Клинико-генетические ассоциации в постабстинентном периоде у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя с инсомническими нарушениями

Было проведено сравнительное кросс-секционное исследование пациентов с синдромом зависимости от алкоголя (F10.2) и инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде и без таковых. Все пациенты подписали информированное добровольное согласие. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (Протокол от 27.02.2019 No 2; Протокол от 08.07.2020 No 7; Протокол от 21.04.2021 No8).
Исследование проводилось на базе республиканского наркологического диспансера No 1 города Уфы (Республика Башкортостан), республиканского наркологического диспансера No 2 города Стерлитамак (Республика Башкортостан). Молекулярно- генетические исследования были проведены на базе центра персонализированной психиатрии и неврологии НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева (г. Санкт-Петербург).
Для формирования выборки были разработаны критерии включения, невключения и исключения. Критерии включения:
1. Наличие верифицированного диагноза F10.2 «Синдром зависимости от алкоголя»; 2. Период наблюдения в наркологической службе более года;
3. Подписанное добровольное информированное согласие;
4. Возраст не младше 18 и не старше 55 лет;
5. Не менее 7 дней и не более 14 дней с момента госпитализации;
6. Отсутствие приема психотропных препаратов в течение 3 суток до момента
обследования.
Критерии невключения:
1. Наличие на момент обследования синдрома отмены алкоголя;
2. Наличие зависимости от другого психоактивного вещества, кроме алкоголя и
никотина;
3. Наличие объективных причин, затрудняющих вербальный контакт;
4. Наличие коморбидной психической патологии: шизофрения, шизотипические
состояния, бредовые расстройства (F20-F29), аффективные расстройства (F30-F31), деменция (F00-F03), умственная отсталость (F70-F79), соматическая патология в стадии декомпенсации.
5. Прием пациентом психотропных препаратов в течение 3 суток до момента обследования.
6. Наличие у пациента в анамнезе судорожных припадков вне синдрома отмены алкоголя.
Критерии исключения: отказ от участия в исследовании после его начала, выявление в процессе клинического интервьюирования критериев невключения.
Характеристика выборки. Обследование пациентов проходило с февраля 2019 года по сентябрь 2020 года. Был проведен сплошной скрининг пациентов с синдромом зависимости от алкоголя, проходивших стационарное лечение в наркологическом диспансере, на 7-14 день пребывания (постабстинентный период). У всех пациентов был диагностирован синдром зависимости от алкоголя средней стадии. У всех пациентов на момент включения в исследование отсутствовал синдром отмены алкоголя. Пациенты на момент исследования не получали психотропные препараты. Всем пациентам было проведено неврологическое обследование, тяжелой неврологической патологии не выявлено. Скринировано 325 пациентов, 19 не были включены в исследование в соответствии с критериями невключения. В итоговую выборку попали 306 пациентов. Средний возраст пациентов составил 41,92±7,9 лет. Среди включенных в исследование: 21% (64/306) – женщины, 79% (242/306) – мужчины, что, в целом, соответствует распределению по полу в генеральной совокупности у страдающих алкогольной зависимостью. Выборку можно считать репрезентативной для обследованной группы населения. В значимости от наличия инсомнических нарушений были выделены 2 группы пациентов: основная – пациенты с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде, группа сравнения – пациенты без инсомнических нарушений в постабстинентном периоде.
Методы исследования: клинико-психопатологический, психометрический, молекулярно-генетический и статистический.
Клинико-психопатологический метод включал в себя клиническое интервьюирование пациентов с целью сбора анамнестических сведений, определения клинических симптомов и синдромов. С целью оценить общие клинические впечатления применялась шкала общего клинического впечатления (CGI-S, Clinical Global Impression of Severity, National Institute of Menthal Health, 1970). Оценка тяжести протекания синдрома отмены алкоголя была изучена при помощи шкалы оценки состояния отмены алкоголя (CIWA-Ar, Clinical Institute Withdrawal Assessment-Alcohol, revised scale, Saitz R. et al., 1994).
В качестве инструмента для оценки наличия и выраженности инсомнии был применен Индекс тяжести инсомнии (ИТИ, ISI, Insomnia Severity Index, ISI, Bastien et al., 2001; Savard et al., 2005). Для уточнения структуры инсомнических нарушений был также использован Питсбургский опросник для определения индекса качества сна (PSQI, Pittsburg Sleep Quality, Buysse D.J. et al., 1989). Для исследования выраженности депрессивных нарушений применялась Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS; Montgomery S.A., Asberg M., 1979). В качестве метода исследования суицидального поведения применялась Колумбийская шкала серьёзности суицидальных намерений (C-SSRS, Columbia Suicide Severity Rating Scale, Posner K. et al., 2007), которая позволяет оценить наличие и интенсивность суицидальных идей, возникающих у пациента на протяжении жизни. Для изучения тревожных нарушений была использована шкала тревоги Гамильтона (HARS, The Hamilton Anxiety Rating Scale, Hamilton N., 1959).
Молекулярно-генетическое исследование. У всех пациентов были взяты образцы венозной крови в количестве 10 мл с помощью вакуумных систем Vacutainer для молекулярно-генетического исследования, образцы были заморожены (-20oС) и транспортированы в центр персонализированной психиатрии и неврологии НМИЦ ПН им. В.М.Бехтерева, где было проведено генотипирование. Пробоподготовка образцов крови для выделения ДНК осуществлялась реагентом для предварительной обработки цельной периферической и пуповинной крови «Гемолитик» (АмплиСенс®). Экстракция ДНК проводилась набором «Рибо-ПРЕП» (АмплиСенс®). Генотипирование генов HTR2A (rs6313), MTNR1A (rs34532313), MTNR1B (rs10830963), CLOCK (rs1801260), DRD2 (rs1800497) проводили с использованием полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (RT-PCR) на амплификаторе RotorGene 6000 (Quigen, Германия) с помощью набора реагентов производства компании Синтол (г. Москва). Было проведено сравнительное генетическое обследование двух групп пациентов: первая группа – пациенты с синдромом зависимости от алкоголя (F10.2); вторая группа – пациенты с синдромом зависимости от алкоголя (F10.2)и инсомническими нарушениями, которые сохранялись на 7-14 день от начала терапии синдрома отмены алкоголя.
Рисунок 1 – Схема дизайна исследования
Статистический метод. Статистическая обработка проводилась с применением программных пакетов STATISTICA 10 (Stat. Soft, США, Serial number AXXR902E261711FAN4), Microsoft Excel, IBM SPSS Statistics 26. В качестве метода определения нормальности распределения количественных переменных применялся критерий Шапиро-Уилка. При проведении частотного анализа использовался критерий χ2 (Хи-квадрат Пирсона). При сравнении количественных переменных в двух независимых группах использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни, а при сравнении количественных переменных в нескольких независимых группах – критерий Краскела- Уоллиса. Для изучения ассоциаций между количественными переменными применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Выбор непараметрических методов был обусловлен отличным от нормального распределением части количественных переменных в выборке. Различия признавали статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. С целью исследования соответствия распределения частот генотипов согласно равновесию Харди-Вайнберга, была набрана популяционная группа с аналогичными критериями включения, но выбывших в дальнейшем из исследования в связи с выявлением критериев исключения. Соответствие распределения генотипов закону Харди-Вайнберга оценивалось при помощи точного теста Фишера с использованием портала Мюнхенского института генетики человека (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl), а также с помощью критерия Хи-квадрат Пирсона с применением пакета Microsoft Excel. Результаты теста представлены в таблице 1. Соответствие закону распределения Харди-Вайнберга позволяет сделать вывод о генетической репрезентативности выборки. Таблица 1 - Результаты анализа согласованности генотипов с законом Харди-Вайнберга No Ген (ОНВ) Генотипы F Хи- квадрат 1. HTR2A СС СT TT -0.03 0,27 f_a1 p (Pearson) 0,63 +/- 0,6 p (Llr) 0,599 p (Exact) 0,653 2. 3. 4. 5. (rs6313) MTNR1A (rs34532313) MTNR1B (rs10830963) CLOCK (rs1801260) DRD2 143 174 47 СС СT TT 181 146 37 СС СG GG 148 158 58 TT СT СС 172 160 32 СС СT TT 173 149 42 0.05 0.08 -0.03 0.06 1,3 2,066 0,366 1,69 0,018 0,70 +/- 0,017 0,62 +/- 0,019 0,69 +/- 0,017 0,68 +/- 0,018 0,350 0,353 0,151 0,152 0,545 0,543 0,256 0,259 0,384 0,148 0,623 0,278 (rs1800497) F - Коэффициент инбридинга f_a1 – Частота аллеля 1 +/- стандартное отклонение p (Pearson) - Хи-квадрат согласия Пирсона (степень свободы = 1) p (Llr) - Логарифмическое отношение правдоподобия хи-квадрат (степень свободы = 1) p (Exact) – Точный тест РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследуемой выборке 223 обследуемых предъявляли жалобы на проблемы со сном: 94% указывали на наличие трудности с засыпанием, 86% - на прерывистый сон, 74% - на слишком раннее пробуждение, 45% - на дневную дисфункцию в связи с сонливостью. У 134 пациентов были выявлены инсомнические нарушения (10 и более баллов по результатам использования индекса тяжести инсомнии (ISI), а также более 4 баллов по результатам Питсбургского индекса качества сна (PSQI)). Уровень инсомнии в исследуемой выборке, в соответствии с данными, полученными при применении индекса тяжести инсомнии, распределился следующим образом: 5% (6/134) – выраженный, 34% (45/134) – умеренной выраженности, 62% (83/134) – легкой степени выраженности. Структура инсомнических нарушений по результатам индекса тяжести инсомнии представлена в таблице 2. Таблица 2 – Структура инсомнических нарушений по индексу тяжести инсомнии (ISI) Выраженность нарушения n (%) No Нарушение 1. Трудности засыпания 2. Прерывистый сон 3. Проблема слишком раннего пробуждения Нет Легкая 9(7%) 18(14%) 17(13%) 16(12%) 33(24%) 29(22%) Умеренная 50(37%) 60(45%) 42(31%) Тяжелая 41(31%) 34(26%) 16 (13%) Очень тяжелая Всего 16 (12%) 134 7 (5%) 134 14 (10%) 134 В структуре инсомнических нарушений дневная дисфункция выявлялась у 71% (96/136) пациентов (по результатам PSQI): легкой степени выраженности (1 балл) - у 53 (40%) пациентов, умеренной (2 балла) - у 29 (22%) и тяжелой (3 балла) - у 11 (9%) пациентов. Наглядно выраженность и структура инсомнических нарушений представлена на рисунке 2. Рисунок 2 – Распространённость и структура инсомнических нарушений у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя Таким образом, инсомнические нарушения встречались у 43% пациентов в исследуемой выборке, наиболее часто отмечались трудности засыпания, трудности поддержания сна с ранним пробуждением, недостаточное качество и продолжительность сна, дневная дисфункция. Ассоциации инсомнических нарушений в постабстинентном периоде у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя с тяжестью клинической картины алкогольной зависимости. Тяжесть клинической картины алкогольной зависимости оценивалась с применением шкалы общего клинического впечатления (CGI-S), а также шкалы тяжести синдрома отмены алкоголя (CIWA-Ar). При сравнении тяжести синдрома отмены алкоголя, а также выраженности отдельных симптомов синдрома отмены алкоголя, отраженных в отдельных вопросах CIWA-Ar, у пациентов с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде и без таковых с применением U-критерия Манна-Уитни, был обнаружен ряд статистически значимых отличий (Таблица 3). Таблица 3 – Сравнение результатов шкалы тяжести синдрома отмены алкоголя у пациентов с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде и без таковых Пациенты с инсомническими нарушениями Пациенты без инсомнических нарушений U p-value No 1. Тошнота и рвота 2. Тремор 3,3 3. Пароксизмальная 4,22 потливость 4. Зрительные 1,1 галлюцинации 5. Возбуждение 2,06 6. Тактильные нарушения 1,25 1,45 1 0,58 1,13 0 Mean Std. Med. Mean Std. Med. Dev. Dev. 4,25 2,98 6 4,03 3,12 6 2,54 4 3,41 2,61 4 11191,00 0,79 11142,50 0,75 10398,00 0,19 10967,00 0,58 10364,00 0,18 8297,50 2,54 5 3,84 2,61 5 1,86 0 0,99 1,82 0 2,26 1 2,46 2,35 2 0,000* 7. Тревога 3,9 2,21 4 2,46 2,58 1,5 1,43 1,98 0 1,45 1,25 1 1,63 1,55 1 1,46 1,47 1 2,64 1,72 2 31,1 12,1 31 2,92 1,92 1,15 1,12 1,2 1,23 2,4 26,9 2,4 4 2,17 1 1,96 0 1,2 1 1,62 0 1,2 1 1,62 2 11,4 28 8711,00 10109,50 10468,50 9693,00 9179,50 10689,00 10454,00 9325,50 0,000* 0,093 0,23 0,026* 0,004* 0,36 0,26 0,004* 8. Головная боль 9. Слуховые галлюцинации 10. Ориентация/ясность сознания 11. Нарушения координации движения 12. Пульс 13. Артериальное давление 14. Сумма баллов * - p<0,05 При применении коэффициента ранговой корреляции Спирмена были обнаружены статистически значимые прямые корреляционные связи между результатами, полученными с применением шкалы общего клинического впечатления (CGI-S), и выраженностью инсомнических нарушений: общим баллом по шкале PSQI (R=0,19; р=0,001), проблемами с засыпанием (R=0,26; р=0,000), проблемами прерывистого сна (R=0,14; р=0,015), дневной дисфункцией из-за проблем со сном (R=0,15; р=0,008), общим баллом по шкале ISI (R=0,23; р=0,00008). При сравнении результатов по шкале CGI-S у пациентов с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде и без таковых с применением U-критерия Манна- Уитни, было обнаружено, что в группе пациентов с инсомническими нарушениями показатели по шкале общего клинического впечатления в постабстинентном периоде выше, чем в группе без инсомнических нарушений, что говорит о более тяжелом течении синдрома зависимости от алкоголя в этой группе (Таблица 4). При поиске ассоциаций с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена установлены статистически значимые корреляционные связи между результатами по шкале CIWA-Ar и инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде по результатам ISI и PSQI: проблемой с засыпанием (R=0,12; р=0,036), общим баллом по PSQI (R=0,16; р=0,005), общим балом по ISI (R=0,19; 0,0007). Таблица 4 – Результаты по шкале общего клинического впечатления у пациентов с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде и без таковых No Пациенты с инсомническими нарушениями Пациенты без инсомнических нарушений U p-value Mean Std. Med- Dev. iana Q1 Q3 Mean Std. Med- Q1 Q3 Dev. iana 1. CGI-S 4,5 1,1 4 4 5 4,05 0,98 4 3 5 7254,5 0,0015* * - p<0,05 Одним из критериев тяжести синдрома отмены алкоголя является его осложнение судорожными припадками после отмены алкоголя, а также развитие алкогольного делирия. При применении критерия Хи-квадрат Пирсона были обнаружены статистически значимые отличия (Таблица 5). Таблица 5 – Сравнение частоты встречаемости алкогольного делирия и судорожных припадков в анамнезе у пациентов с инсомническими нарушениями и без таковых No 1. 2. Признак Алкогольный делирий в анамнезе Судорожные припадки после отмены алкоголя в анамнезе * - p<0,05 Основная группа % Группа % сравнения Хи- квадрат 3,477 6,259 p-value 0,062 0,012* 60/134 45 46/134 34 59/172 34 37/172 22 Было проведено сравнение выраженности постабстинентом периоде у пациентов, имеющих (n=123) и не имеющих (n=191) в анамнезе один или более эпизод алкогольного делирия с применением U-критерия Манна-Уитни (Таблица 6). Таблица 6 – Инсомнические нарушения у пациентов с алкогольным делирием в анамнезе и без такового инсомнических нарушений в No Пациенты с алкогольным делирием в анамнезе Mean Std. Med. Dev. Пациенты без алкогольного делирия в анамнезе Mean Std. Med. Dev. 1,13 1,24 1 0,92 1,11 0 0,75 1,07 0 0,65 0,82 0 7,23 6,18 5 5,69 4,23 5 U 9497,00 9584,00 9849,50 9298,00 8923,50 10643,00 p-value 0,031* 0,041* 0,091 0,34 0,004* 0,63 1. Трудности засыпания 1,45 2. Прерывистый сон 1,24 3. Проблема слишком 1,02 раннего пробуждения 4. Дневная дисфункция 0,79 1,29 1 1,27 1 1,24 1 0,94 0,5 6,34 10 4,14 5 Индекс тяжести 5. О 9,42 инсомнии (ISI) Индекс качества сна 6. О 5,87 (PSQI) * - p<0,05 Полученные данные позволяют сделать вывод, что наличие инсомнических нарушений в постабстинентном периоде взаимосвязано с риском развития алкогольного делирия. При сравнении выраженности инсомнических нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе один или более эпизод судорожных припадков после отмены алкоголя (n=86) и не имеющих таковые (n=228), с применением U-критерия Манна-Уитни, по результатам ISI и PSQI были получены статистически значимые отличия, представленные в таблице 7. Таблица 7 – Инсомнические нарушения у пациентов с судорожными припадками после отмены алкоголя в анамнезе и без таковых Пациенты с судорожными припадками после отмены алкоголя Пациенты без судорожных припадков после отмены алкоголя No U p-value Mean Std. Med. Dev. Mean Std. Med-. Dev. 1. Трудностизасыпания 1,5 1,28 1 1,15 1,25 1 7601,500 0,016* 2. Прерывистыйсон 1,34 1,25 1 0,93 1,11 0 7596,500 0,016* 3. Проблема слишком раннего 1,2 1,39 1 0,73 1,02 0 7613,500 0,017* пробуждения 4. Дневнаядисфункция 0,89 0,92 1 0,63 0,843 0 5. Индекс тяжести инсомнии 10,4 6,47 12 7,23 6,063 5 (ISI) 6. Индекс качества сна (PSQI) 6,7 4,29 6 5,43 4,13 4 * - p<0,05 6950,500 6662,000 7482,500 0,03* 0,000* 0,013* Таким образом, можно заключить, что наличие инсомнических нарушений в постабстинентном периоде взаимосвязано с тяжестью синдрома отмены алкоголя, а также частотой осложнений синдрома отмены алкоголя судорожными припадками и алкогольным делирием. Ассоциации депрессивных нарушений и связанных с ними состояний (тревожных нарушений, суицидального поведения) с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя. При сравнении выраженности депрессивной симптоматики по шкале MADRS у пациентов с инсомническими нарушениями и без таковых было выявлено, что в группе пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, с инсомнией в постабстинентном периоде статистически значимо выше выраженность депрессивных нарушений по шкале MADRS: объективные признаки подавленности, субъективные признаки подавленности, внутреннее напряжение, снижение аппетита, нарушение концентрации внимания, апатия, утрата способности чувствовать, пессимистические мысли. Результаты приведены в таблице 8. Таблица 8 – Сравнение результатов по шкале депрессии Монтгомери-Асберга у пациентов с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде и без таковых No 1. Объективные (видимые) признаки подавленности 2. Субъективные признаки подавленности 3. Внутреннее напряжение 4. Недостаточный сон 5. Снижение аппетита 6. Нарушение концентрации внимания 7. Апатия 8. Утрата способности чувствовать 9. Пессимистические мысли 10. Суицидальные мысли 11. Общий балл (MADRS) * - p<0,05 U 9891,00 9217,50 9762,00 7316,50 10529,50 9728,00 9421,50 9769,00 0,97 1,42 0 0,17 0,7 0 4,21 5,81 20 6729,00 p-value 0,034* 0,003* 0,022* 0,000* 0,196 0,019* 0,006* 0,022* 0,031* 0,624 0,000* Пациенты с инсомническими нарушениями Пациенты без инсомнических нарушений Mean Std. Med. Dev. Dev. Mean Std. Med. 1,1 1,43 0 1,01 1,5 0 0,96 1,43 0 1,51 1,78 0 0,34 0,96 0 0,83 1,28 0 0,66 1,15 0 0,66 1,22 0 1,39 1,57 0 0,19 0,59 0 8,63 7,54 60 0,71 1,2 0 0,45 1,05 0 0,53 1,07 0 0,35 0,99 0 0,1 0,54 0 0,42 0,86 0 0,23 0,8 0 0,27 0,83 0 9868,50 11147,00 При использовании коэффициента ранговой корреляции Спирмена были обнаружены статистически значимые корреляции между депрессивными симптомами по результатам шкалы MADRS и следующими инсомническими нарушениями по результатам применения шкал ISI, PSQI: субъективное качество сна (R=0,29; р=0,000), задержка начала сна (R=0,28; р=0,000), продолжительность сна (R=0,15; р=0,0096), привычная эффективность сна (R=0,23; р=0,000), прерывистость сна (Step disturbances) (R=0,14; р=0,013), дневная дисфункция (R=0,269; р=0,000), проблема с засыпанием (R=0,353; р=0,000), проблема прерывистого сна (R=0,25; р=0,000), проблема слишком раннего пробуждения (R=0,17; р=0,002), общий балл по результатам PSQI (R=0,34; р=0,000), общий балл по результатам ISI (R=0,398; р=0,000). Полученные данные свидетельствуют о наличии взаимосвязи между инсомническими нарушениями и депрессивной симптоматикой. При применении коэффициента ранговой корреляции Спирмена были обнаружены положительные корреляционные связи между выраженностью тревожных и инсомнических нарушений по шкале ISI (R=0,53; p=0,000). При сравнении с применением U-критерия Манна-Уитни выраженности тревоги, определенной с применением шкалы тревоги Гамильтона у пациентов с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде и без таковых, было определено, что в основной группе показатели тревоги статистически значимо выше, чем в группе сравнения (Таблица 9). Таблица 9 – Сравнение результатов по шкале тревоги Гамильтона у пациентов с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде и без таковых No 1. Тревожное настроение 2. Напряжение 3. Страхи 4. Инсомния 5. Интеллектуальные нарушения 6. Депрессивное настроение 7. Соматические мышечные симптомы 8. Соматические сенсорные симптомы 9. Сердечно-сосудистые симптомы 10. Респираторные симптомы 11. Гастроинтестинальные симптомы 12. Мочеполовые симптомы 13. Вегетативные симптомы 14. Поведение при осмотре 15. Общий балл (Шкала тревоги Гамильтона) * - p<0,05 Пациенты с инсомническими нарушениями Пациенты без инсомнических нарушений U 7975,000 7666,500 8128,500 4222,000 6248,500 5814,500 6952,000 6920,000 7084,500 7813,000 7550,000 7962,500 8126,500 9209,000 5348,000 p-value 0,000* 0,000* 0,000* 0,000* 0,000* 0,000* 0,000* 0,000* 0,000* 0,000* 0,000* 0,000* 0,000* 0,019* 0,000* Mean Std. Med- Dev. iana Dev. Mean Std. Med. 1,49 1,13 1 1,38 1,19 1 1,05 1,19 1 1,94 1,18 2 1,31 1,2 1 1,5 1,09 1 1,01 1,17 1 1,18 1,16 1 1,24 1,26 1 0,87 1,12 0 1,08 1,18 1 0,76 1,07 0 0,91 1,05 1 0,76 0,98 0 16,1 10,8 14,5 0,96 1,06 10 0,75 0,87 10 0,52 0,91 0 0,6 0,93 0 0,46 0,81 0 0,63 0,9 0 0,32 0,71 0 0,45 0,8 0 0,49 0,92 0 0,32 0,74 0 0,49 0,91 0 0,23 0,62 0 0,44 0,75 0 0,47 0,78 0 6,92 6,65 5,5 При изучении суицидального поведения нами была применена Колумбийская шкала суицидального риска, а также учитывалось наличие в анамнезе фактов аутоагрессивного поведения в виде самопорезов. При оценке встречаемости суицидального поведения у пациентов с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде и без таковых с применением критерия Хи-квадрат были также обнаружены статистически значимые различия (Таблица 10). Таблица 10 – Сравнение встречаемости суицидальных идей, суицидальных попыток и самоповреждений в анамнезе у пациентов с инсомническими нарушениям и без таковых No 1. 2. Признак Наличие суицидальных идей в анамнезе Суицидальная попытка в анамнезе * - p<0,05 Основная % группа 46/134 34 15/134 11 Группа % сравнения 29/172 17 10/172 6 Хи-квадрат 12,421 2,906 p-value 0,000 0,088 3. Наличие самоповреждения в анамнезе (самопорезов) 27/134 19/172 11 4,886 0,027 Таким образом, были обнаружены взаимосвязи инсомнических нарушений у больных с синдромом зависимости от алкоголя в постабстинентном периоде и депрессивных, тревожных нарушений, а также суицидального риска в анамнезе. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов HTR2A (rs6313), MTNR1A (rs34532313), MTNR1B (rs10830963), CLOCK (rs1801260), DRD2 (rs1800497) с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде. Результаты сравнительного анализа распределения частот генотипов у пациентов с инсомническими нарушениями представлены в таблице 11. Также мы сравнили выраженность инсомнических нарушений у носителей различных генотипов генов HTR2A (rs6313), MTNR1A (rs34532313), MTNR1B (rs10830963), CLOCK (rs1801260), DRD2 (rs1800497). Статистически значимые отличия представлены в таблице 12. Таблица 11 – Сравнение частоты встречаемости инсомнических нарушений у носителей различных генотипов генов HTR2A (rs6313), MTNR1A (rs34532313), MTNR1B (rs10830963), CLOCK (rs1801260), DRD2 (rs1800497) Ген HTR2A (rs6313) MTNR1A (rs34532313) MTNR1B (rs10830963) СС 47% (51/108) χ2=0,865 р= 0,352 СС 41% (68/165) χ2=0,861 р= 0,354 СС 35% (52/148) χ2=8,42 Генотипы СТ ТТ Хи-квадрат; p-value χ2=1,866 р=0,601 42% 50% 52% (72/169) 37% (11/30) χ2=0,659 р=0,417 СТ ТТ 31% (10/32) χ2=5,398 р=0,145 (56/110) СG GG χ2=9,160 χ2=2,233 р=0,135 (53/101) 50% (29/58) р=0,027* χ2=1,173 р= 0,004* р=0,279 СС СТ ТТ 37% (55/148) χ2=4,888 р=0,027* CLOCK (rs1801260) DRD2 (rs1800497) * - p<0,05 50% (9/18) χ2=0,314 р= 0,575 χ2=5,531 р=0,137 χ2=6,243 р=0,1 50% (70/141) СС СТ ТТ 41% (71/172) χ2=0,028 р= 0,867 50% (31/62) 31% (13/42) χ2=2,340 р=0,126 Таблица 12 – Выраженность инсомнических нарушений у носителей различных генотипов исследуемых генов No 1. 2. 3. 4. Ген (ОНВ) HTR2A (rs6313) MTNR1B (rs10830963) * - p<0,05 Инсомнические нарушения Индекс качества сна (PSQI) Трудности засыпания Индекс тяжести инсомнии (ISI) Индекс качества сна (PSQI) Генотипы; Среднее ранговое (Mean Rank) СС СТ ТТ 158,1 155,5 115,8 СС СG GG H 5,892397 11,26546 9,009607 8,688165 p-value p =,0525 p =,0036* p =,01* p =,013* 138 161,5 137,9 166,1 137 166,7 179,2 171,2 166,5 Таким образом, можно сделать вывод о наличии взаимосвязи генов MTNR1B, CLOCK и инсомнических нарушений в постабстинентном периоде у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя. Клинико-генетические ассоциации тяжести синдрома отмены алкоголя и носительства полиморфных вариантов генов HTR2A (rs6313), MTNR1A (rs34532313), MTNR1B (rs10830963), CLOCK (rs1801260), DRD2 (rs1800497) у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде и без таковых. В группе пациентов с инсомническими нарушениями при анализе выраженности клинических проявлений синдрома отмены алкоголя, а также его тяжести у носителей различных генотипов исследуемых генов, с применением критерия Краскела-Уоллиса, были обнаружены статистически значимые отличия, представленные в таблице 13. Таблица 13 – Выраженность баллов, полученных с применением шкалы тяжести синдрома отмены алкоголя у носителей различных генотипов исследуемых генов у пациентов с инсомническими нарушениями No 1. 2. Ген (ОНВ) HTR2A (rs6313) MTNR1A Симптом (вопрос шкалы CIWA-Ar) Пароксизмальная потливость Возбуждение Генотипы; Среднее ранговое (Mean Rank) СС СТ ТТ H 7,107165 7,550592 p-value p =,0286 p =,0229 56,6 73,13 52,6 75,3 81,1 59,6 СС СТ ТТ 3. (rs34532313) Слуховые галлюцинации 70,7 68,2 6,318427 p =,0425 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. MTNR1B (rs10830963) CLOCK (rs1801260) DRD2 (rs1800497) * - p<0,05 Пульс Артериальное давление Пароксизмальная потливость Ориентированность/ясность сознания Тремор Артериальное давление Нарушение координации 65,3 75,6 37,1 66,8 73,3 33,7 СС СG GG 60,2 64,1 87 60 67 82 СС СТ ТТ 72,7 75,2 56,8 78,3 73,5 57,1 СС СТ ТТ 55 55,1 79,3 9,448369 9,386682 9,862143 6,447435 7,480141 6,693501 6,385093 p =,0089 p =,0092 p =,0072 p =,0398 p =,0238 p =,0352 p =,0411 В группе пациентов с инсомническими нарушениями были обнаружены статистически значимые отличия встречаемости судорожных припадков в структуре отмены алкоголя у носителей различных генотипов ОНВrs1801260 гена CLOCK (Таблица 14). Таблица 14 – Сравнение частоты встречаемости судорожных припадков в структуре синдрома отмены алкоголя у пациентов с инсомническими нарушениями в зависимости от носительства различных генотипов гена CLOCK (rs1801260) No Встречаемость судорожных 1. припадков * - p<0,05 Генотипы; n (%) СС СТ 1/9(11%) 17/70 (24%) Хи-квадрат p-value 28/55 (51%) 11,991 0,002* ТТ Результаты, полученные при анализе группы пациентов без инсомнических нарушений, представлены в таблице 15. Статистически значимых ассоциаций между частотой встречаемости алкогольного делирия, судорог после отмены алкоголя и носительством исследуемых генотипов в группе пациентов без инсомнических нарушений обнаружено не было. Таблица 15 – Выраженность баллов, полученных с применением шкалы тяжести синдрома отмены алкоголя у носителей различных генотипов исследуемых генов у пациентов без инсомнических нарушений No 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ген (ОНВ) HTR2A (rs6313) MTNR1B (rs10830963) CLOCK (rs1801260) DRD2 (rs1800497) * - p<0,05 Симптом (вопрос шкалы CIWA-Ar) Зрительные галлюцинации Тревога Слуховые галлюцинации Тревога Пульс Возбуждение Головная боль Генотипы; Среднее ранговое (Mean Rank) СС СТ ТТ 92,9 79,1 96,6 95,9 77,6 95,7 95,8 79,7 84,8 СС СG GG 78,8 88,3 102,9 87,4 72,9 99,9 СС СТ ТТ 128,9 79,2 86,6 СС СТ ТТ 86,4 74,5 60,5 H 6,734207 6,047801 5,861878 5,793143 6,164151 8,237668 8,614721 p-value p =,0345 p =,0486 p =,0533 p =,0552 p =,0459 p =,0163 p =,0135 Таким образом, мы обнаружили клинико-генетические ассоциации, характерные для пациентов с синдромом зависимости от алкоголя и инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде и без таковых. Клинико-генетические ассоциации депрессивных нарушений и связанных с ними феноменов и носительства полиморфных вариантов генов HTR2A (rs6313), MTNR1A (rs34532313), MTNR1B (rs10830963), CLOCK (rs1801260), DRD2 (rs1800497) у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде и без таковых. При анализе ассоциаций депрессивных симптомов, суицидальных мыслей и поведения и носительства полиморфных вариантов генов у пациентов с инсомническими нарушениям были обнаружены статистически значимые отличия (Таблица 16, Таблица 17). Таблица 16 – Выраженность депрессивных нарушений, измеренных с применением Шкалы депрессии Монтгомери Асберга, а также интенсивности суицидальных идей у носителей различных генотипов исследуемых генов у пациентов с инсомническими нарушениями No 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ген (ОНВ) HTR2A (rs6313) MTNR1B (rs10830963) DRD2 (rs1800497) * - p<0,05 Сравниваемые показатели Нарушение концентрации внимания Нарушение концентрации внимания Генотипы; Среднее ранговое (Mean Rank) СС СТ ТТ 65 65,7 91 СС СТ ТТ 64,4 66,3 95,1 H 6,187096 7,748859 11,54899 6,353945 8,562591 5,998471 6,735364 p-value p =,0453 p =,0208 p =,0031 p =,0417 p =,0138 p =,0498 p =,0345 MTNR1A (rs34532313) Интенсивность 68,9 59,2 96,8 суицидальных идей Утрата способности чувствовать Нарушение концентрации внимания Общий балл по шкале MADRS Интенсивность суицидальных идей 73,4 62 56,3 СС СG GG 64,6 61,8 83,1 60,2 66,7 82,07 СС СТ ТТ 55,07 68,5 55,2 Статистически значимых ассоциаций депрессивных нарушений и носительством исследуемых генотипов в группе пациентов без инсомнических нарушений обнаружено не было. Статистически значимых ассоциаций суицидальных мыслей и поведения в анамнезе и носительством исследуемых генотипов в группе пациентов без инсомнических нарушений обнаружено не было. Также не было обнаружено статистически значимых ассоциаций между выраженностью тревоги по шкале тревоги Гамильтона и носительством исследуемых генов. Таблица 17 - Сравнение частоты встречаемости суицидальных мыслей и поведения анамнезе у пациентов с инсомническими нарушениями No 1. 2. 3. 4. Ген (ОНВ) MTNR1A (rs34532313) HTR2A (rs6313) CLOCK (rs1801260) * - p<0,05 Сравниваемые показатели Наличие суицидальных идей в анамнезе Попытка суицида в анамнезе Самоповреждения в анамнезе Самоповреждения в анамнезе Генотипы; n (%) СС СТ ТТ Хи-квадрат 9,173 10,289 4,77 4,636 p-value 0,01* 0,006* 0,029* 0,031 26/68(38%) 13/56(23%) 8/68(12%) 3/56(5%) 22/123(18%) 11/79(14%) ВЫВОДЫ 7/10 (70%) 4/10(40%) 5/11(45%) 16/55(29%) 1. У пациентов с синдромом зависимости от алкоголя с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде в анамнезе на 12 % чаще встречаются судорожные припадки после отмены алкоголя и на 11 % чаще алкогольный делирий. Показатели инсомнии по индексу тяжести инсомнии связаны прямой корреляционной связью с результатами по шкале тяжести синдрома отмены алкоголя. 2. Инсомнические нарушения в постабстинентном периоде у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя связаны прямой корреляционной связью с показателями депрессивных нарушений по шкале депрессии MADRS и выраженностью тревоги по шкале тревоги Гамильтона, а также суицидальным поведением в анамнезе. 3. Выявлены ассоциации инсомнических нарушений в постабстинентном периоде у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя и генотипа GG гена MTNR1B (rs10830963), а генотип ТТ гена CLOCK (rs1801260) ассоциирован с отсутствием инсомнических нарушений в постабстинентном периоде. 4. Определены различия клинико-генетических ассоциаций течения синдрома отмены алкоголя у пациентов с инсомническими нарушениями и без таковых. Для исследуемой группы выявлены ассоциации: генотипа GG гена MTNR1B (rs10830963) с пароксизмальной потливостью и дезориентацией по шкале CIWA-Ar; генотипа TT гена HTR2A (rs6313) и пароксизмальной потливостью; генотипа ТТ гена CLOCK (rs1801260) и судорожных припадков в структуре синдрома отмены алкоголя; генотипа ТТ гена MTNR1A (rs34532313) и слуховых галлюцинаций, тахикардии и артериальной гипертензии. Для пациентов без инсомнических нарушений: носительство гомозиготных генотипов гена HTR2A (rs6313) связано с тревогой, зрительными и слуховыми галлюцинациями; генотип GG гена MTNR1B (rs10830963) ассоциирован с тревогой и тахикардией; носительство генотипа СС гена CLOCK (rs1801260) ассоциировано с возбуждением; генотип СС гена DRD2 (rs1800497) ассоциирован с головной болью. 5. Установлено, что генетическими маркерами риска суицидального поведения у пациентов с инсомническими нарушениями в постабстинентном периоде, в отличии от пациентов без инсомнических нарушений, является генотип ТТ гена MTNR1A (rs34532313), генотип ТТ гена HTR2A (rs6313), генотип ТТ гена CLOCK (rs1801260). Генотип GG гена MTNR1B (rs10830963) ассоциирован с депрессивными нарушениями. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Целесообразно проводить оценку наличия и выраженности инсомнических нарушений в постабстинентном периоде в качестве значимого признака для прогнозирования тяжести протекания алкогольной зависимости, тяжести синдрома отмены алкоголя при возможных последующих госпитализациях, риска развития судорожного синдрома в структуре отмены алкоголя и алкогольного делирия, а также депрессивных нарушений и суицидального риска. 2. Рекомендуется определять носительство ОНВ гена MTNR1B (rs10830963) для определения группы риска развития инсомнических нарушений и депрессивных нарушений в постабстинентном периоде, тяжелого течения синдрома отмены алкоголя. 3. Предлагается определять носительство ОНВ гена CLOCK (rs1801260) для определения группы риска инсомнических нарушений в постабстинентном периоде и развития судорожных припадков после отмены алкоголя. 4. Рекомендуется определять носительство ОНВ гена HTR2A (rs6313) для выявления группы риска развития алкогольного делирия. 5. Предлагается определять носительство ОНВ гена MTNR1А (rs34532313) и DRD2 (rs1800497) для определения группы риска суицидального поведения.