Клинические и молекулярно-генетические особенности гепатолентикулярной дегенерации, оптимизация диагностики и динамического наблюдения

Бесплатно
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0
Вялова Надежда Викторовна
Бесплатно
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0

ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………………………………………… 4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………………11

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ …………………………..44
2.1 Сбор информации о больных. Материалы исследования……………………….44

2.2 Методы исследования ……………………………………………………………………46
2.2.1 Лабораторные и инструментальные методы обследования ……………….46
2.2.2 Молекулярно-генетический анализ ……………………………………………..50

2.3 Статистический анализ…………………………………………………………………..51
ГЛАВА 3. ТРУДНОСТИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ГЛД И
ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ИХ ПРЕОДОЛЕНИЯ ……………………………………………..52

4.1 Эпидемиологическая характеристика ГЛД в Хабаровском крае ……………..57
4.2 Варианты дебюта ГЛД …………………………………………………………………..59

4.3 Психоневрологические проявления заболевания …………………………………69
4.4 Соматические проявления заболевания ……………………………………………..85

4.5 Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования
больных ГЛД ……………………………………………………………………………………89
ГЛАВА 5. СПЕКТР И ЧАСТОТА МУТАЦИЙ В ГЕНЕ АТР7В У БОЛЬНЫХ
ГЛД …………………………………………………………………………………………………..93

ГЛАВА 6. ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ МУЛЬТИМОДАЛЬНЫХ
ВЫЗВАННЫХ ПОТЕНЦИАЛОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА В
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ КАРТИНЕ ГЛД…………………………………………97

ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………………………………. 106
ВЫВОДЫ ………………………………………………………………………………………… 117

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ …………………………………………………… 117
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ …………………….. 119
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………………………………………. 122

Приложение А ………………………………………………………………………………….. 145
Приложение Б …………………………………………………………………………………… 148

Приложение В…………………………………………………………………………………… 150

Материалы и методы исследования. С целью активного выявления боль-
ных с ГЛД на начальном этапе исследования использовались данные, получен-
ные при анализе архивов неврологических и гастроэнтерологических отделений
городских и краевых стационаров. Произведен «поквартирный обход» пациен-
тов с последующим дообследованием с целью уточнения диагноза, осуществля-
лись выезды в города и районы Хабаровского края. Всего обследованы 74 чело-
века (мужчин – 29, женщин – 45), проживающих в Хабаровском крае с подозре-
нием на ГЛД.
В работе использован ретроспективный анализ выписок из амбулаторных
карт, историй болезни пациентов. Основной этап работы выполнен на базе
неврологического отделения ЧУЗ «Клиническая больница «РЖД-Медицина»».
В результате анализа анамнестических данных, клинических проявлений,
результатов лабораторных, инструментальных и молекулярно-генетического ме-
тодов обследования у 54 больных диагноз ГЛД был исключен.
Критерием для постановки диагноза болезни Вильсона–Коновалова, со-
гласно Лейпцигской количественной шкалы для диагностики болезни Вильсона-
Коновалова, служили: характерные неврологические симптомы, включающие
экстрапирамидные расстройства; патогномоничные для ГЛД признаки наруше-
ния обмена меди; характерные изменения при МРТ головного мозга, наличие ро-
говичных колец Кайзера-Флейшера; результаты молекулярно-генетической диа-
гностики (наличие мутаций в гене ATP7B).
В основу исследования положен анализ собственных наблюдений за 20
больными ГЛД в возрасте от 15 до 52 лет (средний возраст – 36,35±1,72 лет), у
которых диагноз был подтвержден молекулярно-генетическим исследованием.
Больные находились под наблюдением в период с 1991 по 2018 гг. Период
наблюдения за больными составил от 2 до 27 лет, показатель распространенно-
сти ГЛД рассчитывался на 100 000 населения.
Для уточнения диагноза использовались лабораторные, электрофизиологи-
ческие, нейровизуализационные, молекулярно-генетические методы.
Для оценки тяжести состояния больных ГЛД использовалась шкала N.P.
Goldstain, для оценки степени выраженности когнитивных расстройств – Монре-
альская шкала оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment,
MoCa).
Исследование ВП головного мозга проводили с помощью аппаратного
нейрофизиологического комплекса Нейро-МВП «Нейрософт» (г. Иваново). Про-
водили регистрацию коротколатентных АСВП, ЗВП на реверсивный шахматный
паттерн, соматосенсорных ВП (ССВП) с верхних и нижних конечностей и КВП
(Р300). У 17 больных проводилось исследование ВП до лечения, у 10 пациентов
ВП также исследовались в динамике повторно на протяжении 3-10 лет с интер-
валом 6-12 мес. на фоне медьэлиминирующей терапии.
Группу контроля составили 17 пациентов, соответствующих основной
группе по полу, возрасту, без клинических проявлений поражения нервной си-
стемы и обострений хронических соматических заболеваний.
Молекулярно-генетический анализ проводился на базе лаборатории ДНК-
диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика
Н.П. Бочкова» (г. Москва) после получения информированного согласия боль-
ных и их родственников.
В ходе работы 29 пациентам, у которых согласно Лейпцигской количе-
ственной шкалы диагноз определен как “сомнителен” либо “установлен”, прове-
дено исследование образцов ДНК с целью поиска восьми наиболее часто встре-
чающихся в российской популяции мутаций гена АТР7В (c.2532delA, c.3627-
3630del4, c.3207C>A, c.3402delC, c.2304insC, c.3649-3654del6, c.1707insC, c.1340-
1343del4) с помощью метода мультиплексной проба-зависимой лигазной реак-
ции с последующей амплификацией и мультипраймерной полимеразно-цепной
реакцией.
Пациентам, являющимся компаунд-гетерозиготами по одной найденной
мутации в гене АТР7В в четырёх случаях и 11 пациентам, у которых не были
обнаружены мутации, входящие в протокол для обследования российской попу-
ляции, методом массового параллельного секвенирования проведено исследова-
ние всей кодирующей последовательности и областей экзон-интронных соеди-
нений гена АТР7В. В результате проведенной ДНК-диагностики диагноз ГЛД ис-
ключен у 9 больных.
Обработка полученного материала проводилась с использованием пакета
программ MSOffice 2010. Проводилось вычисление относительных и средних ве-
личин и их ошибок. Показатели считались достоверными при р<0,05. Для опре- деления достоверных различий в группах в зависимости от количества наблюде- ний и нормальности распределения использовались критерий Стьюдента и его непараметрический аналог – критерий Уилкоксона. Корреляционный анализ данных проводился при помощи расчёта коэффициента корреляции Спирмена. Статистическая обработка результатов выполнена в соответствии современным требованиям математического анализа. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Трудности дифференциальной диагностики ГЛД. Количество больных с неподтверждённым в процессе детального обследования диагнозом ГЛД соста- вило 54 (72,97%) из 74. В эту группу вошли больные, имеющие экстрапирамид- ные (n=31; 57,41%), психические нарушения (n=4; 7,41%) и страдающие хрони- ческими патологическими процессами печени (n=19; 35,19%). Потребовалось проведение тщательного анализа тех возможных факторов, которые, с одной сто- роны, могут негативно повлиять на своевременную постановку диагноза ГЛД, с другой, способствовать ошибочной диагностике данного заболевания при пер- вичном развитии, казалось бы, характерных для него симптомов и синдромов. Из группы наблюдения, прежде всего, исключались пациенты, страдаю- щие экстрапирамидными расстройствами без признаков поражения печени и ха- рактерных изменений обмена меди (n=9; 16,67%). В большинстве случаев, осо- бенно при сочетании патологии печени и психоневрологической симптоматики, важным критерием исключения ГЛД послужили нормальные показатели медно- лигандного обмена (n=41; 75,92%), при этом оказалось необходимым учитывать возможные ложноположительные либо ложноотрицательные результаты показа- телей обмена меди, что было отмечено у 13 (24,07%) из 54 наблюдавшихся па- циентов и потребовало дальнейшего диагностического поиска. Кольца Кайзера- Флейшера, являющиеся достаточно значимым симптомом ГЛД и обнаруженные у 5 (9,26%) из 54 пациентов этой группы, являлись проявлением хронических заболеваний печени. Патологические изменения базальных ганглиев при нейро- визуализационном исследовании, дополняющие клиническую и лабораторную картину диагностики (n=5; 9,26%), были проявлениями других неврологических заболеваний и дисметаболических нарушений при патологии печении и явились ложноположительными признаками для этой группы пациентов. У 9 (16,70%) из 54 больных при использовании балльной количественной Лейпцигской шкалы данный диагноз определен как сомнительный, и исключить ГЛД в этих случаях удалось только после проведения молекулярно-генетического исследования. В итоге проведенных диагностических мероприятий и динамического наблюдения уточненные диагнозы наблюдавшихся 54 пациентов с изначальным подозрением на ГЛД распределились следующим образом (рисунок 1). тики шизофреноподобный синдром ювенильный паркинсонизм фокальные дистонии болезнь Паркинсона эссенциальный тремор цирроз криптогенный стеатогепатит криптогенный гепатит вирусный гепатит токсический гепатит 0246810121416 Рисунок 1 – Уточненные диагнозы у обследованных больных Разнообразие клинических симптомов, сочетающееся с результатами ла- бораторно-инструментальных методов исследования, вполне может направить диагностическую мысль в пользу постановки диагноза ГЛД при определенной переоценке или же, наоборот, недооценке как клинических, так и лабораторно- инструментальных данных. В таких случаях дальнейшая дифференциальная ди- агностика должна проводиться с использованием на самых ранних этапах забо- левания молекулярно-генетических методов, позволяющих с полной вероятно- стью подтвердить или опровергнуть диагноз ГЛД. Эпидемиологическая характеристика ГЛД в Хабаровском крае. В ис- следуемый временной период 1990–2018 гг. в отдельном регионе Российской Федерации – Хабаровском крае зарегистрировано 20 больных ГЛД из 17 семей. Во всех случаях диагноз был подтвержден с помощью молекулярно-генетиче- ского исследования. В 15 семьях пробанды являлись единственными больными в семье. Семейные случаи ГЛД в обследуемой популяции составили 25,00%. Рас- пределение больных по полу было следующим: 7 (35,00%) мужчин и 13 (65,00%) женщин (рисунок 2). Возраст больных в исследуемой группе был в пределах от 13 до 52 лет (средний возраст для обоих полов – 36,35±1,72 лет). Средний возраст женщин составил 36,37±2,13 (от 13 до 52 лет) и был несколько выше, чем возраст мужчин – 32,14±3,67 (от 15 до 46 лет). 41 24 1 10-19 лет1 20-29 лет 30-39 лет 40-49 лет мужчиныженщины Рисунок 2 – Распределение больных ГЛД по полу и возрастным группам (при первом обследовании), n=20 Исходя из полученных данных, распространенность ГЛД в 2017 году в Ха- баровском крае составила 1,50:100 000 населения, в г. Хабаровске – 2,10:100 000 населения. Эти данные вполне сопоставимы со средними показателями в мире на современном этапе, согласно которым распространенность ГЛД составляет 0,29-2,60:100 000 населения. Варианты дебюта ГЛД. Средний возраст первичной манифестации ГЛД у наблюдаемых больных составил 21,00±2,01 лет (6-39 лет). Дебют болезни неврологической симптоматикой отмечен у 7 больных (35,00%), психоэмоцио- нальной симптоматикой – у 3 больных (15,00%). Начало болезни с соматических расстройств наблюдалось у 10 пациентов (50,00%) (рисунок 3). Средний возраст появления соматических проявлений болезни составил 20,45±1,90 лет, неврологическая симптоматика манифестировала в среднем в 25,00±2,30 лет, следовательно, соматические проявления опережали неврологи- ческие в среднем на 5,00 лет. Средний возраст при установлении диагноза ГЛД составил 29,40±1,76 лет. С момента дебюта болезни до установления диагноза ГЛД проходило в среднем 8,21±1,49 лет, при минимальном времени наблюдения от 3 месяцев и максимальном до 20,00 лет. психоэмоциональныйэндокринологический 15%10% гематологический 10% почечный 5%неврологический 35% печеночный 25% эндокринологическийневрологическийпеченочный почечныйгематологическийпсихоэмоциональный Рисунок 3 – Варианты дебюта у больных ГЛД Наиболее короткий период наблюдения больного без верификации диа- гноза ГЛД наблюдался при неврологической манифестации, наиболее длитель- ный – при соматической (эндокринные нарушения). Симптомы поражения нерв- ной системы отмечались у 19 (95,00%) обследованных пациентов (рисунок 4) и проявлялись гетерогенной прогрессирующей экстрапирамидной симптомати- кой. МРТ головного мозга выполнено 18 больным. У 9 (50,00%) пациентов вы- явлены характерные для ГЛД очаговые изменения в области базальных ганглиев (в проекции головок хвостатых ядер, скорлупы, таламусов), у 6 больных (33,33%) – неспецифические изменения в виде атрофии головного мозга, в 3 (16,67%) случаях патологии выявлено не было. эписиндром хореический гиперкинез атетоз торсионная дистония дисфония, дизартрия ахейрокинез гипомимия постуральная неустойчивость брадикинезия изменение почерка дисфагия насильственный смех гиперсаливация диплопия нарушение походки дистония по экстрапирамидному типу дрожание 020406080 Рисунок 4 – Спектр неврологических проявлений у больных ГЛД В соответствии с принятой в нашей стране клинической классификацией болезни, предложенной Коноваловым Н.В. (1960 г.), в зависимости от стадии и формы заболевания больные распределялись следующим образом: абдоми- нальная («брюшная») – 2 (10,00%), дрожательная – 5 (25,00%), дрожательно-ри- гидная – 13 (65,00%). Молекулярно-генетический анализ. Впервые изучена частота и спектр мутаций в гене АТР7В в Хабаровском крае. В результате поиска восьми наиболее часто встречающихся мутаций гена АТР7В в российской популяции мутация p.His1069Gln обнаружена у 13 (65,00%) пациентов в гомозиготном состоянии и у 4 (20,00%) в компаунд-гетерозиготном состоянии (рисунок 5). Мутация p.Ala1135GlnfsX13 обнаружена у двух пациенток (10,00%) в ком- паунд-гетерозиготном состоянии; в одном случае с мутацией p.His1069Gln. 15% Гомозиготы p.His1069Gln 20% Компаунд-гетерозиготы p.His1069Gln 65% Компаунд-гетерозиготы по другим мутациям Рисунок 5 – Распределение больных на группы по наличию мутации p.His1069Gln При обнаружении данных мутаций в гетерозиготном состоянии и их отсут- ствии методом массового параллельного секвенирования у шести пациентов с ГЛД проведено исследование всей кодирующей последовательности и областей экзон-интронных соединений гена АТР7В. Мутациями в компаунде с p.His1069Gln были: с.1707+2dupT в 4 интроне, p.Trp779Stop в 8 экзоне. В одном случае в компаунде с p.His1069Gln методом прямого секвенирования мутации не выявлено. Секвенирование гена не дает возможность оценить некоторые особые виды мутаций: протяженные делеции или дупликации, мутации в промоторной области или в такой области интрона, которая влияет на сплайсинг, но не попа- дает внутрь конкретной пары праймеров, амплифицирующих ближайший экзон. В этом случае обнаружение второй мутации требует использования более слож- ных подходов. У оставшихся трех больных – компаунд–гетерозигот выявлены другиесочетаниямутаций:(p.Met769HisfsX2/p.Ala1135GlnfsX; p.Gly710Ser/p.Ala874Val; p.Glu1064Lys/ p.Arg616Trp). Частота мутации p.His1069Gln составила 75,00% (таблица 1). Другие семь обнаруженных мутаций встречались в компаунд–гетерозиготном состоянии с ча- стотой 2,50% и одна мутация (p.Ala1135GlnfsX13) с частотой 5,00%. Таблица 1 – Спектр и частота мутаций в гене АТР7В у больных с ГЛД в Хабаровском крае Ча- ЗаменаЭкзон/Число Замена нуклеотидовстота, аминокислотинтронхромосом % с.1707+2dupTspliceInt412,50 c.1847G>Ap.Arg616Trp512,50
c.2336G>Ap.Trp779Stop812,50
c.2304dupCp.Met769HisfsX26812,50
c.3190G>Ap.Glu1064Lys1412,50
c.3207C>Ap.His1069Gln143075,00
c.3402delCp.Ala1135GlnfsX131525,00
c.2128G>Ap.Gly710Ser812,50
c.2621C>Tp.Ala874Val1112,50
Неустановленные мута-––12,50
ции
Всего хромосом40

В нашем исследовании выявлена значительно более высокая частота мута-
ции p.His1069Gln в Хабаровском крае (85,0% больных), что позволяет использо-
вать ее поиск в качестве основного молекулярно-генетического теста при обсле-
довании больных с ГЛД в Хабаровском крае.
Мультимодальные вызванные потенциалы головного мозга. При ре-
гистрации АСВП исходно отмечалось достоверное увеличение латентностей I
(р<0,01), II (р<0,05), III (р<0,05), IV (р<0,05) и V (р<0,01) пиков. Достоверно (р<0,01) были увеличены показатели МПИ III–V (2,16±0,07 мс) и I–V (4,49±0,09 мс), при этом увеличения интервала I–III не зарегистрировано (таб- лица 2). Данные изменения свидетельствуют о нарушении внутристволового про- ведения на понто-мезенцефальном уровне. Степень неврологического дефицита по шкале Goldstain, который в целом по группе составил 15,75±0,71баллов, по- ложительно коррелировала со значениями МПИ III–V (r=0,36; р<0,05) и I–V (r=0,38; р<0,05). Таблица 2 – Показатели АСВП у пациентов с ГЛД Значения у пациентовГруппа контроля (М±m), Показатель с ГЛД (М±m), n=17n=17 Латентность I пика, мс1,82±0,02**1,68±0,04 Латентность II пика, мс2,91±0,04*2,60±0,03 Латентность III пика, мс4,12±0,07*3,71±0,04 Латентность IV пика, мс5,52±0,09*4,88±0,03 Латентность V пика, мс6,26±0,10**5,21±0,02 Латентность VI пика, мс7,30±0,097,33±0,10 МПИ I-III, мс2,35±0,072,28±0,03 МПИ III-V, мс2,16±0,07**1,71±0,03 МПИ I-V, мс4,49±0,09**3,89±0,03 Амплитуда I-I a, мкВ0,14±0,02*0,32±0,04 Амплитуда III-III a, мкВ0,32±0,030,28±0,05 Амплитуда V-V a, мкВ0,70±0,070,58±0,03 Примечание - Здесь и далее * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001 при сравнении между груп- пами. Нами впервые описано в исследуемой группе пациентов снижение ампли- туды I пика: у девяти пациентов (52,94%) I пик был снижен при стимуляции с двух сторон, у пяти пациентов (29,41%) наблюдалось одностороннее выражен- ное изменение данного показателя. Уплощение I пика сопровождалось удлине- нием его латентности у четырех пациентов (23,53%), трое из которых имели дли- тельность заболевания более 10 лет. Полученные данные свидетельствуют о во- влечении в патологический процесс при ГЛД не только центральных отделов слухового анализатора, но и его периферических отделов. При исследовании в динамике на фоне медьэлиминирующей терапии заре- гистрированы позитивные сдвиги параметров АСВП (таблица 3). Отмечалось до- стоверное укорочение латентностей I, II, III и V пиков, уменьшение МПИ III–V и I–V (р<0,05), а также увеличение амплитуды I пика (0,26±0,05 мкВ) в 70,00% случаев (р<0,05). Таким образом, на фоне лечения наблюдалось улучшение проведения слу- ховой афферентации, как на внутристволовом, так и на периферическом уров- нях. Таблица 3 – Изменения показателей АСВП у пациентов с ГЛД на фоне те- рапии Исходные значенияЗначения на фоне терапии Показатель (М±m), n=10(М±m), n=10 Латентность I пика, мс1,83±0,041,66±0,02** Латентность II пика, мс2,97±0,072,74±0,06* Латентность III пика, мс4,01±0,043,81±0,04** Латентность IV пика, мс5,50±0,155,17±0,09 Латентность V пика, мс6,31±0,165,92±0,10* Латентность VI пика, мс7,31±0,077,31±0,09 МПИ I-III, мс2,23±0,032,17±0,05 МПИ III-V, мс2,20±0,101,92±0,04* МПИ I-V, мс4,53±0,134,04±0,15* Амплитуда I-I a, мкВ0,12±0,030,26±0,05* Амплитуда III-III a, мкВ0,33±0,050,35±0,03 Амплитуда V-V a, мкВ0,75±0,070,74±0,05 При регистрации ЗВП у всех обследуемых выделены отчетливые корковые компоненты ответов. Выявлено достоверное удлинение латентностей всех ос- новных компонентов – P50, N75, N145, Р200 (р<0,001); Р100 (р<0,05); амплитуда корковых компонентов N75-P100 и P100-N145 достоверно не изменялась (таб- лица 4). Таблица 4 – Показатели ЗВП у пациентов с ГЛД Значения у пациентов сГруппа контроля Показатель ГЛД (М±m), n=17(М±m), n=17 Латентность Р50, мс68,38±1,64***57,12±0,92 Латентность N75, мс91,24±1,26***75,35±0,57 Латентность Р100 , мс122,7±1,14*100,87±0,60 Латентность N145, мс159,10±2,41***148,78±1,08 Латентность Р200, мс207,15±2,49***192,45±1,50 Амплитуда N75-P100, мкВ9,02±0,549,87±0,61 Амплитуда P100-N145, мкВ9,60±0,708,68±0,58 Межполушарной асимметрии выявлено не было. Выявлена прямая корре- ляция латентности основного компонента Р100 и выраженности неврологиче- ского дефицита (r=0,61; р<0,01) по шкале Goldstain. Таким образом, у всех пациентов выявлены отчетливые признаки ухудше- ния проведения зрительной афферентации в кору с обеих сторон. Данные нару- шения могут быть обусловлены процессами демиелинизации дисметаболиче- ского характера. Нами впервые показано, что нарушения зрительной афферентации в кору сохраняются на фоне длительной медьэлиминирующей терапии, даже на фоне уменьшения общего показателя степени неврологического дефицита в обследу- емой группе пациентов (с 15,75±0,71 баллов до 8,30±0,58 баллов, р<0,05), так как анализ параметров ЗВП в динамике достоверных изменений латентных периодов пиков P50, N75, Р100, N145, Р200 не выявил. При исследовании КВП исходно (таблица 5) значимые изменения показа- телей отмечались у всех обследуемых пациентов и выражались в достоверном снижении амплитуды Р300 (р<0,05) и увеличении латентности когнитивного комплекса (р<0,001), что указывает на присутствие когнитивных нарушений у этих больных. Таблица 5 – Показатели КВП у пациентов с ГЛД Значения у пациентовГруппа контроля Показатель с ГЛД (М±m), n=17(М±m), n=17 Латентность пика Р300, мс374,53±10,12***312,00±4,73 Амплитуда, мкВ5,36±0,76*15,1±1,85 Увеличенные показатели латентности когнитивного комплекса коррелиро- вали со степенью неврологического дефицита (r=0,62; р<0,01), при этом оценка когнитивных функций по шкале MoCa не выявила нарушений (среднее количе- ство баллов 28,12±0,37), что доказывает эффективность использования парамет- ров Р300 в комплексной диагностике когнитивного дефицита у больных ГЛД. При проведении КВП на фоне медегонной терапии в нашем исследовании достоверного улучшения показателей выявлено не было. Нами доказано, что из- менения показателей Р300 – одного из признаков наличия когнитивных рас- стройств, сохраняются на фоне длительной терапии даже при уменьшении сте- пени неврологического дефицита (8,30±0,58 баллов) (р<0,05). При записи ССВП с верхних конечностей зарегистрированы отчетливые ответы периферического, стволового и коркового уровней. Показатели латент- ностей основных пиков были в пределах нормы. Отмечалось достоверно значи- мое (р<0,001) удлинение интервалов N13–N20. Выявлено снижение амплитуды коркового компонента N20 (р<0,001) у 10 обследуемых (58,82%) (таблица 6). Из- менения, как правило, были билатеральными при стимуляции с каждой стороны. Более значимые изменения этих параметров ответа регистрировались у пациен- тов, имеющих длительный анамнез заболевания и получавших медьэлиминиру- ющую терапию. Таблица 6 – Показатели ССВП при стимуляции срединных нервов у пациентов с ГЛД Группа Значения у пациентов с ГЛД Показательконтроля (М±m), n=17 (М±m), n=17 Латентность пика N 9, мс9,43±0,049,58±0,12 Латентность пика N 13, мс13,25±0,0313,38±0,10 Латентность пика N 20, мс21,47±0,0319,5±0,15 Интервал N 9-N 13, мс3,85±0,073,58±,07 Интервал N 13-N 20, мс8,12±0,24***5,75±0,38 Интервал N 9-N 20, мс12,72±0,26***8,98±0,09 Амплитуда N 9, мкВ4,92±0,035,38±0,33 Амплитуда N 13, мкВ2,73±0,033,16±0,20 Амплитуда N 20, мкВ0,79±0,07***2,98±0,22 Эти данные свидетельствуют о нарушении проведения сенсорной аффе- рентации на центральном уровне (участок от ствола до коры головного мозга). При регистрации ССВП в динамике на фоне медьэлиминирующей терапии при статистическом анализе достоверных изменений выявлено не было. Исследование ССВП при стимуляции нижних конечностей не выявило до- стоверно значимых отклонений латентностей основных пиков, их амплитуд и интервалов. Метод регистрации вызванных потенциалов головного мозга хотя и не яв- ляется специфичным для ГЛД, однако, позволяет объективно оценить самые начальные стадии патологического процесса, степень выраженности поражения, вовлечение в патологический процесс структур нервной системы, а также дина- мику патологических изменений в ходе прогрессирования заболевания и на фоне соответствующей высокоспецифичной терапии и может быть включен в диагно- стический алгоритм обследования пациентов с ГЛД (рисунок 6). СоматическаяПсихоневрологическая манифестацияманифестация КонсультацияКонсультация гастроэнтеролога,невролога, психиатра, невролога, офтальмолога, психиатра, офтальмологагастроэнтеролога Наличие колец Кайзера-Флейшера и/или уточняющих анамнестических данных и/или психоневрологических и/или соматических проявлений болезни иили характерных изменений при МРТ головного мозга Исследование медно-лигандного обмена ПолноеПоиск мажорной секвенированиемутации гена при отсутствииp.His1069Gln мажорной мутации p.His1069Gln Подтверждение диагноза ГЛД Исследование ВП Персонифицированный план наблюдения и терапии Рисунок 6 – Алгоритм диагностики ГЛД ВЫВОДЫ 1. Распространенность гепатолентикулярной дегенерации в отдельном регионе Российской Федерации – Хабаровском крае составила 1,5:100 000 насе- ления, что сопоставимо со средними мировыми показателями, но относительный показатель распространенности заболевания при окончательной постановке ди- агноза оказался в 3,7 раза ниже первично предполагаемого, что свидетельство- вало об имеющихся недостатках диагностики заболевания в манифестном пери- оде и требовало ее совершенствования. 2. Варианты клинической манифестации гепатолентикулярной дегенера- ции могут быть самыми разнообразными, отражая сочетанное поражение многих органов и систем уже в самом начале заболевания. Особенно затрудняет раннюю диагностику дебют заболевания в виде соматических (50%) и/или психоэмоцио- нальных проявлений (15%), при котором до момента установления правильного диагноза проходит в среднем на 8,21±1,49 лет, что приводит к запоздалому пато- генетическому лечению и ухудшает прогноз. 3. Типичные для гепатолентикулярной дегенерации неврологические проявления в большинстве случаев развиваются в среднем через 5 лет в случаях манифестации заболевания соматическими симптомами и синдромами – эндо- кринологическими, печеночными, почечными, гематологическими, и при этом наиболее часто (65%) диагностируется дрожательно-ригидная форма заболева- ния. 4. В процессе молекулярно-генетического анализа у лиц, страдающих ГЛД, определена преобладающая мутация в гене АТР7В, которой является за- мена р.His1069Gln в 14 экзоне, выявляемая у 85,00% больных на 75,00% хромо- сом преимущественно в гомозиготном состоянии, что в 1,5-2 раза превышает из- вестные ранее российские показатели и определяет возможность диагностиче- ского использования этого фактора. 5. При ГЛД в патологический процесс вовлечены не только центральные отделы слухового анализатора, но и его периферические образования, что про- является снижением амплитуды I пика в процессе исследования акустических стволовых вызванных потенциалов. 6. Позитивные сдвиги параметров АСВП на фоне медьэлиминирующей терапии в виде укорочения латентностей I, II, III и V пиков, уменьшения МПИ III–V и I–V, а также увеличения амплитуды I пика могут служить инструментом определения результативности проводимого лечения, дополняющего и уточня- ющего клинические характеристики. Отсутствие положительной динамики по- казателей ЗВП и КВП (Р300) в ходе многолетней терапии могут служить допол- нительными признаками сохранности нарушений зрительной афферентации в кору головного мозга и косвенными показателями сохраняющегося когнитив- ного дефицита даже в случаях уменьшения выраженности неврологической симптоматики. 7. На основании полученных результатов исследования разработан алго- ритм диагностики ГЛД, учитывающий генетическую эпидемиологию и возмож- ность привлечения вызванных потенциалов с целью оптимизации ведения паци- ентов и прогнозирования результативности терапии больных с ГЛД. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1.При проведении молекулярно-генетического тестирования больных с ГЛД в первую очередь необходимо производить генетический скрининг мажор- ной мутации р.His1069Gln в 14 экзоне. При отсутствии этой мутации может быть рекомендовано секвенирование всей кодирующей области гена. 2.Комплексное мультимодальное исследование ВП должно быть вклю- чено в диагностический алгоритм обследования пациентов с ГЛД, так как явля- ется важным дополнительным неинвазивным методом в объективной оценке со- стояния нейрофизиологических процессов в нервной системе: регистрация КВП может использоваться в качестве одного из методов раннего выявления когнитивного дефицита у больных и на этапе поддерживаю- щей терапии – как маркера субклинических проявлений патологического про- цесса, требующих назначения нейротрофных лекарственных средств в рамках оптимизации фармакотерапии; параметры АСВП должны оцениваться не только на этапе диагностики заболевания, но и в процессе лечения с целью мониторинга эффективности про- водимой терапии; изменения параметров I пика в процессе исследования АСВП, свиде- тельствующие о вовлечении в патологический процесс периферических струк- тур слухового анализатора, должны являться показанием к консультации сурдо- лога пациентов с ГЛД; регистрация ЗВП может использоваться в качестве дополнительной ин- струментальной методики объективной оценки функции зрительного анализа- тора у больных ГЛД.

Актуальность проблемы
Гепатолентикулярная дегенерация (ГЛД, болезнь Вильсона – Коновалова
(БВК)) – редкое наследственное прогрессирующее заболевание, характеризующе-
еся избыточным накоплением в организме и токсическим воздействием меди. Бо-
лезнь сопровождается сочетанным поражением внутренних органов и структур го-
ловного мозга.
Постановлением Правительства Российской Федерации № 403 «О порядке
ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хрониче-
скими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к
сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности и его реги-
онального сегмента» 26 апреля 2012 года БВК была занесена в перечень орфанных
заболеваний.
Заболевание распространено повсеместно с различной частотой – 0,4 –
6,8:100 000 населения с неравномерным географическим и этническим распро-
странением [163, 183]. В России распространенность заболевания 0,3 – 1,8:100
000 населения [23, 24, 34, 53,113]. Заявленная частота, как правило, меньше ре-
ально существующей, так как болезнь в большинстве случаев не диагностиру-
ется [19, 51].
Заболевание обусловлено мутациями в гене АТР7В, локализованном на
длинном плече 13 хромосомы [36, 113, 117, 152]. В настоящее время известно
более 800 мутаций в гене АТР7В [13, 25, 37]. В России наиболее распространен-
ной мутацией гена АТР7В является миссенс-мутация His1069Gln [33]. При опре-
делении приоритетных для скрининга мутаций в конкретном регионе необхо-
димо принимать во внимание их частоту, характерную для данной популяции,
так как спектр мутаций в гене АТР7В характеризуется выраженной межпопуля-
ционной гетерогенностью, что позволит создать эффективные ДНК-системы ди-
агностики заболевания.
Раннее выявление данного заболевания затруднено именно из-за его поли-
морфной клинической картины и неспецифичности выявляемых симптомов. Бо-
лезнь Вильсона – Коновалова – редкий пример наследственного нарушения, для
которого разработаны высокоэффективные методы лечения, систематическое при-
менение которых даже при появлении тяжелой неврологической симптоматики
оказывает «драматический» эффект, вплоть до исчезновения всех симптомов или
резкого их уменьшения.
Тем не менее, целый ряд клинических и молекулярно-генетических осо-
бенностей ГЛД изучен недостаточно. Поэтому детальное клиническое и молеку-
лярно-генетическое изучение заболевания, его клинической трансформации на
протяжении многих лет при оценке разных вариантов манифестации позволят по-
высить эффективность ранней диагностики (при необходимости, превентивной
ДНК-диагностики). В свою очередь, ранняя и досимптоматическая идентификация
болезни, своевременное терапевтическое вмешательство может предотвратить раз-
витие непоправимого повреждения печени, головного мозга и других органов,
улучшить качество жизни больных и прогноз заболевания, что определяет актуаль-
ность направления данной работы.
Цель исследования
Оценка распространенности, генетической структуры, вариантов клиниче-
ской манифестации и клинического полиморфизма гепатолентикулярной дегенера-
ции для оптимизации диагностики и лечебно-профилактической помощи.
Задачи исследования
1. Оценить варианты клинической манифестации ГЛД и распространен-
ность заболевания в процессе сравнения первичной и окончательной его диагно-
стики.
2. Оценить значимость используемых дифференциально-диагностических
критериев и роль молекулярно-генетического исследования в диагностике ГЛД.
3. Определить частоту и характер мутаций гена АТР7В у больных ГЛД, ука-
зав на возможность использования полученных данных в диагностике заболевания.
4. Изучить особенности вызванных потенциалов (ВП) различных модально-
стей у больных ГЛД и их изменения на фоне медьэлиминирующей терапии в каче-
стве возможных дополнительных диагностических и прогностических критериев.
5. На основе полученных данных разработать алгоритм диагностики ГЛД с
учётом региональной специфики.
Научная новизна
Проведено комплексное эпидемиологическое, клиническое и генетическое
изучение ГЛД в отдельном регионе Российской Федерации. Проведена прямая
ДНК-диагностика, изучены частота и спектр мутаций в гене АТР7В, определена ма-
жорная мутация р.His1069Gln. Проведена оценка параметров комплексного муль-
тимодального исследования ВП головного мозга на этапе диагностики заболевания
и их динамики на фоне длительной патогенетической терапии. Рассмотрена воз-
можность использования параметров акустических стволовых ВП с целью монито-
ринга эффективности проводимой терапии. Впервые доказано вовлечение в пато-
логический процесс при ГЛД периферических образований слухового анализатора,
что подтверждается снижением амплитуды I пика при регистрации акустических
стволовых вызванных потенциалов (АСВП). Выявлено отсутствие положительной
динамики показателей ЗВП и КВП (Р300) у больных ГЛД с улучшением невроло-
гической симптоматики на фоне многолетней медьэлиминирующей терапии, что
может служить дополнительным маркером сохранности нарушений зрительной
афферентации в кору головного мозга и косвенным признаком сохраняющегося ко-
гнитивного дефицита.
Теоретическая и практическая значимость
Результаты проведенного исследования позволяют проводить раннюю моле-
кулярно-генетическую диагностику ГЛД, используя для молекулярно-генетиче-
ского скрининга поиск мажорной мутации р.His1069Gln, что в свою очередь, со-
кращает экономические затраты, обеспечивает своевременную патогенетическую
терапию, улучшает качество жизни больных и способствует их соматической и со-
циальной реабилитации.
Результаты работы показали, что комплексное мультимодальное исследова-
ние ВП является важным дополнительным неинвазивным методом объективной
оценки состояния нейрофизиологических процессов, выраженности поражения
нервной системы у пациентов с ГЛД. Исследование ВП может быть использовано
не только на этапе диагностики ГЛД, но и с целью контроля и оптимизации тера-
пии.
Методология и методы исследования
Методологической основой настоящего диссертационного исследования
явились научные работы отечественных и зарубежных авторов, клинические реко-
мендации в области изучения гепатолентикулярной дегенерации. Работа является
открытым клиническим исследованием. Объектом исследования явились 74 паци-
ента с подозрением на болезнь Вильсона-Коновалова, у 20 из которых заболевание
подтверждено молекулярно-генетическим исследованием. Все больные являлись
жителями Хабаровского края. Обследование пациентов включало неврологический
осмотр, лабораторные и инструментальные методы исследования. Были использо-
ваны ретроспективный и проспективный подходы к изучению материала. В работе
применялись общенаучные методы оценки данных (наблюдение, описание, анализ,
статистическая обработка) и частно-научные (клинический и инструментальный).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Клинические симптомы и результаты лабораторных и инструментальных
методов исследования не могут служить четкими дифференциально-диагностиче-
скими критериями ГЛД, что диктует необходимость проведения молекулярно-ге-
нетического исследования в сложных дифференциально-диагностических случаях
с целью своевременного назначения патогенетической терапии.
2. Наличие мажорной мутации р.His1069Gln в 14 экзоне, выявленной у 85%
больных (у 65% в гомозиготном состоянии), позволяет использовать ее поиск как
приоритетный для молекулярно-генетического скрининга при обследовании боль-
ных с ГЛД.
3. Поражение нервной системы при ГЛД не ограничивается структурами
ЦНС, но предполагает и нарушение функционирования периферических образова-
ний нервной системы, в частности слухового анализатора, о чем свидетельствует
снижение амплитуды I пика при регистрации АСВП. Позитивные изменения ос-
новных параметров АСВП на фоне патогенетической терапии, свидетельствующие
об улучшении слуховой афферентации как на внутристволовом так и на перифери-
ческом уровнях, могут служить дополнительным критерием эффективности прово-
димого лечения.
4. Стойкие патологические изменения параметров зрительных и когнитив-
ных вызванных потенциалов в процессе динамического наблюдения над пациен-
тами свидетельствуют о грубых нарушениях функции зрительного анализатора и
могут быть косвенными показателями сохраняющегося когнитивного дефицита
даже на фоне длительной медьэлиминирующей терапии. Результаты исследований
ВП можно использовать в качестве диагностических и прогностических критериев,
в том числе на фоне длительного патогенетического лечения заболевания.
Связь работы с научными программами, планами
Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной научной темы
кафедры неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России
«Методы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний
нервной системы в Хабаровском крае».
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертация соответствует паспорту научной специальности 3.1.24 –
«Неврология» (медицинские науки).
Личный вклад автора
Автор непосредственно участвовал в разработке цели и задач исследования,
статистическом анализе полученных данных, организации и проведении клиниче-
ского этапа исследования, обосновании выводов и практических рекомендаций.
Автором лично проведен осмотр всех участников исследования, включая пациен-
тов с ГЛД и членов их семей. Осмотр больных с ГЛД проводился в динамике на
протяжении всего исследования. Автор самостоятельно проводил регистрацию
мультимодальных ВП головного мозга с последующей обработкой и анализом по-
лученных данных. Автором детально изучена и проработана отечественная и зару-
бежная литература по теме исследования. Результаты исследования опубликованы
в рецензируемых научных изданиях.
Апробация результатов работы
Материалы диссертации были представлены и обсуждены на 70-й итоговой
научной конференции молодых ученых и студентов Дальневосточного государ-
ственного медицинского университета «Актуальные вопросы современной меди-
цины» (г. Хабаровск, 2013); региональном этапе всероссийского конкурса «Эста-
фета ВУЗовской науки – 2015» по Дальневосточному федеральному округу (науч-

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Читать

    Читать «Клинические и молекулярно-генетические особенности гепатолентикулярной дегенерации, оптимизация диагностики и динамического наблюдения»

    Публикации автора в научных журналах

    Н.В. Вялова, Т.Н. Проскокова, А.М. Хелимский // Дальневосточ-ный медицинский журнал. – 2– № – С. 88
    Гепатолентикулярная дегенерация: клиника, диагностика, лечение
    Н.В. Вялова, Т.Н. Проскокова, А.М. Хелимский // Дальнево-сточный медицинский журнал. – 2– № – С. 130
    Гепатолентикулярная дегенерация: медико-социальные, клинико-эпидемиологические аспекты
    Н.В. Вялова, Т.Н. Проскокова, А.М. Хе-лимский // Вестник общественного здоровья и здравоохранения России. – 2–№ – URL: http://fesmu.ru/voz/20212/2021aspx.

    Помогаем с подготовкой сопроводительных документов

    Совместно разработаем индивидуальный план и выберем тему работы Подробнее
    Помощь в подготовке к кандидатскому экзамену и допуске к нему Подробнее
    Поможем в написании научных статей для публикации в журналах ВАК Подробнее
    Структурируем работу и напишем автореферат Подробнее

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Катерина В. преподаватель, кандидат наук
    4.6 (30 отзывов)
    Преподаватель одного из лучших ВУЗов страны, научный работник, редактор научного журнала, общественный деятель. Пишу все виды работ - от эссе до докторской диссертации... Читать все
    Преподаватель одного из лучших ВУЗов страны, научный работник, редактор научного журнала, общественный деятель. Пишу все виды работ - от эссе до докторской диссертации. Опыт работы 7 лет. Всегда на связи и готова прийти на помощь. Вместе удовлетворим самого требовательного научного руководителя. Возможно полное сопровождение: от статуса студента до получения научной степени.
    #Кандидатские #Магистерские
    47 Выполненных работ
    Елена С. Таганрогский институт управления и экономики Таганрогский...
    4.4 (93 отзыва)
    Высшее юридическое образование, красный диплом. Более 5 лет стажа работы в суде общей юрисдикции, большой стаж в написании студенческих работ. Специализируюсь на напис... Читать все
    Высшее юридическое образование, красный диплом. Более 5 лет стажа работы в суде общей юрисдикции, большой стаж в написании студенческих работ. Специализируюсь на написании курсовых и дипломных работ, а также диссертационных исследований.
    #Кандидатские #Магистерские
    158 Выполненных работ
    Александр О. Спб государственный университет 1972, мат - мех, преподав...
    4.9 (66 отзывов)
    Читаю лекции и веду занятия со студентами по матанализу, линейной алгебре и теории вероятностей. Защитил кандидатскую диссертацию по качественной теории дифференциальн... Читать все
    Читаю лекции и веду занятия со студентами по матанализу, линейной алгебре и теории вероятностей. Защитил кандидатскую диссертацию по качественной теории дифференциальных уравнений. Умею быстро и четко выполнять сложные вычислительные работ
    #Кандидатские #Магистерские
    117 Выполненных работ
    Татьяна Б.
    4.6 (92 отзыва)
    Добрый день, работаю в сфере написания студенческих работ более 7 лет. Всегда довожу своих студентов до защиты с хорошими и отличными баллами (дипломы, магистерские ди... Читать все
    Добрый день, работаю в сфере написания студенческих работ более 7 лет. Всегда довожу своих студентов до защиты с хорошими и отличными баллами (дипломы, магистерские диссертации, курсовые работы средний балл - 4,5). Всегда на связи!
    #Кандидатские #Магистерские
    138 Выполненных работ
    Петр П. кандидат наук
    4.2 (25 отзывов)
    Выполняю различные работы на заказ с 2014 года. В основном, курсовые проекты, дипломные и выпускные квалификационные работы бакалавриата, специалитета. Имею опыт напис... Читать все
    Выполняю различные работы на заказ с 2014 года. В основном, курсовые проекты, дипломные и выпускные квалификационные работы бакалавриата, специалитета. Имею опыт написания магистерских диссертаций. Направление - связь, телекоммуникации, информационная безопасность, информационные технологии, экономика. Пишу научные статьи уровня ВАК и РИНЦ. Работаю техническим директором интернет-провайдера, имею опыт работы ведущим сотрудником отдела информационной безопасности филиала одного из крупнейших банков. Образование - высшее профессиональное (в 2006 году окончил военную Академию связи в г. Санкт-Петербурге), послевузовское профессиональное (в 2018 году окончил аспирантуру Уральского федерального университета). Защитил диссертацию на соискание степени "кандидат технических наук" в 2020 году. В качестве хобби преподаю. Дисциплины - сети ЭВМ и телекоммуникации, информационная безопасность объектов критической информационной инфраструктуры.
    #Кандидатские #Магистерские
    33 Выполненных работы
    Дмитрий К. преподаватель, кандидат наук
    5 (1241 отзыв)
    Окончил КазГУ с красным дипломом в 1985 г., после окончания работал в Институте Ядерной Физики, защитил кандидатскую диссертацию в 1991 г. Работы для студентов выполня... Читать все
    Окончил КазГУ с красным дипломом в 1985 г., после окончания работал в Институте Ядерной Физики, защитил кандидатскую диссертацию в 1991 г. Работы для студентов выполняю уже 30 лет.
    #Кандидатские #Магистерские
    2271 Выполненная работа
    Вирсавия А. медицинский 1981, стоматологический, преподаватель, канди...
    4.5 (9 отзывов)
    руководитель успешно защищенных диссертаций, автор около 150 работ, в активе - оппонирование, рецензирование, написание и подготовка диссертационных работ; интересы - ... Читать все
    руководитель успешно защищенных диссертаций, автор около 150 работ, в активе - оппонирование, рецензирование, написание и подготовка диссертационных работ; интересы - медицина, биология, антропология, биогидродинамика
    #Кандидатские #Магистерские
    12 Выполненных работ
    Анастасия Л. аспирант
    5 (8 отзывов)
    Работаю в сфере метрологического обеспечения. Защищаю кандидатскую диссертацию. Основной профиль: Метрология, стандартизация и сертификация. Оптико-электронное прибост... Читать все
    Работаю в сфере метрологического обеспечения. Защищаю кандидатскую диссертацию. Основной профиль: Метрология, стандартизация и сертификация. Оптико-электронное прибостроение, управление качеством
    #Кандидатские #Магистерские
    10 Выполненных работ
    Кормчий В.
    4.3 (248 отзывов)
    Специализация: диссертации; дипломные и курсовые работы; научные статьи.
    Специализация: диссертации; дипломные и курсовые работы; научные статьи.
    #Кандидатские #Магистерские
    335 Выполненных работ

    Последние выполненные заказы

    Другие учебные работы по предмету

    Диагностика и лечение миофасциальных болевых синдромов пояснично-крестцовой локализации у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника
    📅 2021 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Клинико–диагностическая характеристика миофасциальной боли
    📅 2022 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Постинсультная спастичность нижней конечности. Ботулинотерапия на разных этапах реабилитации
    📅 2022 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Особенности двигательных нарушений у взрослых пациентов с детским церебральным параличом
    📅 2021 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Клинические характеристики вестибулярных нарушений и оценка уровня витамина D у пациентов с доброкачественным пароксизмальным позиционным головокружением
    📅 2021 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Клинико-нейрофизиологическая оценка нарушений сна и их влияние на медико-социальные особенности качества жизни водителей
    📅 2021 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Дисфункция руки в клинике лакунарного инсульта
    📅 2021 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации