений при помощи критерия Фридмена с попарным сравнением позволяет установить прогрессивное снижение САД/ДАД офисного (p<0,001); САД/ДАД (24) (p<0,001); САД/ДАД среднедневного (p<0,001); ДАД средненочного (p<0,01). Результаты наблюдения в конечных точках через 24 и 36 месяцев несколько отличались от итогов первого года наблюдения. Гендерный анализ изменений показателей СМАД с попарным сравнением при помощи критерия Фридмана и коррекцией значения р на множественные сравнения позволяет установить у женщин статистически значимое снижение среднесуточного АД (p<0,05), среднедневного САД/ДАД (p<0,001/ p<0,01), и средненочного АД (p<0,01), в то время, как у мужчин подобные изменения не установлены (рис. 6). Показатель САД офисное, мм рт. ст. ДАД офисное, мм рт. ст. САД (24), мм рт. ст. ДАД (24), мм рт. ст. САД (дн), мм рт. ст. ДАД (дн), мм рт. ст. САД (н), мм рт. ст. 183,67±25,61 107,90±13,85 163,84±16,79 96,03±11,12 167,84±17,12 147,50±16,49 149,17±15,65 145,97±26,49 88,33±9,22 151,81±18,09 151,47±15,12 155,38±20,81 87,17±10,72 86,73±14,20 89,53±10,79 88,00±8,58 90,16±12,43 99,50±11,58 154,25±20,23 87,72±12,37 156,13±17,40 154,69±14,40 157,94±19,55 93,19±10,57 91,41±8,75 92,69±12,57 141,16±22,23 143,44±19,45 145,84±27,55 80,47±13,55 80,50±10,80 82,13±14,10 р1-2=0,012 р1-3=0,006 - 18 - Увеличение Δ АД среди лиц женского пола через 36 месяцев наблюдения достигает высокого предела эффекта РДН в снижении АД на 15,87±22,88 мм рт.ст. У мужчин в течение трехлетнего наблюдения наибольшая Δ САД зафиксировалась в точке 24 месяца (-10,94±13,27 мм рт. ст.) (рис. 7). Рисунок 6 – Динамика снижения показателей СМАД после РДН в зависимости от гендерного признака. p<0,05 Рисунок 7 – Динамика ИММЛЖ у пациентов РАГ с наличием ГЛЖ после РДН, M±SD. Примечание: * – р<0,05; различия в группах в динамике статистически значимы, критерий Фридмана с попарным сравнением и коррекцией значения р на множественные сравнения; ^ – р<0,001; различия между группами с наличием и отсутствием ГЛЖ статистически значимы, критерий Манна-Уитни. p<0,05 - 19 - На рисунке 8 представлен процент пациентов после РДН, которые относились к категории «респондеры». Анализ полученных данных показал наличие тенденции к повышению респондеров в ответ на РДН к первому году (конечная контрольная точка). Дальнейшее наблюдение за данной категорией пациентов с момента проведения операции выявило некоторое снижение респондеров: ко второму году наблюдения – 6,4%, к третьему году – 9,6%. Однако нисходящая кривая отрицательной динамики оказалась статистически незначимой, что позволяет заключить, что РДН сохраняет длительный гипотензивный эффект. Рисунок 8 – Динамика количества респондеров в зависимости от длительности наблюдения. Примечание: точный критерий Фишера. Через 36 месяцев наблюдения в обеих группах отмечалась умеренное повышение креатинина, индекса альбумина/креатинина и снижение СКФ в пределах референсных значений, не влияющих на гемодинамические взаимодействия. Уровень цистатина С в плазме крови в настоящее время наравне с остаточным белком, креатинином и мочевиной считается независимым показателем оценки нарушения фильтрационной функции почек. В отличии от креатинина, уровень цистатина С не зависит от мышечной массы, пола, возраста и считается доклиническим маркером развития хронической болезни почек (ХБП) [Вельков, В. В., 2015, Миронова, С. А, 2019]. Более того, данные последних метаанализов и рандомизированных клинических исследований свидетельствуют, что содержание цистатина С в крови служит важным прогностическим фактором повышения суммарного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Динамика уровней цистатина С и вчСРБ в крови не показала статистически значимых изменений по истечению 12 месяцев после интервенционного лечения (р>0,05), в то же время уровень цистатина С несколько повышался через 36 месяцев наблюдения, но, в целом, не превысил референсных значений.
Динамика анализируемых показателей отличалась между группами в отношении критерия МАУ: у респондеров по прошествии 3-х лет после операции

– 20 –
установлено статистически значимое снижение экскретируемых с мочой альбуминов, в то время как в группе нереспондеров статистически значимой динамики МАУ не установлено (рисунок 9).
С помощью критерия Манна-Уитни было установлено статистически значимое различие в уровне общего холестерина и ЛПНП между группами в контрольной точке 36 мес исследования с более высокими значениями в группе пациентов, у которых не установлен ответ на интервенционное лечение. При этом только в группе респондеров зафиксировано статистически значимое снижение общего холестерина и ЛПНП через 36 месяцев (р<0,05), что может быть интерпретированно как положительное влияние снижения уровня АД после проведенной РДН на липидный профиль. Рисунок 9 – Динамика показателей выделительной функции почек. Примечание: критерий Фридмана с попарным сравнением и коррекцией значения р на множественные сравнения. При разделении пациентов по исходному уровню мочевой кислоты у респондеров через 36 мес выявилась интересная тенденция: среди пациентов с положительным ответом на РДН 75% были без нарушений обмена мочевой кислоты, среди которых 77,8% составили лица женского пола. При анализе уровня мочевой кислоты респондеров через 36 мес месяцев составили 83,3% пациентов с нормальным уровнем мочевой кислоты, что позволяет предположить о более высокой эффективности РДН у пациентов без гиперурикемии. Таким образом, 36-месячное наблюдение за пациентами после проведения интервенционного лечения позволяет констатировать, что РДН является эффективным методом снижения и сохранения в течение длительного периода уровня АД, которое подтверждается данными офисного и суточного измерения АД. ГЛЖ является ассоциированным фактором с положительной динамикой снижения структурных параметров сердца. В ходе исследования было установлено, что динамика уровня холестерина в крови и МАУ ассоциирована со стабильностью гипотензивного эффекта РДН. Полученные данные в виду сложности и комплексности патогенетических механизмов при РДН не дают возможности говорить о причинно-следственных связях возможных корреляций между липидным профилем, метаболизмом мочевой кислоты и стабильностью уровня АД после интервенционного вмешательства и требуют дальнейшего изучения. Однако результаты настоящего исследования могут быть полезны в клинической практике в ближайшей перспективе с целью прогнозирования отдаленных результатов РДН. - 21 - ВЫВОДЫ 1. РДН ПА при РАГ через 12 месяцев приводит к снижению уровня офисного САД на 19% (р<0,001) и офисного ДАД на 17% (р<0,001) при отсутствии отрицательного хронотропного эффекта. Гендерных особенностей гемодинамических показателей у пациентов с РАГ не установлено. 2. При РАГ через 12 месяцев после симпатической РДН ПА наблюдается статистически значимая положительная динамика основных параметров СМАД: уровня дневного и ночного среднесуточного САД (р<0,001) и среднесуточного ДАД (р<0,001). Интервенционный метод лечения РАГ в динамике не сопровождается изменением вариабельности и суточного ритма АД, показателей частоты и вариабельности сердечных сокращений. 3. Проведение РДН при РАГ сопровождается уменьшением ИММЛЖ на 4,02% при исходной гипертрофии (р<0,05), снижением МАУ на 31,26% (р<0,05), снижением скорости кровотока в сегментарных на 5,46% (р<0,05) и в междолевых артериях почек на 8,02% (р<0,01). 4. Уровень мочевой кислоты оказывает влияние на антигипертензивный ответ через 12 месяцев после РДН ПА: при нормальных показателях мочевой кислоты отмечено снижение среднесуточного и средненочного АД (САД/ДАД) (р<0,001), среднедневного САД и ДАД (р<0,01), при гиперурикемии отмечается уменьшение только среднесуточного САД (р<0,05). 5. Проспективное наблюдение больных РАГ после РДН ПА в течение 36 месяцев отмечает сохранение антигипертензивного эффекта как по офисному АД, так и по средсуточному, среднедневному и средненочному САД/ДАД. Гендерный анализ результатов СМАД после РДН ПА показал снижение среднесуточного (p<0,05), среднеднвного (p<0,05) и средненочного (p<0,05) САД у женщин. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Ренальная денарвация почечных артерий может быть использована для улучшения эффективности антигипертензивной терапии у больных рефрактерной артериальной гипертонией, принимающих не менее 3-х ангигипертензивных препаратов в оптимальных дозах при отсутствии достижения целевого артериального давления. 2. Отбор пациентов на РДН ПА, включающий определение показателей СМАД, исследование функции почек, исключение псевдорезистентной АГ, обусловленной низкой приверженностью к лечению, должен быть дополнен исследованием уровня мочевой кислоты.