Клинико-морфологические взаимосвязи при различных вариантах течения системной красной волчанки

Бесплатно
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0
Лила Виктория Александровна
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Распространенность и медико-социальная значимость системной красной волчанки
1.2. Основные патогенетические механизмы СКВ
1.2.1. Механизмы повреждения органов и тканей при СКВ
1.3. Клинические проявления и варианты течения СКВ
1.4. Диагностика системной красной волчанки
1.4.1. Вероятная («неполная») СКВ
1.4.2. Аутоантитела и субклиническая СКВ
1.5. Лабораторные методы диагностики СКВ. Тест волчаночной
полоски
1.5.1. Морфологическая картина при исследовании ТВП
1.6. Современная стратегия и перспективы лечения СКВ
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика обследованных групп пациентов
2.1.1. Общеклинические методы исследования
2.1.2. Клиническая характеристика обследованных групп
пациентов с СКВ
2.2. Лабораторные методы исследования
2.3. Инструментальные методы исследования
2.4. Биопсия кожи
2.4.1. Иммунофлюоресцентное исследование биоптатов кожи
2.5. Статистическая обработка результатов исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Частота и характер коморбидной патологиии у пациентов с развернутой, ранней и вероятной СКВ
3.2. Клинико-лабораторные особенности течения ранней и вероятной
СКВ
3.3. Результаты иммунофлюоресцентного исследования биоптатов неповрежденной кожи у обследованных групп пациентов
3.3.1. Взаимосвязи между ТВП и клинико-иммунологическими показателями у пациентов с развернутой СКВ
3.3.2. Взаимосвязи между ТВП и клинико-иммунологическими показателями у пациентов с ранней СКВ
3.3.3. Взаимосвязи между ТВП и клинико-иммунологическими показателями у пациентов с вероятной СКВ
3.4. Характер иммунных отложений в биоптатах кожи у
обследованных пациентов
3.5. Мониторинг больных с вероятной СКВ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПР АКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКР АЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ А. Индекс коморбидности Чарлсона

Материал и методы исследования. Всего обследовано 94 пациента, из которых у
56 была диагностирована СКВ согласно критериям SLICC 2012 г., у 38 был выставлен
диагноз вероятной волчанки на основании повышенного титра АНФ и наличия менее 4-х
классификационных критериев. Пациенты с достоверным диагнозом СКВ (n=56) в
последующем были разделены на 2 группы. Первую группу составили пациенты с
развернутой СКВ (n=25) – с характерной клинической картиной, системными
проявлениями и получавшие на момент включения в исследование патогенетическую
терапию,вт.ч.высокиедозыглюкокортикоидов(ГК),иммуносупрессивные
(микофенолата мофетил, метотрексат, азатиоприн) препараты и гидроксихлорохин.
Вторую группу составили пациенты с ранней СКВ (n=31) – пациенты с впервые
выявленной СКВ, не получавшие до включения в исследование патогенетической терапии
(наивные пациенты). В группу пациентов с вероятной СКВ (n=38) вошли больные с
титром АНФ 1:160 и более, а также наличием неспецифических клинических симптомов
(субфебрилитет,общаяслабость,артралгии,кожныеизменения)ирядом
иммунологических признаков, характерных для СКВ, но которых в сумме было менее
четырех,чтонепозволялодиагностироватьдостовернуюСКВсогласно
классификационных критериев SLICC 2012 г. В этой группе анализировалась динамика
клинической картины через 6 месяцев.
При отборе в исследование критериями исключения было состояние беременности
и период грудного вскармливания, наличие сопутствующих хронических заболеваний
сердца, печени, почек в стадии декомпенсации, онкопатологии, а также возраст пациентов
младше 18 лет. Длительность заболевания оценивалась с момента дебюта и до включения
пациента в исследование, а у пациентов с вероятной СКВ – с момента первого обращения
к врачу по поводу появившихся жалоб. Степень активности СКВ, доза принимаемых ГКС
и характер базисной терапии в критерии отбора пациентов не входили.
Врамкахисследованияпациентампроводилсякомплексобследования,
включавший клинико-лабораторные и инструментальные методы диагностики, в т.ч.
определение антител к двуспиральной ДНК, экстрагируемым ядерным антигенам,
кардиолипину класса IgM/IgG, волчаночного антикоагулянта, С3- и С4-компонентов
комплемента, а также АНФ методом непрямой иммунофлюоресценции на линии
стандартизированных человеческих эпителиальных клеток Hep-2. Положительный АНФ
определялся при значениях титра равных или более 1:160.
Оценка активности СКВ проводилась с помощью индекса SLEDAI-2K, при сумме
баллов более 6 заболевание расценивалось как активное. Проводилась оценка индекса
повреждения SLICC/ACR Damage Index, характеризующего наличие потенциально
необратимых поражений различных органов. Также оценивалось наличие и характер
сопутствующей патологии внутренних органов, рассчитывался индекс коморбидности
Чарлсона (Charlson Comorbidity Index, CCI), который представлял собой бальную систему
оценки возраста и наличия определенных сопутствующих заболеваний.
Всем обследованным пациентам до назначения (в группах с ранней и вероятной
СКВ) или изменения лекарственной терапии (в группе с развернутой СКВ) проводилась
биопсия неповрежденного участка кожи в области верхней трети плеча (тест волчаночной
полоски). Биопсия выполнялась методом инцизионной биопсии с помощью одноразового
скальпеля, средний размер биоптата составлял 10×5×5 мм, фиксация препарата
осуществлялась в течение 24-48 часов, затем образцы инкубировались с флуоресцентно-
мечеными антителами против человеческого иммуноглобулина (IgG, IgM, IgA) и C3- и
С1q-фракции комплемента (Mascaro J.M., 2015). Готовый препарат исследовали под
флуоресцентным микроскопом. В случае положительного теста иммунореактанты
обнаруживались в виде однородной светящейся полосы вдоль дермоэпидермального
соединения, откуда тест и получил название – тест волчаночной полоски (рисунок1).
Результаты ТВП регистрировались с учетом характера иммунных отложений (IgG, IgA,
IgM,C3,С1q);видаотложений(мелкогранулярные/гранулярные/линейные);
расположения иммунных отложений (в мелких сосудах дермы/ в сосочковом слое дермы/
вдоль базальной мембраны эпидермиса); интенсивности флюоресценции (от + до +++).

а)б)в)
Рисунок 1. Тест волчаночной полоски: интенсивность свечения IgM: а) слабое свечение
(1+); б) умеренное свечение (2+); в) интенсивное свечение (3+).
Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью набора
программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc7, США). Клинико-демографические данные
пациентов,характертечениязаболевания,морфологическиепараметрыбыли
представлены с помощью описательной статистики. Характер распределения данных
оценивали графическим методом с использованием критерия Шапиро – Уилка. Для
количественныхпризнаков,еслираспределениепризнавалосьнормальным,
рассчитывались среднее арифметическое и стандартное отклонение и записывалось в виде
(MSD). Если распределение отличалось от нормального, рассчитывались медиана с
интерквартильным размахом и записывалось в виде Ме [25%;75%].
Длясравненияколичественныхданныхмеждугруппамииспользовался
непараметрический критерий Манна-Уитни и параметрический критерий Стьюдента.
Для определения частоты встречаемости значений качественных показателей
использовалось построение таблиц сопряженности. Рассчитывались частота встречаемости
значений, процент встречаемости значений, кумулятивные частота и процент.Для
уточнения наличия статистически значимой разницы между частотами проводился анализ
четырехпольных таблиц с использованием критерия  Пирсона.
Для определения взаимосвязеймеждуколичественными, а такжемежду
количественнымиикачественнымибинарнымипоказателямипроводился
корреляционный анализ. Анализ корреляций выполнялся с помощью метода Спирмена.
С целью поиска зависимостей исхода от величин различных показателей, а также
дляопределенияпоказателей-предикторовпроводилсяанализсиспользованием
однофакторной логистической регрессии и представлением данных на графиках форест-
плот.
Для сравнения подгрупп по частоте выявления факторов риска производился расчет
отношения шансов (OR, англ. odds ratio) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ).
Если доверительный интервал не включал 1, то есть оба значения границ были выше или
ниже 1, делался вывод о статистической значимости выявленной связи между фактором и
исходом. При анализе результатов был использован порог статистической значимости
р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Общая характеристика обследованных групп. Из 94 пациентов, включенных в исследование, 25 (27%) соответствовали развернутой картине заболевания, 31 (33%) составили группу с ранней СКВ, а 38 (40%) имели вероятную СКВ. Всего обследовано 83 (88%) женщины и 11 (22%) мужчин. Как показано в таблице 1 − во всех группах среди заболевших преобладали женщины молодого возраста, при этом в группе ранней СКВ доля мужчин составила 19,3%. При идентичном среднем возрасте у пациентов с развернутой СКВ длительность заболевания была достоверно выше и составила 2 [1,5;5] года по сравнению как с ранней − 0,6 [0,4; 1] года, так и с вероятной СКВ − 0,5 [0,5;1] года, (p<0,05). Активность заболевания согласно индексу SLEDAI 2K между группами развернутой и ранней СКВ не имела различий и соответствовала умеренной и высокой степени активности (9,3±6,7 и 9,0±5,3 баллов соответственно). Средний балл индекса активности SLEDAI 2K в группе вероятной СКВ составил 4,32,4 балла, что было практически в 2 раза ниже, чем у пациентов 1-й и 2-й групп (p<0,05). Возраст дебюта заболевания между группами достоверно не отличался, однако у пациентов с вероятной СКВ данный показатель был несколько выше и составил 37,1±11,4 лет. Таблица 1 − Общая характеристика обследованных групп пациентов (n=94) РазвернутаяРанняя СКВ,Вероятная ПоказателиСКВ, n=25n=31СКВ, n=38 Доля женщин, n (%)23 (92%)25 (80,7%)35 (92,1%) Возраст, годы, M±SD38,6±11,636,1±10,438,1±11,8 Длительность заболевания, годы, Ме [25%; 75%]2 [1,5; 5]*0,6 [0,4; 1]*0,5 [0,5; 1]* Возраст дебюта заболевания, годы, M±SD34,4±10,034,8±10,137,1±11,4 Активность СКВ по шкале SLEDAI 2K, баллы, M±SD9,3±6,7*9,0±5,3*4,3±2,4* Примечание: *-p<0,05 Коморбидная патология у обследованных групп пациентов. Коморбидная патология была диагностирована у 74 (78,7%) обследованных пациентов. Как показано в таблице 2 − у пациентов с развернутой и ранней СКВ заболевания ЖКТ (хронический гастродуоденит, ГЭРБ, ЖКБ, хронический панкреатит, язвенная болезнь 12-перстной кишки) встречались в 60 и 58% случаев, что было достоверно чаще, чем у пациентов с вероятной СКВ (31,6%, p=0,03 и p=0,03 соответственно). По наличию патологии скелетно- мышечнойсистемы(дегенеративно-дистрофическиезаболеванияпозвоночника, артралгии, фибромиалгия) исследуемые группы достоверно не различались, однако скелетно-мышечные нарушения несколько чаще встречались у пациентов с развернутой СКВ (40%), чем с ранней (19,4%) и вероятной СКВ (29%). Нарушения со стороны мочевыделительной системы, включая хроническую болезнь почек, хронический пиелонефрит, мочекаменную болезнь у пациентов с развернутой СКВ диагностировались достоверно чаще, чем при вероятной СКВ (у 32% и 7,8% соответственно, p=0,01); в группе пациентов с ранней СКВ данные нарушения встречались чаще (22,6%) по сравнению с группой вероятной СКВ (7,8%), однако различие не достигало границы достоверности (p>0,05). Установлено, что по наличию цереброваскулярных нарушений исследуемые
группы не различались (p=0,07), хотя у больных с развернутой СКВ данная патология
встречалась несколько чаще (у 32%), чем у пациентов как с ранней СКВ (16%), так и
вероятной СКВ (13,2%).
В группе пациентов с развернутой и ранней СКВ, в отличие от пациентов с
вероятной СКВ, отмечался более высокий индекс коморбидности Чарлсона (p=0,001 и
p=0,006, соответственно) (таблица 2).

Таблица 2 − Коморбидная патология у обследованных групп пациентов

Развернутая СКВ,Вероятная СКВ,
Ранняя СКВ, n=31
n=25n=38
Сердечно-сосудистая
5 (20%)6 (19,4%)5 (13,2%)
система, n (%)
Дыхательная система,
2 (8%)2 (6,5%)1 (2,6%)
n (%)
Центральная нервная
8 (32%)5 (16%)5 (13,2%)
система, n (%)

Желудочно-кишечный
15 (60%)*18 (58%)*12 (31,6%)*
тракт, n (%)

Мочевыделительная
8 (32%)*7 (22,6%)3 (7,8%)*
система, n (%)

Эндокринная система,
4 (16%)4 (12,9%)4 (10,5%)
n (%)

Скелетно -мышечная
10 (40%)6 (19,4%)11 (29%)
система, n (%)
Индекс коморбидности
Чарлсона, Me [25%;1 [1; 3]*1 [1; 2]*0 [0; 2]*
75%]
Примечание: *-p<0,05 Тенденцию к более частой встречаемости коморбидной патологии у больных с развернутой СКВ мы связываем как с более активным и длительным течением основного заболевания, так и с проводимой терапией с применением глюкокортикоидов, НПВП и иммуносупрессантов. Таким образом, коморбидные состояния при СКВ являются достаточно актуальной проблемой, так как могут быть причиной как ограничений в назначении иммуносупрессивной терапии, так и отмены базисных препаратов. Клинико-лабораторные особенности течения ранней и вероятной СКВ. Подавляющее большинство из 69 пациентов с ранней (n = 31) и вероятной СКВ (n = 38), не получавших ранее патогенетическую терапию, составляли женщины, средний возраст в группах равнялся 36,1±10,4 и 38,1±11,8 лет (р=0,46). Вместе с тем в группе вероятной СКВ преобладали пациенты старше 50 лет – 9/38 (23,7%), в то время как только 3/31 (9,6%) пациентов с ранней СКВ находились в этом возрастном диапазоне (p=0,03). Общая длительность заболевания в обеих группах составляла в среднем около 6 месяцев, верификация диагноза в течение первого года – у 22,6% и 21% соответственно. Среднее значение индекса активности SLEDAI 2К было в 2 раза выше в группе ранней СКВ (9,0±5,3 против 4,3±2,4 у пациентов с вероятной волчанкой; p<0,0001) (таблица 3). Таблица 3 − Клинико-лабораторные особенности ранней и вероятной СКВ Ранняя СКВВероятная СКВ Показателиp (n=31)(n=38) Общее число критериев SLICC, 5,1±1,42,6±0,6<0,0001 М Число клинических критериев 2,7±1,11,1±0,6<0,0001 SLICC, М Число иммунологических 2,4±0,81,5±0,6<0,0001 критериев SLICC, М Индекс активности SLEDAI, 9,0±5,34,3±2,4<0,0001 М Острое поражение кожи, n (%)20 (64,5%)12 (31,6%)0,0145 Хроническая кожная волчанка, 3 (9,7%)1 (2,6%)0,21 n (%) Язвы слизистой полости рта, n 8 (25,8%)0 (0)0,00087 (%) Лейкопения, n (%)13 (41,9%)2 (5,3%)0,0002 Тромбоцитопения, n (%)8 (25,8%)2 (5,3%)0,015 Анти-дсДНК, n (%)22 (71%)10 (26,3%)0,0002 Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам (Ro, La,15 (48,4%)5 (13,2%)0,03 Sm, РНП-Sm), n (%) Наиболее частыми клиническими проявлениями у пациентов с вероятной волчанкой были усталость (общая слабость) – в 57,9% случаев, артрит, синовит и артралгии – в 50% случаев, поражение кожи – в 34,2% случаев, а также проявления геморрагического васкулита и капиллярита. Гематологические нарушения (в т.ч. 2-х ростковые цитопении) значительно чаще встречались при ранней СКВ – у 13/31 пациентов (41,9%) против 4/38 пациентов (10,5%) в группе вероятной СКВ, при этом частота встречаемости лейкопении в первой группе составила 41,9%, а во второй – только 5,3% (p=0,0002), тромбоцитопении – в 25,8% и у 5,3% случаев соответственно (p=0,015). Титр АНФ у пациентов обеих группах равнялся или был выше 1:160. Позитивность по АНФ была основной причиной направления пациентов с «неясным» диагнозом на консультацию к специалисту. Наряду с АНФ, у больных с вероятной СКВ обнаруживались повышенные титры антител к двуспиральной ДНК (у 26,3% больных), к кардиолипину классов IgM/IgG (у 15,8%), антител к экстрагируемым ядерным антигенам (Ro/SS-A, La/SS-B, Sm, РНП-Sm) – у 13,2%, повышение содержания ЦИК (у 26,3%) и гипокомплементемия (у 13,2%). С применением статистического метода Пирсона хи-квадрат мы выполнили сравнение клинико-лабораторных показателей у пациентов с ранней СКВ и вероятной СКВ. Согласно результатам полученного Forest-plot графика, для ранней СКВ было характерно подострое течение (ОШ=20, 95% ДИ 2,4-169), высокая иммуновоспалительная активность (ОШ=32,5, 95% ДИ 1,8-585), появление язвенных дефектов на слизистой полости рта (ОШ=27,8, 95% ДИ 1,5-505), лейкопения (ОШ=13, 95% ДИ 2,6-63,9), тромбоцитопения (ОШ=6,3-32,1, 95% ДИ 1,2-32,1) а также наличие лихорадки (ОШ=19,6, 95% ДИ 1-363,8), в то время как у пациентов с вероятной СКВ наблюдалось малосимптомное хроническое течение заболевания (ОШ=0,049, 95% ДИ 0,006-0,4) с низкой активностью иммуновоспалительного процесса (ОШ=0,2, 95% ДИ 0,07-0,6). Таким образом, «стертая» клиническая симптоматика при вероятной СКВ, а также отсутствиеположительныхрезультатовспецифическихиммунологическихтестов представляют объективные диагностические трудности, что требует поиска новых дополнительных информативных методов, одним из которых может являться тест волчаночной полоски – метод прямой иммунофлюоресценции, применяемый для обнаружения иммуноглобулинов и факторов компонентов комплемента в биоптатах кожи. Тест-волчаночной полоски в группах исследования. Тест волчаночной полоски (ТВП) был выполнен всем 94 пациентам, включенных в исследование. Анализ результатов показал, что наиболее часто (в 74% случаев) тест был положительным у больных с ранней СКВ, в то время как у пациентов с развернутой и вероятной СКВ – в 44% и 47% случаев соответственно (рисунок 2). 100% 90% p=0,02p=0,02 80%44%47% 70% 60%74% 50% 40% 30%56%53% 20% 10%26% 0% Развернутая СКВРанняя СКВВероятная СКВ ТВП (-)ТВП (+) Рисунок 2. Результаты теста волчаночной полоски ТВП у пациентов исследуемых групп Для изучения причин этих различий мы провели более детальный анализ клинико- иммунологических характеристик исследуемых групп. Более низкую выявляемость иммунореактантов у больных с развернутой СКВ мы связываем с проводимой терапией – 84% из них до включения в исследование получали глюкокортикоиды, 40% – иммуносупрессивные препараты (метотрексат, микофенолата мофетил, азатиоприн), 64% – гидроксихлорохин (плаквенил), 36% больным проводилась пульс-терапия высокими дозами метилпреднизолона и циклофосфана, 12% – эфферентная терапия (плазмаферез), двум (8%) пациентам –терапия генно-инженерным биологическим препаратом ритуксимаб. УстановленаассоциацияположительногорезультатаТВПсактивностью заболевания по данным индекса SLEDAI 2K: медиана у пациентов с развернутой СКВ при ТВП (+) составила 14 [8; 16] по сравнению с ТВП (-) − 6 [2; 8], p=0,002; у пациентов с ранней СКВ − 9 [6;14] и 4,5 [4;6] соответственно (p=0,001); у пациентов с вероятной СКВ – 6 [4;7] и 4 [2;4] соответственно ( p=0,008). В группе пациентов с вероятной волчанкой положительный ТВП определялся у 18 (47,4%) пациентов. У пациентов с положительным ТВП наблюдалось большее количество классификационных критериев SLICC, а также чаще встречались высокие титры АНФ (у 83,3% против 50% соответственно, р=0,03). При статистическом анализе клинико- лабораторных показателей и данных иммунофлюоресцентного исследования кожных биоптатов у пациентов с вероятной СКВ (n = 38) установлена прямая корреляционная зависимость между положительным ТВП и наличием 3-х диагностических критериев SLICC (r=0,48; p<0,05); отложением IgM в ДЭС и умеренной активностью СКВ (r=0,45; p<0,05), фотосенсибилизацией (r=0,36; p<0,05); отложением C3-компонента комплемента в ДЭС и наличием дискоидных кожных высыпаний (r=0,35; p<0,05), тромбоцитопенией (r=0,46; p<0,05); отложением C1q-компонента комплемента в ДЭС и повышенным содержанием антител к дсДНК (r=0,55; p<0,05). С целью изучения частоты встречаемости и характера иммунореактантов в биоптате неповрежденной кожи мы провели анализ данных изучаемых 3-х групп пациентов, а также в объединенной группе с достоверной СКВ (n = 56). Группа была представлена в основном женщинами (86%) в возрасте 37,310,9 лет с высокой клинико- лабораторной активностью по индексу SLEDAI 2K и повышенным титром анти-дсДНК (медиана 39,5[14,3; 131,6]). Тест волчаночной полосы у 34 (60,7%) больных данной группы определялся положительным (p=0,023). Установлена взаимосвязь между положительным ТВП и активностью заболевания по данным SLEDAI-2K (p=0,001), а также повышенным титром антител к дсДНК (p=0,001) по сравнению с ТВП (-). При наличии острого поражения кожи ТВП чаще был положительным, чем отрицательным (в 55,9% и 13,6% случаев соответственно; p=0,002). У больных с достоверной СКВ установлено наличие прямой корреляционной связи между отложением иммунореактантов в кожном биоптате и степенью активности СКВ по индексу SLEDAI 2K (r=0,6; p<0,05), а также общим количеством диагностических критериев SLICC (r=0,51; p<0,05). Установлена прямая корреляционная зависимость между положительным ТВП и острым поражением кожи (r=0,42; p=0,002), явлениями серозита (r=0,3; p=0,023), люпус-нефритом (r=0,31; p<0,05), сочетанным поражении кожи и почек (r=0,3; p=0,036), миалгиями (r=0,3; p=0,036), повышенным содержанием антител к дсДНК (r=0,39; p=0,006) и обратная корреляция с наличием «сухого» синдрома (r=-0,44; p<0,05). Характер иммунных отложений в биоптатах кожи у обследованных пациентов. С учетом полученных данных мы провели сравнительный анализ характера выявляемых иммунореактантов в группах с достоверной (n=34) и вероятной СКВ (n=18) у пациентов с положительнымиммунофлюоресцентнымтестом.Установлено,чтосочетание иммунореактантов (IgM+IgG) чаще выявлялось в группе достоверной по сравнению с вероятной СКВ (у 61,8% против 27,7% соответственно, p=0,02). Такая же тенденция прослеживалась и в отношении выявления сочетания (IgM+IgG+C3) (32,4% и 5,5%, p=0,03) (рисунок 3). p=0,03 IgG+IgM+C3 IgM+C3 IgG+C3 p=0,02 IgG+IgM С1q C3 IgA IgM IgG 0%10%20%30%40%50%60%70%80%90% Вероятная СКВДостоверная СКВ Рисунок 3. Частота встречаемости различных иммунореактантов и их сочетаний в кожных биоптатах у исследуемых групп пациентов Мониторинг больных с вероятной СКВ. Согласно дизайна проводимого исследования, всем пациентам после установления диагноза «вероятная» СКВ (n = 38) при отсутствии противопоказаний был назначен гидроксихлорохин (плаквенил) в дозе 400 мг/сут с учетом действующих клинических рекомендаций. При контрольном обследовании пациентов с вероятной СКВ через 6 месяцев на основании полученных клинико- лабораторных данных и результатов инструментального обследования мы установили, что у 8 (21%) из них произошла трансформация в раннюю СКВ, у 14 (37%) наблюдалась регрессияклиническихсимптомовинормализациялабораторныхпоказателей, положительные иммунологические тесты без каких-либо клинических проявлений сохранялись у 10 (26%) пациентов, у 6 (16%) на протяжение этого периода были диагностированы другие заболевания – ревматоидный артрит (у 3 пациентов), болезнь Шегрена (у 1 пациента), синдром Рейно (у 1 пациента) и саркоидоз легких (у 1 пациента). Также был выполнен анализ исхода вероятной СКВ у обследованных пациентов через 6 месяцев приема ГХ с учетом предшествующего результата ТВП. Установлено, что трансформация в достоверную СКВ наблюдалась только у больных с положительным ТВП. Полное купирование клинической симптоматики и нормализация лабораторных показателей чаще наблюдалась в группе пациентов с отрицательным ТВП – в 50% случаев против 22% при положительном ТВП (p<0,05); такая же тенденция прослеживалась и у пациентов, у которых были диагностированы другие ИВРЗ – у 25% из них тест был отрицательным и у 6% – положительным (p<0,05) (рисунок 4). 16%21%СКВ Нормализация 26%Вероятная СКВ 37%Другие заболевания Рисунок 4. Динамика клинической картины у пациентов с вероятной СКВ (n=38) на фоне приема гидроксихлорохина Пациентов с вероятной волчанкой, у которых в течение 6 месяцев наблюдения наблюдалась трансформация в развернутую клиническую картину заболевания (n = 8), мы объединили с группой ранней СКВ (n = 31) и их показатели сравнили с данными пациентов с вероятной волчанкой (n=30). Анализ полученных результатов с применением метода логистической регрессии позволил установить признаки, которые ассоциировались с ранней стадией СКВ: наличие 3-х и более критериев SLICC (ОШ 53,4, 95% ДИ 3-951), иммуновоспалительная активность SLEDAI 2K более 4 баллов (ОШ=4, 95% ДИ 3,4-33), титр АНФ более 1:160 (ОШ=3, 95% ДИ 1-9,1), повышение анти-дсДНК более 25 ME/мл (ОШ=8,9, 95% ДИ 2,8-28,5), наличие гематологических нарушений (ОШ=10, 95% ДИ 2,3- 51,9), положительный ТВП (ОШ=7,7, 95% ДИ 2,6-23), наличие отложений IgG (ОШ=5,6, 95%ДИ 1,6-19) и IgM (ОШ=3,4, 95% ДИ 1,2-9,2), а также выявление более одного иммунореактанта (ОШ=7,7, 95% ДИ 2,6-23) при иммунофлюоресцентном исследовании кожных биоптатов. Таким образом, проведенный анализ данных литературы и результаты собственного исследования подтверждают точку зрения о том, что наиболее частой инициальной характеристикой вероятной («неполной») СКВ является АНФ-позитивность. У пациентов со "случайно" выявленным положительным результатом АНФ в титре 1:160 и выше и неспецифическими симптомами (артралгии, миалгии, необъяснимая усталость и др.) необходимо обратить особое внимание на потенциальные факторы риска развития СКВ (возраст, пол, семейный анамнез СКВ и других иммуновоспалительных ревматических заболеваний, инсоляция, бессимптомное повышение уровня антител и др.) и провести детальное клиническое обследование с выполнением ряда рутинных лабораторных (общий анализ крови, C-реактивный белок, АЛТ, АСТ, креатинин,анализ мочи) и иммунологических тестов (определение антител к экстрагируемым ядерным антигенам, скрининг на анти-дсДНК и антифосфолипидные антитела, определение ЦИК, C3-, C4- компонентов комплемента и др.) (рисунок 5). С целью проведения дифференциальной диагностики показано также выполнение теста волчаночной полоски, который может являться дополнительным диагностическим методом у пациентов с вероятной волчанкой, особенно при наличии в биоптатах кожи отложений IgG и/или IgM, а также при выявлении более одного иммунореактанта. Положительный АНФ (1:160 и выше) + клинические симптомы (артралгии, миалгии, необъяснимая усталость и др.) Факторы риска СКВ: возраст, пол, семейный анамнез, инсоляция и др. ДА НЕТ Модификация факторов риска: • бросить курить • защита от УФО Дифференциальная диагностика: • физикальное обследование • лабораторные тесты • инструментальные методы • тест волчаночной полоски Другие ИВРЗВероятная СКВРанняя СКВ Патогенетическая терапияГидроксихлорохинПатогенетическая терапия Мониторинг клинических симптомов и лабороторных тестов Динамическое наблюдение Рисунок 5. Алгоритм диагностики и ведения пациентов с вероятной системной Представленный алгоритм диагностики и ведения пациентов с вероятной СКВ был апробирован в реальной клинической практике и показал свою информативность. В частности, мониторинг состояния пациентов позволяет определить тех из них, у которых существует высокая вероятность «перехода» в достоверную СКВ (развитие артритов, кожных симптомов, нарастание титра АНФ, появление антител к дсДНК, Sm-антигену и др.). При этом вероятная волчанка потенциально может быть «окном возможности» для своевременных терапевтических интервенций с целью уменьшения бремени болезни и, возможно, предотвращения ее развития и прогрессирования. Мы надеемся, что дальнейшие научные исследования в области изучения патогенетических особенностей доклинической и вероятной волчанки позволят установить ключевые факторы риска их трансформации СКВ и разработать стратегию первичной профилактики заболевания. ВЫВОДЫ 1. В группе пациентов с достоверной системной красной волчанкой, в отличие от пациентов с вероятной СКВ, отмечался более высокий индекс коморбидности Чарлсона. 2. У пациентов с ранней СКВ наблюдалось подострое течение заболевания с высокой клинико-иммунологической активностью (индекс SLEDAI 2K 9,0±5,3 баллов), частым поражением кожи (в 74,2% случаев), суставов (в 61,3% случаев), слизистой полости рта (в 25,8% случаев), а также гематологическими и иммунологическими нарушениями, в то время как у пациентов с вероятной волчанкой заболевание протекало клинически малосимптомно (индекс SLICC 2,6±0,6 баллов) с низкой активностью иммуновоспалительного процесса (индекс SLEDAI 2K 4,3±2,4 баллов). 3. В группе больных с доказанной СКВ (n = 56) выявлена прямая корреляционная зависимость между положительным тестом волчаночной полоски и активностью заболевания (r=0,6; p<0,05), острым поражением кожи (r=0,42; p<0,05), серозитом (r=0,3; p<0,05), люпус-нефритом (r=0,3; p<0,05), сочетанным поражением кожи и почек (r=0,3; p<0,05), а также уровнем антител к двуспиральной ДНК (r=0,4; p<0,05) и обратная корреляция с наличием «сухого» синдрома (r= –0,44; p<0,05). 4. У пациентов с вероятной СКВ установлена взаимосвязь между положительным тестом волчаночной полоски и наличием трех диагностических критериев SLICC (p=0,003); активностью заболевания (p=0,008) и титром АНФ более 1:160 (p=0,008). 5. У больных с вероятной волчанкой и положительным тестом волчаночной полоски на фоне приема гидроксихлорохина в 44% случаев наблюдалась трансформация в развернутую системную красную волчанку, в то время как у 50% пациентов с отрицательным результатом теста отмечался регресс клинической симптоматики и нормализация лабораторных показателей, а у 25% были диагностированы другие иммуновоспалительные ревматические заболевания и синдромы. 6. Признаками, ассоциирующимися с ранней стадией СКВ, являются: наличие 3-х и более критериев SLICC (ОШ 53,4, 95% ДИ 3-951), иммуновоспалительная активность SLEDAI 2K более 4 баллов (ОШ=4, 95% ДИ 3,4-33), титр АНФ более 1:160 (ОШ=3, 95% ДИ 1-9,1), повышение анти-дсДНК более 25 ME/мл (ОШ=8,9, 95% ДИ 2,8-28,5), наличие гематологических нарушений (ОШ=10, 95% ДИ 2,3-51,9), положительный ТВП (ОШ=7,7, 95% ДИ 2,6-23), наличие отложений IgG (ОШ=5,6, 95% ДИ 1,6-19) и IgM (ОШ=3,4, 95% ДИ 1,2-9,2), а также выявление более одного иммунореактанта (ОШ=7,7, 95% ДИ 2,6-23) при иммунофлюоресцентном исследовании кожных биоптатов. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Пациентам с подозрением на системную красную волчанку в качестве дополнительного диагностического теста рекомендовано выполнять биопсию кожи наружной поверхности плеча с последующим иммунофлюоресцентным исследованием биоптатов с определением вида и характера иммунореактантов – тест волчаночной полоски. Положительный результат теста в 74% случаев позволяет подтвердить диагноз ранней СКВ. 2. При выявлении у пациентов антинуклеарного фактора в титре 1:160 и выше без специфических клинических и иммунологических признаков СКВ необходимо изучить возможные факторы риска заболевания, а также провести дифференциальную диагностику с выполнением теста волчаночной полоски согласно представленного алгоритма (рис.5). 3. При диагностировании вероятной СКВ всем пациентам показано назначение плаквенила в дозе 200 мг 2 раза в сутки с мониторингом клинических симптомов и лабораторныхтестов;кратностьврачебныхосмотровзависитотдинамики иммуновоспалительного процесса.

Актуальность темы исследования
Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов [25]. Распространенность СКВ существенно варьирует и составляет от 4 до 250 случаев на 100 тыс. взрослого населения [54, 69, 90, 151,180,194]. Среди пациентов с СКВ до 90% составляют женщины репродуктивного возраста [11, 166], однако, по данным когортных исследований, заболевание может дебютировать и в более старшей возрастной группе – в 10-20% дебют СКВ приходится на возраст более 50 лет [37, 59, 211], при этом течение заболевания ассоциируется с неблагоприятным прогнозом, который связан с коморбидными состояниями и высоким индексом повреждения внутренних органов [155, 216, 217, 225]. Среди коморбидных заболеваний наиболее часто встречаются сердечно-сосудистые заболевания, патология почек и центральной нервной системы [9, 19, 21, 28, 57, 182]. Диагноз СКВ устанавливается на основании классификационных критериев SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics, 2012), включающих клинические симптомы и результаты иммунологических тестов [188, 192]. Однако в связи с неспецифичностью клинических проявлений СКВ, особенно на ранних стадиях («необъяснимая» лихорадка, боли в суставах, кожные высыпания, серозит, миозит, лимфоаденопатия и др.), верификация диагноза бывает существенно затруднена [2, 31, 62]. К основным иммунологическим маркерам СКВ относят антинуклеарный фактор (АНФ), антитела к двуспиральной ДНК, ядерному антигену Смита/Smith и ряд других, которые входят в число классификационых критериев СКВ, а также служат предикторами возникновения заболевания на доклинической стадии [1, 2, 43, 44]. Вместе с тем АНФ может выявляться не только при СКВ, но и при некоторых других аутоиммунных заболеваниях, что требует поиска новых диагностических маркеров [26, 30, 43].
Степень разработанности темы исследования
В связи с неспецифичностью ранних симптомов СКВ продолжается поиск новых диагностических возможностей, в первую очередь, у лиц, позитивных по АНФ [142, 150, 172, 183]. При наличии у больных неспецифических клинических и/или серологических признаков, характерных для СКВ, но отсутствии достоверных классификационных критериев СКВ широкое распространение получила модель вероятной СКВ [31, 62, 85, 184, 197]. Рядом автором вероятная СКВ рассматривается как вариант легкого течения с возможностью перехода в клинически выраженную стадию [62]. Так, по данным А. Swaak (2001) вероятная СКВ в 20,5% прогрессирует до достоверной СКВ [213].
Ранняя диагностика СКВ часто является сложной задачей из-за различных состояний, имитирующих СКВ, включающих ранние стадии иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, системная склеродермия, системные васкулиты и др.), ряда инфекционных и гематологических заболеваний [173, 227]. В связи с этим наличие лабораторных предикторов СКВ могло бы существенно улучшить раннюю диагностику заболевания.
В основе патогенеза СКВ лежит образование антител к ядрам и отдельным компонентам собственных клеток с формированием циркулирующих иммунных комплексов, которые откладываются в базальной мембране кожи, в клубочках почек и других органах, вызывая иммуновоспалительное повреждение тканей [11, 75, 86, 108]. При иммунофлюоресцентном исследовании биоптатов кожи (т.н. тест волчаночной полоски – ТВП) отложения иммуноглобулинов и компонентов комплемента вдоль базальной мембраны могут обнаруживаться как в пораженной коже, так и в непораженных ее участках, что является характерной особенностью СКВ, в то время как при исследовании неповрежденной кожи с помощью гистологических методов какие-либо изменения в эпидермисе и дерме обнаружить не удается [12, 24, 87]. Кроме того, положительный ТВП при биопсии неповрежденных участков кожи может иметь диагностическое значение у пациентов с неубедительными клиническими и иммунологическими проявлениями СКВ [241], а также иметь значение для прогноза более агрессивного течения заболевания с быстрым вовлечением почек [93], особенно если в дермоэпидермальном соединении обнаруживаются все три класса иммуноглобулинов (IgG, IgM и IgA) [196].
Согласно данным S. Akarsu и соавт. (2017), при сравнении отложений иммунореактантов в дермоэпидермальном соединении у пациентов с вероятной СКВ с кожно-слизистыми проявлениями и наличием АНФ количество выявляемых иммунореактантов было ниже, чем при развернутой СКВ [32]. Вместе с тем, несмотря на наличие данных ряда исследований, до настоящего времени нет четко сформулированной точки зрения в отношении диагностической значимости данного теста при СКВ [111, 179, 241].
С учетом того, что прогноз СКВ в значительной степени зависит от своевременной диагностики заболевания, а уменьшение временного интервала между началом болезни и установлением диагноза – это один из основных факторов, связанных с увеличением выживаемости и улучшением качества жизни пациентов [2, 26, 99], то становится очевидным, что поиск новых диагностических маркеров СКВ является актуальным направлением в научных исследованиях.
Учитывая вышеизложенное, изучение взаимосвязей между клинической картиной, лабораторными данными и характером отложений иммунореактантов в кожных биоптатах у больных СКВ, особенно на ранних стадиях заболевания, представляется своевременным и актуальным. Цель исследования
Изучить взаимосвязи между клинико-лабораторными показателями и данными иммунофлюоресцентного исследования биоптатов непораженной кожи у больных с развернутой, ранней и вероятной системной красной волчанкой.
Задачи исследования
1. Оценить частоту и характер коморбидной патологии у больных с развернутой, ранней и вероятной системной красной волчанкой.
2. Проанализировать клинико-лабораторные показатели у больных с системной красной волчанкой на ранней стадии и вероятной волчанкой.
3. Исследовать взаимосвязи между клинико-лабораторными данными и результатами иммунофлюоресцентного исследования биоптатов неповрежденной кожи у пациентов с развернутой, ранней и вероятной системной красной волчанкой.
4. Провести сопоставление клинико-лабораторных показателей с видом и характером отложений иммунореактантов в кожных биоптатах у пациентов с достоверной и вероятной СКВ.
5. Оценить влияние 6-месячного курса гидроксихлорохина на клинические показатели у пациентов с вероятной СКВ в зависимости от результата теста волчаночной полоски.
6. Разработать алгоритм диагностики и ведения пациентов с вероятной системной красной волчанкой.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное обследование пациентов с вероятной, ранней и развернутой СКВ с определением у них частоты и характера коморбидной патологии, а также исследованием иммунологических показателей, включающих тест волчаночной плоски (ТВП). В группе пациентов с вероятной СКВ выполнена оценка влияния 6-месячного курса гидроксихлорохина на клинические проявления этой формы заболевания.
Наряду с этим установлено наличие иммунологических нарушений у пациентов с вероятной СКВ уже на доклинической стадии заболевания, а также особенности вовлечения в патологический процесс различных органов и систем.
Доказано, что у пациентов с вероятной СКВ с исходно повышенными титрами антител к дсДНК, более высоким индексом активности заболевания и наличием патологических иммунореактантов в непораженной коже чаще развивалась достоверная СКВ.
Разработан алгоритм диагностики и ведения пациентов с вероятной системной красной волчанкой.
Теоретическая и практическая значимость
В результате проведенного исследования у больных достоверной СКВ установлена прямая корреляционная зависимость между экспрессией различных классов иммуноглобулинов и компонентов комплемента в биоптатах неповрежденной кожи с активностью заболевания по индексу SLEDAI 2K, титрами антинуклеарного фактора, а также с кожными проявлениями СКВ, наличием миалгий, серозита, люпус-нефритом, сочетанном поражением кожи и почек и повышенным содержанием антител к двуспиральной ДНК.
При наличии у пациентов с вероятной волчанкой положительного теста волчаночной полоски в 44% случаев наблюдалась трансформация в развернутую СКВ в течение последующих 6 месяцев наблюдения; у 25% пациентов с отрицательным тестом волчаночной полоски были диагностированы другие ревматические заболевания и синдромы (ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, синдром Рейно). Установлено, что применение гидроксихлорохина в течение 6 месяцев у пациентов с вероятной СКВ в 37% случаев привело к регрессу клинических симптомов и нормализации лабораторных показателей.
Разработаны практические рекомендации для врачей-терапевтов и врачей-ревматологов по ведению больных с вероятной системной красной волчанкой, где при подозрении на системную красную волчанку в качестве дополнительного диагностического теста рекомендовано проводить определение иммунореактантов – иммуноглобулинов А, М, G и компонентов комплемента C3 и C1q в биоптатах неповрежденной участков кожи иммунофлюоресцентным методом.
Методология и методы исследования
Для реализации поставленных задач были использованы методы одномоментного сравнительного когортного исследования с проспективным компонентом. Результаты проведенного исследования базируются на данных комплексного обследования 94 больных с подтвержденным диагнозом СКВ и с вероятной волчанкой при наличии повышенного титра АНФ. Исследование выполнено на базе клиники им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России и СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница No25» в период с 2013 по 2019 гг. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.
Из 94 обследованных пациентов у 56 была диагностирована системная красная волчанка согласно классификационным критериям SLICC (The Systemic Lupus International Collaborating Clinics, 2012), у 38 был выставлен диагноз вероятной волчанки на основании повышенного титра АНФ и наличия менее 4-х критериев SLICC 2012 г. Пациенты с достоверным диагнозом СКВ (n=56) в последующем были разделенны на 2 группы. Первую группу составили пациенты с развернутой СКВ (n=25) – с характерной клинической картиной, системными проявлениями и получавшие на момент включения в исследование патогенетическую терапию, в т.ч. высокие дозы глюкокортикоидов (ГК), иммуносупрессивные (микофенолата мофетил, метотрексат, азатиоприн) и аминохинолиновые препараты (гидроксихлорохин). Вторую группу составили пациенты с ранней СКВ (n=31) – пациенты с впервые выявленной СКВ, не получавшие до включения в исследование патогенетической терапии (наивные пациенты). В группу пациентов с вероятной СКВ (n=38) вошли больные с выявленным титром АНФ 1:160 и более, а также наличием неспецифических клинических симптомов (субфебрилитет, общая слабость, артралгии, кожные изменения) и рядом иммунологических признаков, характерных для СКВ, но которых в сумме было менее четырех, что не позволяло диагностировать достоверную СКВ согласно классификационных критериев SLICC 2012 г.
При отборе в исследование критериями исключения было состояние беременности и период грудного вскармливания, наличие сопутствующих хронических заболеваний сердца, печени, почек в стадии декомпенсации, онкологические заболевания, а также возраст пациентов младше 18 лет. Длительность заболевания оценивалась с момента дебюта и до включения пациента в исследование, а у пациентов с вероятной СКВ – с момента первого обращения к врачу по поводу появившихся жалоб. Степень активности СКВ, доза принимаемых глюкокортикоидов и характер базисной терапии в критерии отбора пациентов не входили.
В рамках исследования пациентам проводился стандартный комплекс обследования, включавший клинико-лабораторные и инструментальные методы диагностики, дополненные выполнением биопсии неповрежденного участка кожи в верхней трети плеча и изучением характера иммунореактантов иммунофлюоресцентным методом (тест-волчаночной полоски). Комплексное обследование отобранных пациентов проводилось до назначения или коррекции базисной терапии больным СКВ. Пациентам из группы вероятной СКВ (n=38) были назначены аминохинолиновые препараты (плаквенил) в дозе 400 мг в сутки с учетом действующих клинических рекомендаций и отсутствии противопоказаний, в последующем осуществлялось динамическое наблюдение с повторной оценкой клинико- лабораторной активности через 6 месяцев.
Полученные в рамках исследования сведения о клиническом течении, данные лабораторных, инструментальных и морфологических методов исследования были занесены в базу данных и проанализированы. Применение современных методов обследования, использование информативных методик статистического анализа позволили получить достоверные данные и сформулировать обоснованные выводы.
Положения, выносимые на защиту
1. У пациентов с развернутой и вероятной СКВ с одинаковой частотой наблюдались коморбидные заболевания сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, в то время как патология мочевыделительной системы и органов желудочно-кишечного тракта чаще встречалась у пациентов с развернутой СКВ.
2.У пациентов с вероятной системной красной волчанкой наблюдалось малосимптомное клиническое течение заболевания с минимальными иммунологическими нарушениями и наличием менее четырех классификационных критериев SLICC 2012 г.
3.У больных с развернутой, ранней и вероятной системной красной волчанкой установлена взаимосвязь между положительным тестом волчаночной полоски и активностью иммуновоспалительного процесса.
4.Установлены корреляционные взаимосвязи между видом и характером свечения отложений иммуноглобулинов класса А, М, G и компонентов комплемента C3, С1q в биоптатах неповрежденной кожи и поражением различных органов и систем у пациентов с достоверной и вероятной системной красной волчанкой, а также титрами антинуклеарного фактора, антител к двуспиральной ДНК и содержанием циркулирующих иммунных
комплексов.
5. У больных с вероятной системной красной волчанкой с положительным
тестом волчаночной полоски на фоне приема гидроксихлорохина в 44% случаев наблюдалась трансформация в развернутую системную красную волчанку, в то время как у 50% пациентов с отрицательным результатом теста волчаночной полоски отмечен регресс клинической симптоматики и нормализация лабораторных показателей, а у 25% пациентов были диагностированы другие иммуновоспалительные ревматические заболевания и синдромы.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность результатов исследования определяется достаточным количеством пациентов, разделенных на однородные группы, использованием современных методов исследования и корректным статистическим анализом полученных данных. Консультантом по статистической обработке материалов исследования была старший научный сотрудник учебно-методического отдела с центром информационных технологий ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» кандидат физико-математических наук С.И. Глухова.
Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебный процесс клиники им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, а также в учебный процесс кафедры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда СЗГМУ им. И.И. Мечникова.
По теме диссертационного исследования опубликовано 12 научных работ, из них 6 статей в рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно- образовательном семинаре «Междисциплинарные проблемы ревматологии» (г. Санкт-Петербург, 2014 г.); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профилактическая медицина – 2018» (г. Санкт-Петербург, 2018 г.); на научно-практической конференции ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой «Ревматические и аутовоспалительные заболевания», посвященной 60-летию Института ревматологии (г. Москва, 2018 г.); на Всероссийском терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения» (г. Санкт- Петербург, 2019 г.); на XX Юбилейной школе ревматологов имени академика В.А. Насоновой с международным участием (г. Москва, 2021). Первичная апробация диссертационной работы состоялась на заседании научной проблемной комиссии No2 «Внутренние болезни, другие терапевтические заболевания, восстановительная медицина» ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.
Личное участие автора в получении результатов
Автором осуществлен анализ отечественных и зарубежных публикаций по теме диссертации. Под руководством научного руководителя разработаны цель, задачи, методы и дизайн исследования. Диссертантом лично отобраны пациенты по теме исследования, проведено их клиническое обследование с анализом индексов активности, повреждения ораганов и систем, коморбидности и клинико-лабораторных данных больных достоверной СКВ, а также больных с вероятной СКВ до и спустя 6 месяцев после назначенной терапии. Диссертант самостоятельно курировал, проводил осмотр пациентов, оценивал результаты иммунофлюоресцентного исследования кожи у больных с развернутой, ранней и вероятной системной красной волчанкой, оценивал эффективность проводимой терапии и проводил мониторинг. Полученные результаты были обобщены, статистически обработаны, проанализированы, обсуждены и сопоставлены с данными литературы, что позволило обоснованно сформулировать выводы и практические рекомендации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 241 источник (29 отечественных и 212 иностранных авторов), а также 1 приложения. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 15 рисунками.

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Читать

    Читать «Клинико-морфологические взаимосвязи при различных вариантах течения системной красной волчанки»

    Публикации автора в научных журналах

    В.А. Лила, В.И. Мазуров, С.В. Лапин, А.В. Мазинг, А.Н. Мошникова //Современная ревматология. – 2– Т.12, №– С. 34
    Поражение легких и вещества головного мозга у пациентки с вторичным антифосфолипидным синдромом (клинико-лучевое наблюдение)
    Е.А.Трофимов., Я.А. Лейнеман, В.А. Лила // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. – 2–Т.6, №– С. 80
    А.М. Лила, Е.А. Трофимов, В.А. Лила // Современнаяревматология. – 2– Т.9, №– С. 43
    Профиль иммунологических маркеров в биоптатах кожи у пациентов с вероятной и достоверной системной красной волчанкой
    В.А. Лила, В.И. Мазуров// Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им.И.И. Мечникова. – 2– Т.13, №– С.39
    Сопоставление иммунологических маркеров системной красной волчанки срезультатами тест-волчаночной полоски у больных системной красной волчанкой и волчаночно-подобным синдромом
    В.А. Лила, В.И. Мазуров // Материалы IIIВсероссийского межрегионального Конгресса «Балтийский Медицинский Форум». –СПб, 2– С.
    Клинические особенности дебюта системной красной волчанки
    В.А. Лила,В.И. Мазуров // Материалы XIV Северо-Западной научно- практической конференции«Дни ревматологии в Санкт-Петербурге 2014». – СПб, 2– С. 67
    Результаты теста волчаночной полосы у больных системной красной волчанкой и волчаночно-подобным синдромом и их взаимосвязь с иммунологическими маркерами крови
    В.А. Лила, В.И. Мазуров // Материалы XIV Северо-Западнойнаучно-практической конференции «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге 2014». –СПб, 2– С.70
    Значение тест-волчаночной полосы в диагностике системной красной волчанки
    В.А. Лила, В.И. Мазуров, С.В. Лапин, А.Н. Мошникова // Профилактическаямедицина-2018:сборникнаучныхтрудовВсероссийскойнаучно-практическойконференции с международным участием под ред. д-ра мед. наук, проф. С.А.Сайганова. – СПб. – 2– Ч.– С.19
    Результаты теста волчаночной полосы у больных системной красной волчанкой и «неполной» волчанкой
    В.А. Лила, В.И. Мазуров // Научно-практическаяревматология: тезисы IV Евразийского конгресса ревматологов. – Москва. – 2–Т.56, №3, прил.– С.

    Помогаем с подготовкой сопроводительных документов

    Совместно разработаем индивидуальный план и выберем тему работы Подробнее
    Помощь в подготовке к кандидатскому экзамену и допуске к нему Подробнее
    Поможем в написании научных статей для публикации в журналах ВАК Подробнее
    Структурируем работу и напишем автореферат Подробнее

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Екатерина Д.
    4.8 (37 отзывов)
    Более 5 лет помогаю в написании работ от простых учебных заданий и магистерских диссертаций до реальных бизнес-планов и проектов для открытия своего дела. Имею два об... Читать все
    Более 5 лет помогаю в написании работ от простых учебных заданий и магистерских диссертаций до реальных бизнес-планов и проектов для открытия своего дела. Имею два образования: экономист-менеджер и маркетолог. Буду рада помочь и Вам.
    #Кандидатские #Магистерские
    55 Выполненных работ
    Петр П. кандидат наук
    4.2 (25 отзывов)
    Выполняю различные работы на заказ с 2014 года. В основном, курсовые проекты, дипломные и выпускные квалификационные работы бакалавриата, специалитета. Имею опыт напис... Читать все
    Выполняю различные работы на заказ с 2014 года. В основном, курсовые проекты, дипломные и выпускные квалификационные работы бакалавриата, специалитета. Имею опыт написания магистерских диссертаций. Направление - связь, телекоммуникации, информационная безопасность, информационные технологии, экономика. Пишу научные статьи уровня ВАК и РИНЦ. Работаю техническим директором интернет-провайдера, имею опыт работы ведущим сотрудником отдела информационной безопасности филиала одного из крупнейших банков. Образование - высшее профессиональное (в 2006 году окончил военную Академию связи в г. Санкт-Петербурге), послевузовское профессиональное (в 2018 году окончил аспирантуру Уральского федерального университета). Защитил диссертацию на соискание степени "кандидат технических наук" в 2020 году. В качестве хобби преподаю. Дисциплины - сети ЭВМ и телекоммуникации, информационная безопасность объектов критической информационной инфраструктуры.
    #Кандидатские #Магистерские
    33 Выполненных работы
    Катерина М. кандидат наук, доцент
    4.9 (522 отзыва)
    Кандидат технических наук. Специализируюсь на выполнении работ по метрологии и стандартизации
    Кандидат технических наук. Специализируюсь на выполнении работ по метрологии и стандартизации
    #Кандидатские #Магистерские
    836 Выполненных работ
    Дмитрий М. БГАТУ 2001, электрификации, выпускник
    4.8 (17 отзывов)
    Помогаю с выполнением курсовых проектов и контрольных работ по электроснабжению, электроосвещению, электрическим машинам, электротехнике. Занимался наукой, писал стать... Читать все
    Помогаю с выполнением курсовых проектов и контрольных работ по электроснабжению, электроосвещению, электрическим машинам, электротехнике. Занимался наукой, писал статьи, патенты, кандидатскую диссертацию, преподавал. Занимаюсь этим с 2003.
    #Кандидатские #Магистерские
    19 Выполненных работ
    user1250010 Омский государственный университет, 2010, преподаватель,...
    4 (15 отзывов)
    Пишу качественные выпускные квалификационные работы и магистерские диссертации. Опыт написания работ - более восьми лет. Всегда на связи.
    Пишу качественные выпускные квалификационные работы и магистерские диссертации. Опыт написания работ - более восьми лет. Всегда на связи.
    #Кандидатские #Магистерские
    21 Выполненная работа
    Елена С. Таганрогский институт управления и экономики Таганрогский...
    4.4 (93 отзыва)
    Высшее юридическое образование, красный диплом. Более 5 лет стажа работы в суде общей юрисдикции, большой стаж в написании студенческих работ. Специализируюсь на напис... Читать все
    Высшее юридическое образование, красный диплом. Более 5 лет стажа работы в суде общей юрисдикции, большой стаж в написании студенческих работ. Специализируюсь на написании курсовых и дипломных работ, а также диссертационных исследований.
    #Кандидатские #Магистерские
    158 Выполненных работ
    Екатерина С. кандидат наук, доцент
    4.6 (522 отзыва)
    Практически всегда онлайн, доработки делаю бесплатно. Дипломные работы и Магистерские диссертации сопровождаю до защиты.
    Практически всегда онлайн, доработки делаю бесплатно. Дипломные работы и Магистерские диссертации сопровождаю до защиты.
    #Кандидатские #Магистерские
    1077 Выполненных работ
    Мария А. кандидат наук
    4.7 (18 отзывов)
    Мне нравится изучать все новое, постоянно развиваюсь. Могу написать и диссертацию и кандидатскую. Есть опыт в различных сфера деятельности (туризм, экономика, бухучет... Читать все
    Мне нравится изучать все новое, постоянно развиваюсь. Могу написать и диссертацию и кандидатскую. Есть опыт в различных сфера деятельности (туризм, экономика, бухучет, реклама, журналистика, педагогика, право)
    #Кандидатские #Магистерские
    39 Выполненных работ
    Александра С.
    5 (91 отзыв)
    Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повы... Читать все
    Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повышении уникальности текста и оформлении библиографических ссылок по ГОСТу.
    #Кандидатские #Магистерские
    132 Выполненных работы

    Последние выполненные заказы

    Другие учебные работы по предмету

    Клинико-гемодинамические предикторы развития артериальной гипертонии у лиц молодого возраста с высоким нормальным артериальным давлением
    📅 2022 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Прогнозирование сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с ревматоидным артритом
    📅 2022 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Клинико-прогностическое значение исследования белка Клото при инфаркте миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких
    📅 2022 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Клинико-прогностическое значение мультимаркерной модели при инфаркте миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких
    📅 2022 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Определение дополнительных критериев тяжести синдрома обструктивного апноэ сна и прогноза приверженности больных к долгосрочной сипап-терапии
    📅 2022 год
    🏢 ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    «Эффективность применения лечебной физкультуры в пролонгировании активного долголетия пожилых людей с артериальной гипертензией»
    📅 2022 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Неинфекционный и инфекционный эндокардиты: сравнение клинико-гемостазиологических характеристик и полиморфизмов генов-кандидатов
    📅 2022 год
    🏢 ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»
    Клиническая и структурно-функциональная характеристика хронической сердечной недостаточности у больных хронической обструктивной болезнью легких
    📅 2021 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации