Лучевая диагностика гинекомастии у пациентов с онкопатологией различной локализации

Дизайн исследования: одноцентровое поперечное аналити-
ческое и проспективное когортное.
Клиническая характеристика обследованных пациентов
С целью определения распространенности гинекомастии у па- циентов, страдавших онкологическими заболеваниями, разработки методики объективной оценки выраженности гинекомастии, сим- метричности ее развития, для последующего динамического кон- троля развития гинекомастии, а также дифференциальной диагно- стики этого заболевания и рака молочной железы нами обследовано 640 пациентов, из которых у 487 (87,6%) пациентов были диагно- стированы злокачественные новообразования (ЗНО), в том числе у 48 выявлен рак молочной железы (РМЖ). Мужчины находились на обследовании и лечении с 2010 по 2018 годы. Основной базой про- ведения исследования был Воронежский областной клинический онкологический диспансер.
Пациенты с ЗНО, исключая РМЖ, 439 человек составили I группу наблюдений (основную). Возраст 439 мужчин I группы составлял от 19 до 94 лет, средний возраст – 61,2±11,2 года. Боль- шинство составляли пациенты, страдавшие раком легкого — 123 (28%) человека, раком мочеполовой системы и желудочно-кишеч- ного тракта — 83 (18,9%) и 68 (15,5%) человек соответственно.
Для оценки распространенности гинекомастии у мужчин различных возрастных групп была сформирована II группа наблюдения (контрольная). В неё вошли 153 человека, у кото- рых в ходе обследования наличие онкологической патологии было исключено. Возраст пациентов от 17 до 87 лет, средний возраст — 55,7±19,3 года.
Для изучения динамики развития гинекомастии у пациентов с ЗНО и выявления возможных причин ее прогрессирования из 439 пациентов I группы была выделена III группа наблюдения — 136 (31%) человек, в которой проводилось катамнестическое исследо- вание молочных желез в течение от 1 до 61 месяца, медиана – 8 месяцев.
В связи с наибольшей значимостью выявления рака молоч-
ных желез у мужчин, а также сложностью диагностики и диффе- ренциальной диагностики этого злокачественного новообразова- ния мы сформировали IV группу наблюдения. Ее составили 48 мужчин, у которых был диагностирован рак молочной железы. Из них с первой стадией заболевания – 3 (6,2%) человека, со второй стадией – 13 (27,1%) человек, с третьей стадией – 23 (47,9%) чело- века и 9 (18,8%) пациентов с четвертой стадией заболевания. Опу- холи были выявлены и удалены в период с 2010 по 2018 годы в Воронежском областном клиническом онкологическом диспан- сере. Возраст пациентов, страдавших РМЖ, был от 50 до 90 лет, средний возраст 67,4±11,5 лет. Преобладающей морфологической формой был инфильтрирующий протоковый рак, им страдали 39 (81,1%) пациентов. Также были выявлены муцинозная карцинома, инфильтрирующий дольковый рак и нейроэндокринная карци- нома молочной железы – по 2 (4,2%) случая, и по 1 (2,1%) случаю плеоморфной карциномы, инфильтрирующего протокового рака в кисте, рака Педжета.
Методы исследования
Нами использовались результаты рентгенологических мето- дик исследования, в том числе рентгеновской маммографии, РКТ и ПЭТ/КТ, и УЗИ молочных желез. Был проведен анализ амбула- торных карт и историй болезни мужчин, имевших признаки гине- комастии и рака молочных желез, а также использованы резуль- таты цитологического, гистологического и иммуногистохимиче- ского исследований операционного материала.
Пациентам I группы (439 человек) было выполнено в общей сложности 587 РКТ грудной клетки. Из них 303 пациентам было выполнено по 1 исследованию, и 136 пациентам, которые были вы- делены в III группу (катамнестического наблюдения), произведено от 2 до 9 РКТ грудных клеток. 153 мужчинам из II (контрольной) группы наблюдения было выполнено по 1 РКТ грудной клетки.
РКТ грудной клетки выполнялась на мультиспиральных то- мографах Toshiba Aquilion 16 и Phillips Brilliance BigBore.
Лучевое исследование молочных желез 48 мужчин с опухо- левым их поражением (РМЖ) включало 31 маммографию, 19 РКТ
грудной клетки, 7 ПЭТ/КТ в режиме «все тело» и 42 УЗИ молоч- ных желез. Рентгеновская маммография выполнялась на маммо- графах «Маммо-МТ» и Philips «MicroDose». ПЭТ/КТ осуществля- лась на сканере Siemens Biograph16 с использованием в качестве трейсера 18-ФДГ. Для УЗ-диагностики применялись аппараты Aloka 3500 и Logiq 400 pro с использованием линейных датчиков
с частотой 7,5 МГц и более.
Опухолевая патология у всех 439 пациентов из I группы
наблюдения была морфологически верифицирована цитологиче- скими, гистологическими и иммуногистохимическими методами.
Статистический анализ результатов производился с исполь- зованием программного обеспечения Microsoft Excel и Statistica 12.0. Все количественные данные, подчиняющиеся нормальному распределению, представлены в виде математического ожидания (среднего арифметического) и стандартных квадратичных откло- нений. В тех случаях, когда данные не подчинялись нормальному распределению, представлены минимальное и максимальное зна- чения, а также медиана и квартили. Для проверки данных на нор- мальность использовались критерии Шапиро – Уилка и Колмого- рова – Смирнова. Для сравнения групп использовались критерии χ2 Пирсона, Спирмена, Манна – Уитни и Краскела – Уоллиса. Раз- личия считались статистически значимыми при р < 0,05. Результаты исследования и их обсуждение При оценке состояния позадисосковых областей у мужчин по данным РКТ мы ориентировались на классификацию, предложенную И. М. Островской и соавт. (1988). В зависимости от наличия или отсутствия фиброзно-железистой ткани и степени развития жировой ткани в позадисосковых областях мы дифференцировали нормальное состояние, гинекомастию и липомастию. Гинекомастию разделяли на узловую и диффузную формы, последняя, в свою очередь, подразделялась на дендритическую и паренхиматозную. В Таблице 1 приведены сведения о выявленной при КТ грудной клетки частоте встречаемости патологии в молочных железах у мужчин, страдавших онкозаболеваниями (I группа), и у мужчин контрольной группы (II группа). Таблица 1 – Состояние молочных желез у пациентов с онкопато- логией (n = 439) и пациентов без онкопатологии (n = 153) Пациенты с онкологической патологией (I группа) Пациенты без онкологической патологии (II группа) Состояние молочных желез Без патологии Липомастия Гинекомастия ИТОГО n%n% 114 26 22 5 303 69 439 100 45 29,4 9 5,9 99 64,7 153 100 Сравнение приведенных в таблице 1 данных с применением критерия согласия Пирсона χ2 показало, что частота встречаемости патологии молочной железы (гинекомастии и липомастии) в це- лом примерно одинакова как у мужчин, страдающих онкопатоло- гией, так и без нее (χ2 = 186,7915, df = 2, р = 0,112977). В Таблице 2 представлены сведения о выявленной при КТ грудной клетки частоте встречаемости различных форм гинекома- стии у мужчин, страдавших онкозаболеваниями (I группа), и у мужчин контрольной группы (II группа). Таблица 2 – Частота встречаемости различных форм гинекомастии у пациентов с онкопатологией (n = 303) и пациентов без онкопато- логии (n = 99) Пациенты с онкологической патологией (I группа) Пациенты без онкологической патологии (II группа) Выявленные формы гинекомастии Диффузная дендритическая Диффузная паренхиматозная Узловая ИТОГО n%n% 292 96,3 96 97 9 3 3 3 2 0,7 0 0 303 100 99 100 Из приведенной таблицы видно, что абсолютное большинство случаев гинекомастии в обеих группах составила диффузная дендритическая ее форма. Диффузная паренхиматозная и узловая формы гинекомастии, напротив, были редкими заболеваниями. Сравнительный анализ частоты встречаемости различных форм гинекомастии у мужчин, страдавших онкопатологией, в сравнении с контрольной группой с применением критерия согласия Пирсона χ2 не выявил значимых различий (χ2 = 137,5616, df = 2, р = 0,110099). Таким образом, наши исследования показали, что структура нормального и патологического состояния мягких тканей позадисосковой области у пациентов, страдавших различными онкологическими заболеваниями и не имевшими различия в липомастии и статистически недостоверными. Полученный результат можно объяснить полиэтиологическим характером гинекомастии в совокупности с большой выборкой пациентов, использовавшейся в этом исследовании. В то же время нами были получены различия при анализе частоты встречаемости гинекомастии внутри группы пациентов с ЗНО в зависимости от локализации и морфологии злокачественного новообразования. Также были выявлены различия в лучевой картине гинекомастии у пациентов с ЗНО в отличие от мужчин без онкопатологии в анамнезе. – имеет достоверный слабый уровень ассоциации с колоректальным раком, раком пищевода, аденокарциномой легкого (r от 0,26 до 0,27 при р < 0,05); – имеет достоверный умеренный уровень ассоциации с мелкоклеточным и плоскоклеточным раком легкого (r от 0,50 до 0,67 при р < 0,05); таковых, была примерно одинакова, и распространенности различных форм гинекомастии являются нормальной картины, Анализ различий в частоте встречаемости гинекомастии у мужчин с различной онкологической патологией представлены в Таблице 3. На основании проведенного корреляционного анализа Спирмена следует заключить, что среди изученных форм онколо- гической патологии гинекомастия: Таблица 3 – Результаты анализа ассоциаций гинекомастии с раз- личными формами онкологической патологии Форма онкологической патологии Почечноклеточный рак, n = 30 Мелкоклеточный рак легкого, n = 37 Первично-множественный рак, n = 31 Саркомы, n = 25 Алоскоклеточный рак легкого, n = 55 Меланома кожи, n = 17 Лимфомы, n = 24 Колоректальный рак (аденокарцинома), n = 36 Рак желудка, n = 12 Рак пищевода, n = 20 Аденокарцинома легкого, n = 31 Прочие*2, n = 68 ИТОГО, n = 439 Частота встречаемости гинекомастии n (%) 24 (80%) 27 (73%) 22 (71%) 17 (68%) 37 (67,3%) 11 (64,7%) 15 (62,5%) 21 (58,3%) 7 (58,3%) 11 (55%) 17 (54,8%) 51 (75%) 303 (69%) *3r *4ДОДr% 0,76 57,75% 0,65 42,24% 0,62 38,44% 0,53 28,09% 0,50 25,00% 0,52 27,04% 0,51 26,01% 0,27 7,29% 0,28 7,84% 0,26 6,76% 0,26 6,76% 0,67 44,89% *5p 0,000231 0,032105 0,086286 0,176721 0,052494 0,243517 0,080260 0,002183 0,096958 0,001616 0,000108 0,002452 Результаты корреляционного анализа Спирмена Аденокарцинома предстательной железы*1, n = 53 43 (81,1%) 0,77 59,29% 0,000003 Примечания: *1 – пациентам с аденокарциномой предстательной железы, вошедшим в данное исследование, РКТ грудной клетки была выполнена в процессе обследования перед началом специфического лечения. *2 – в данную группу вошли единичные пациенты со следующей нозологией: рак гортани, рак ротоглотки, рак полости рта, мезотелиома плевры, базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичка, рак щитовидной железы, рак анального канала, пациенты с метастатическим поражением без выявленного первичного очага. *3 – оценка силы ассоциации в зависимости от значения коэффициента корреляции Спирмена: r ≤ 0,25 – слабая ассоциация, r = от 0,26 до 0,74 – умеренная ассоциация, r ≥ 0,75 – сильная ассоциация; *4 – доля объясняемой дисперсии (коэффициента корреляции) ДОДr является одним из подходов к его интерпретации, объясняет долю вариабельности одного признака от вариабельности другого признака; вычисляется по формуле r2 × 100 (%); *5 – значения коэффициентов корреляции r действительны только при р < 0,05 – имеет достоверный сильный уровень ассоциации с аденокарциномой предстательной железы и почечноклеточным раком (r от 0,76 до 0,77 при р < 0,05). Одной из важных характеристик гинекомастии является симметричность ее развития. Гинекомастия может носить одно- или двусторонний характер. Двусторонняя гинекомастия может носить симметричный или асимметричный характер развития. У мужчин основной и контрольной групп исследования при наличии гинекомастии нами оценивалась симметричность разви- тия фиброзно-железистого компонента. Для этого определялось соотношение площади треугольника, занимаемого фиброзно-же- лезистой тканью на аксиальном срезе на уровне сосков. Площадь треугольника определялась по формуле S = 1⁄2×h×b, где S – площадь треугольника, b – основание треугольника, h – высота, проведенная к основанию. Асимметричной мы считали гинекома- стию, если площадь треугольника, занимаемого фиброзно-желези- стым компонентом на аксиальном скане, с одной стороны была в два и более раза больше, чем с другой стороны. Пример изменений при диффузной гинекомастии показан на Рисунке 1. На данный способ морфометрии фиброгландулярного комплекса при диффуз- ной гинекомастии нами был получен патент. Результаты, полученные при анализе гинекомастии в основной и контрольной группах, в зависимости от симметричности развития фиброгландулярного комплекса, представлены в Таблице 4. Анализ приведенных в Таблице 4 данных с применением критерия согласия Пирсона χ2 показал, что частота встречаемости асимметричной гинекомастии достоверно выше в группе пациентов с онкопатологией (χ2 = 147,2731, df = 2, р < 0,000001). Таблица 4 – Структура выявленной гинекомастии в зависимости от симметричности процесса у пациентов с онкопатологией (n = 303) и пациентов без онкопатологии (n = 99) Рисунок 1 – Пример морфометрии при диффузной гинекомастии Пациенты с онкологической патологией (I группа) Пациенты без онкологической патологии (II группа) Симметричность раз- вития гинекомастии Двусторонняя сим- метричная гинекома- стия 191 63% 88 88,9% Двусторонняя асим- метричная гинекома- стия 70 23,1% 11,1% Односторонняя гине- комастия ИТОГО n%n% 42 13,9% 0 0 303 100% 99 100% Для изучения динамики развития гинекомастии у пациентов, страдавших различными формами онкологической патологии, была сформирована III группа наблюдения, в которую были включены 136 мужчин. Период наблюдения составлял от 1 до 61 месяца, медиана – 8 месяцев. Оценивались изменения в молочных железах в зависимости от динамики онкологического процесса и результатов проводимого лечения. Выявленные причины развития гинекомастии у пациентов онкологического профиля представлены в Таблице 5. Группа причин Онкогенные Ятрогенные Неонкогенные Конкретные причины Прогрессирование онкологического заболевания Появление «второго» рака Генерализация + появление «второго рака» Торакотомия Стернотомия Односторонняя орхфуникулоэктомия Профилактическая ДГТ на головной мозг Радиойодтерапия Аденома гипофиза Фиброзирующий альвеолит n,абс., Отн., чел. % 13 41,9 2 6,5 1 3,2 4 13 1 3,2 1 3,2 1 3,2 1 3,2 1 3,2 1 3,2 5 16,5 31 100 Таблица 5 – Выявленные причины прогрессирования гинекома- стии у пациентов с онкологической патологией Достоверно не определенные ИТОГО Полученные результаты показывают, что наиболее частой причиной развития гинекомастии у пациентов онкологического профиля было прогрессирование онкологического заболевания. Наиболее важным вопросом при выявлении изменений в позадисосковой области у мужчин является вопрос дифференциальной диагностики доброкачественности или злокачественности выявленных изменений. За период с 2010 по 2018 годы в Воронежском областном клиническом онкологическом диспансере прошли обследование и лечение 48 мужчин с раком молочной железы, что составило 1,3 случаев в год на 100 тыс. мужского населения старше 50 лет. Мы провели сопоставление рентгенологических симптомов, выявленных при гинекомастии и раке молочной железы у мужчин. Результаты представлены в Таблицах 6 и 7. Таблица 6 – Сопоставительный анализ рентгенологических харак- теристик дендритической гинекомастии и рака молочной железы: анализ количественных взаимоотношений Анализ данных, представленных в Таблицах 6 и 7 с помощью метода Спирмена показал, что: 1) «злокачественными», т. е. имеющими выраженную ассоциацию с раком молочной железы, но не имеющие при этом ассоциации с гинекомастией, являются признаки Х1– Х13 (r = от 0,75 до 0,89 при р < 0,05 во всех декларируемых случаях); Таблица 7 – Сопоставительный анализ рентгенологических харак- теристик дендритической гинекомастии и рака молочной железы: анализ корреляционных отношений 2) «доброкачественными», т. е. имеющими выраженную ассоциацию с гинекомастией, но не имеющие при этом ассоциации с раком молочной железы, являются признаки Х16, Х17 (r = от 0,77 до 0,79 при р < 0,05 во всех декларируемых случаях); 3) Признаки Х14, Х15 являются ассоциированными как с доброкачественным состоянием гинекомастии, так и со злокачественным состоянием рака молочной железы в сопоставимой степени (r = 0,75 и 0,77 при р = 0,042777 и 0,039891 Примечание. *1 – оценка силы ассоциации в зависимости от значения коэф- фициента корреляции Спирмена: r ≤ 0,25 – слабая ассоциация, r = от 0,26 до 0,74 – умеренная ассоциация, r ≥ 0,75 – сильная ассоциация; *2 – значения коэффициентов корреляции r действительны только при р < 0,05 соответственно). Ультразвуковое исследование молочных желез было выпол- нено у 42 мужчин, страдавших РМЖ. Всего выявлено 24 (57,1%) единичных узла, в 7(16,6%) случаях выявленное образование имело сложную структуру, в нем можно было выделить два узла, а в 11 (26,2%) наблюдениях УЗИ выявило формирование трех раз- личных по эхографической характеристике узлов в одной опухоли. Таким образом, был проведен анализ ультразвуковых изоб- ражений 71 узла при раке молочной железы у мужчин. Эхографическая характеристика злокачественных новооб- разований представлена в Таблице 7. Таблица 7 – Эхогенность и эхоструктура узловых образований (n = 71) Характеристика Количество наблюдений n% Однородно гипоэхогенное 19 26,8 Преимущественно гипоэхогенное 21 29,6 Гиперэхогенное 4 5,6 Преимущественно гиперэхогенное 5 7 Средней эхогенности 9 12,7 Гипоэхогенное с включением участков средней эхоген- 11 15,5 ности Гиперэхогенное с включением участков средней эхоген- ности 2 2,8 ИТОГО 71 100 Как видно из приведенных данных, в большинстве случаев (71,8%) узловые образования при раке молочной железы имели гипоэхогенный или преимущественно гипоэхогенный характер. Акустические эффекты, сопровождавшие узловые образования, были представлены следующим образом: дистальное усиление было выявлено в 32 (45,1%) наблюдениях, а акустическая тень – в 39 (54,9%) случаях. Мы провели анализ вариантов сочетания ультразвуковой характеристики узловых образований и акустических эффектов. Статистически достоверной связи между ними выявлено не было. На основании изложенных выше данных нами предложены алгоритмы обследования мужчин с изменениями в молочных железах для двух принципиально разных клинических ситуаций: 1) при «случайном» обнаружении бессимптомной гинекомастии в ходе выполнения РКТ грудной клетки по различным показаниям, 2) при предъявлении мужчиной жалоб на наличие изменений в молочных железах. Предложенные алгоритмы представлены на Схемах 1 и 2. Схема 1 – Алгоритм дообследования при обнаружении в ходе проведения РКТ грудной клетки бессимптомных изменений в позадисосковых областях у мужчин Схема 2 – Алгоритм дообследования мужчин с жалобами на изменения в позадисосковых областях ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ 1. Разработанная методика рентгено-морфометрической оценки фиброгландулярного комплекса при диагностике диффуз- ной дендритической формы гинекомастии с использованием гео- метрической формулы S = 1⁄2hb позволяет проводить оценку раз- меров и симметричности развития гинекомастии, а также оцени- вать динамику развития данной патологии. 2. Гинекомастия у пациентов, страдающих онкопатологией различной локализации, имеет ряд клинико-рентгенологических особенностей. Так у пациентов онкологического профиля досто- верно чаще встречается асимметричное развитие фиброзно-желе- зистого комплекса (p < 0,01). В группе пациентов с онкологиче- ской патологией гинекомастия достоверно чаще встречалась у мужчин с аденокарциномой предстательной железы (p < 0,01) и почечноклеточным раком (p < 0,01) и относительно реже – у паци- ентов с аденокарциномой лёгкого (p < 0,01), колоректальной аде- нокарциномой (p<0,01), раком пищевода (p<0,01). Наиболее частой причиной прогрессирования гинекомастии у пациентов с онкопатологией было прогрессирование онкологического заболе- вания. 3. Статистически достоверными рентгенологическими при- знаками злокачественного характера новообразования молочной железы у мужчин явились: а) наличие связи опухоли с кожей, аре- олой или соском в виде «дорожки» к ним, утолщения, «подтягива- ния» кожи или соска к образованию или непосредственное прорас- тание их опухолью (p < 0,01); б) эксцентричный или многоузловой характер роста (p < 0,01); в) прорастание опухолью большой груд- ной мышцы (p < 0,01); г) наличие микрокальцинатов в образова- нии (p < 0,01); д) наличие патологически измененных аксилляр- ных лимфатических узлов (p < 0,01). 4. Сформированные алгоритмы лучевого исследования позволили усовершенствовать диагностику гинекомастии и другой патологии мужской молочной железы. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В случае обнаружения при РКТ органов грудной клетки гинекомастии необходимо рекомендовать пациенту консультации маммолога, онколога, уролога, эндокринолога для исключения профильной патологии. 2. При наличии морфометрически подтвержденной асиммет- рии фибро-гландулярного комплекса у пациентов с гинекомастией необходимо рекомендовать прохождение онкоскрининга, особое внимание уделив выявлению патологии предстательной железы, почек. 3. Для оценки состояния молочных желез у мужчин при наличии неудовлетворительных данных УЗИ и (или) маммогра- фии либо при невозможности их выполнения целесообразно ис- пользовать РКТ грудной клетки с обязательной оценкой состояния молочных желез. 4. В качестве статистически значимых рентгенологических признаков злокачественности новообразований молочной железы у мужчин рекомендуется рассматривать наличие: – связи опухоли с кожей, ареолой или соском в виде «до- рожки» к ним, утолщения, «подтягивания» кожи или соска к обра- зованию или непосредственное прорастание их опухолью; – эксцентричный или многоузловой характер роста образо- вания; – прорастания опухолью большой грудной мышцы; – микрокальцинатов в образовании; – патологически измененных аксиллярных лимфатических узлов. 5. Выявление липомастии в ходе выполнения РКТ грудной клетки требует назначения консультации эндокринолога, андролога.