Математическое моделирование нарушений функции миокарда

📑 149 стр.
📅 2009 год
👀 280 просмотров
3 000 ₽
Стоила эта работа
Александр В.
3 000 ₽
Стоила эта работа

Введение 4

Глава 1. Обзор литературы 10

1.1. Электромеханическое сопряжение в сердечной клетке 10

1.2. Механо-электрическая обратная связь в миокарде 13

1.3. Математическое моделирование механических и электрических

явлений в миокарде 18

1.3.1. Модели сократительной активности саркомера 19

1.3.2. Макроскопические модели сердечной механики 21

1.3.3. Модели электрофизиологии сердечной мышцы 21

1.3.4. Модели электромеханического сопряжения 23

1.3.5. Моделирование механо-электрической обратной связи 24

1.4. Проблема неоднородности миокарда 25

1.5. Нарушения электрической и механической функции миокарда и их

моделирование 32

Глава 2. Математическая модель активного электрического и

механического поведения сердечной мышцы 36

2.1. Модель одиночного кардиомиоцита 36

2.1.1. Блок электрической активности 39

2.1.2. Блок кальциевой регуляции 52

2.1.3. Блок механической активности 59

2.2. Режимы механического нагружения мышцы 66

2.3. Метод виртуальных дуплетов 69

2.4. Метод решения и программная реализация модели 70

2.4.1. Поиск начальных значений 70

2.4.2. Решение системы дифференциальных уравнений 71

2.4.3. Программная реализация объединенной электро-механической

модели 71

Глава 3. Результаты 73

2

3.1. Моделирование сокращений одиночного кардиомиоцита миокарда

желудочка с нормальными характеристиками электрической и

механической активности 73

3.2. Численные эксперименты: моделирование электрического и

механического поведения кардиомиоцитов миокарда желудочка при

снижении активности натрий-калиевого насоса 75

3.2.1. Модель без учета влияния механических условий на кальциевую

активацию и электрическую активность 75

3.2.2. Влияние механических условий сокращения на нарушения ритма,

электромеханическое разобщение и ослабление механической

активности кардиомиоцитов. Случай умеренно ослабленной функции

натрий-калиевого насоса 77

3.2.2.1. Вклад кооперативности 1 типа в развитие аритмии и нарушений

механической активности миокарда 77

3.2.2.2. Вклад механической неоднородности миокарда в развитие

аритмии и нарушений механической функции миокарда 87

3.2.2.3. Ответ ПП-кардиомиоцита на изменения механических условий

сокращения в изоляции 96

3.2.3. Анализ диапазона активности натрий-калиевого насоса, в котором

нарушения ритма возникают вследствие механических факторов 100

3.2.4. Моделирование возможного влияния вязкости миокардиальной

ткани на сердечный ритм 102

3.3. Аритмогенный эффект увеличения концентрации внеклеточного

кальция 107

3.4. Восстановление нормального ритма в П-образце 109

Заключение 116

Выводы 129

Список литературы 130

Приложение 146

Актуальность исследования. Нарушения ритма – распространенные и потенциально смертельные осложнения при различных заболеваниях сердца. Сложность внутриклеточных механизмов, лежащих в основе аритмогенеза, затрудняет анализ этого явления. Математические модели могут помочь как в обнаружении причинно-следственных связей между событиями, приводящими к аритмии, так и в определении возможных мишеней для терапевтических воздействий.

Кальциевая перегрузка кардиомиоцитов – один из важных факторов, способствующих нарушениям ритма на клеточном уровне. Например, чрезмерное накопление кальция в саркоплазматическом ретикулуме кардиомиоцитов при сердечной недостаточности может приводить к ранней и поздней постдеполяризации, экстрасистолии и фибрилляции вследствие спонтанного высвобождения кальция [1, 2].
Одной из самых распространенных причин кальциевой перегрузки и возникновения острой сердечной недостаточности, связанной с этой перегрузкой является пониженная активность натрий-калиевой АТФазы в кардиомиоцитах [3]. В свою очередь, уменьшение активности этого фермента характерно для ряда патологических ситуаций. Например, хроническая сердечная недостаточность инициирует экспрессию фетальной изоформы Na+-K+-АТФазы, которая обладает пониженной активностью [4]. Известно, что уменьшение активности этого фермента возникает также и при гипокалиемии [4]. Перегрузка кардиомиоцитов кальцием может возникнуть и как результат терапии, применяемой при хронической сердечной недостаточности, в частности при использовании сердечных гликозидов, поскольку при приеме в терапевтических дозах они также уменьшают активность Na+-K+-насоса.

Математическое моделирование является важным теоретическим методом изучения аритмогенеза. Оно помогает выделить сложные цепочки
внутриклеточных механизмов, приводящих к аритмиям, а также наметить возможные мишени для фармакологической коррекции. Опубликован, в частности, ряд работ, посвященных моделированию нарушений ритма, вызванных перегрузкой клеток миокарда кальцием [3, 5-7], в т.ч. и при пониженной активности натрий-калиевого насоса [3].

Однако ни в одной из этих работ не изучался возможный вклад механических факторов в исследуемый феномен. Между тем, этот вклад может быть существенным, поскольку сердечные патологии часто вносят неоднородные изменения в распределение пассивных и активных механических свойств кардиомиоцитов в стенке камер сердца и тем самым значительно изменяют механические условия сокращения кардиомиоцитов
[8-10] .

Цель данной диссертационной работы — выяснить при помощи математического моделирования внутриклеточные механизмы нарушений электрической и сократительной активности кардиомиоцитов при их перегрузке кальцием, оценить возможный вклад механо-электрических обратных связей в эти нарушения и определить теоретически возможные подходы к восстановлению электрической и механической функции миокарда, нарушенной при кальциевой перегрузке.

Для достижения поставленных целей были сформулированы и решены следующие задачи:
1. Разработка математической модели электромеханического сопряжения в кардиомиоцитах с учетом нового, более точного описания кинетики силогенерирующих поперечных мостиков и вязко-упругой реологической структуры миокардиальной ткани.
2. Выяснение в рамках модели молекулярно-клеточных механизмов возникновения нарушений ритма и ослабления механической активности кардиомиоцитов в условиях перегрузки кардиомиоцита кальцием.
3. Изучение вклада механических условий сокращения в аритмогенез и теоретический анализ механизмов, лежащих в основе этого вклада.

4. Изучение в математической модели теоретически возможных путей коррекции электрической и механической функции кардиомиоцитов при их перегрузке кальцием.

Методы исследования. Электрическое и механическое поведение сердечной мышцы описывается с помощью системы обыкновенных дифференциальных уравнений. В связи с большим количеством уравнений в системе (а именно, 31 дифференциальное уравнение) возможности ее качественного анализа крайне ограничены. Поэтому основным методом исследования является численное интегрирование. С учетом жесткости системы, описывающей электрическая и механическую активность сердечной мышцы, использовался метод Рунге-Кутта четвертого порядка с шагом интегрирования, обеспечивающим достаточную точность расчетов.

Данные физиологических и биохимических экспериментов использовались также для оценки допустимых интервалов изменения большинства параметров модели, которые затем были верифицированы в численных экспериментах.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Построена математическая модель электрической и механической функции миокарда Екатеринбург-Оксфорд 2006 – существенная модификация предшествующей версии модели Екатеринбург-Оксфорд (Solovyova e.a., 2003) за счет более адекватного описания механического блока в ней.
2. Модель адекватно воспроизводит не только нормальное поведение сердечной мышцы, но и нарушения ее электрической и механической функции при перегрузке кардиомиоцитов кальцием.

3. Одним из ключевых механизмов нарушения электрической и сократительной функции кардиомиоцитов при их перегрузке кальцием являются механо-электрические обратные связи в кардиомиоците.
4. Механическая неоднородность кардиомиоцитов (т.е. их различные механические характеристики в различных участках сердечной мышцы) при их перегрузке кальцием может способствовать нарушениям ритма.
5. Среди возможных путей кальциевой разгрузки и коррекции электрической и механической функции кардиомиоцитов наиболее эффективным является одновременное снижение скорости кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума и снижение медленного кальциевого тока.

Научная новизна. Впервые построена математическая модель нарушений электрической и механической функции миокарда при перегрузке кардиомиоцитов кальцием. В рамках модели впервые установлена ключевая роль механических условий сокращений миокарда как аритмогенного фактора при перегрузке кардиомиоцитов кальцием; показано, что механизм, инициирующий экстрасистолы при такой перегрузке связан с кооперативностью сократительных и регуляторных белков.

Разработанная модель впервые использована как инструмент для оценки эффективности различных терапевтических методов коррекции таких нарушений.

Научная и практическая значимость. Нами существенно модифицирована интегративная математическая модель «Екатеринбург-Оксфорд» [11] – модель механического поведения кардиомиоцитов с учетом их электрической и кальциевой активации. Модель адекватно воспроизводит широкий круг явлений из области электрофизиологии и биомеханики миокарда. Модель была использована для выявления и анализа механизмов, лежащих в основе нарушений ритма при перегрузке кардиомиоцитов кальцием.

Важным для патофизиологии приложением работы является моделирование феномена, характеризующего одну из важных сторон развития острой сердечной недостаточности – внезапное падение силы сокращений и нарушения ритма. Также практически значимым является анализ различных методов восстановления электрической и механической функции сердечной мышцы в этих условиях.

1. Kihara Y., Morgan J.P. Intracellular calcium and ventricular fibrillation. Studies in the aequorin-loaded isovolumic ferret heart. Circ Res, 1991. 68(5): p. 1378-1389.

2. Lakatta E.G., Guarnieri T. Spontaneous myocardial calcium oscillations: are they linked to ventricular fibrillation? J Cardiovasc Electrophysiol, 1993. 4(4): p. 473-489.

3. Noble D., Varghese A. Modelling of sodium-overload arrhythmias and their suppression. Can J Cardiol, 1998. 14(1): p. 97-100.

4. Charlemagne D., Orlowski J., Oliviero P., Rannou F., Sainte Beuve C., Swynghedauw B., Lane L.K. Alteration of Na,K-ATPase subunit mRNA and protein levels in hypertrophied rat heart. J Biol Chem, 1994. 269(2): p. 1541-1547.

5. Noble D. Modelling the heart: insights, failures and progress. Bioessays, 2002. 24(12): p. 1155-1163.

6. Noble D. Modeling the heart–from genes to cells to the whole organ. Science, 2002. 295(5560): p. 1678-1682.

7. Luo C.H., Rudy Y. A dynamic model of the cardiac ventricular action potential. II. Afterdepolarizations, triggered activity, and potentiation. Circ Res, 1994. 74(6): p. 1097-1113.

8. Lew W.Y. Influence of ischemic zone size on nonischemic area function in the canine left ventricle. Am J Physiol, 1987. 252(5 Pt 2): p. H990-997.

9. Tennant L.R., Wiggers C.J. The effect of coronary occlusion on myocardial contraction. Am J Physiol, 1935. 112: p. H351-361.

10. Gallagher K.P., Gerren R.A., Stirling M.C., Choy M., Dysko R.C., McManimon S.P., Dunham W.R. The distribution of functional impairment

130

across the lateral border of acutely ischemic myocardium. Circ Res, 1986. 58(4): p. 570-583.

11. Solovyova O., Vikulova N., Katsnelson L.B., Markhasin V.S., Noble P.J., Garny A.F., Kohl P., Noble D. Mechanical interaction of heterogeneous cardiac muscle segments in silico: effects on Ca2+ handling and action potential. International Journal of Bifurcation and Chaos, 2003. 13(12): p. 3757-3782.

12. Bers D.M. Excitation – Contraction Coupling & Cardiac Contractile Force. Second Edition ed. 2001, Dordrecht Boston London: Kluwer Academic Publishers. 427.

13. Katz A.M. Physiology of the heart. Third edition. 2000, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 718.

14. Bers D.M. Cardiac excitation-contraction coupling. Nature, 2002. 415(6868): p. 198-205.

15. Carmeliet E. Cardiac Cellular Electrophysiology. 2002: KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS. 421.

16. Lab M.J. Mechanoelectric feedback (transduction) in heart: concepts and implications. Cardiovasc Res, 1996. 32(1): p. 3-14.

17. Шкляр Т.Ф., Мархасин В.С., Савичевский М.С. Влияние растяжения на потенциал действия миокарда человека и кролика. Бюл. экспериментальной биологии и медицины, 1987. 103(3): с. 259-261.

18. Lab M.J., Allen D.G., Orchard C.H. The effects of shortening on myoplasmic calcium concentration and on the action potential in mammalian ventricular muscle. Circ Res, 1984. 55(6): p. 825-829.

19. Lab M.J. Transient depolarisation and action potential alterations following mechanical changes in isolated myocardium. Cardiovasc Res, 1980. 14(11): p. 624-637.

131

20. Hennekes R., Kaufmann R., Lab M. The dependence of cardiac membrane excitation and contractile ability on active muscle shortening (cat papillary muscle). Pflugers Arch, 1981. 392(1): p. 22-28.

21. Hennekes R., Kaufmann R., Lab M., Steiner R. Feedback loops involved in cardiac excitation-contraction coupling: evidence for two different pathways. J Mol Cell Cardiol, 1977. 9(9): p. 699-713.

22. Kaufmann R.L., Lab M.J., Hennekes R., Krause H. Feedback interaction of mechanical and electrical events in the isolated mammalian ventricular myocardium (cat papillary muscle). Pflugers Arch, 1971. 324(2): p. 100-123.

23. Belus A., White E. Streptomycin and intracellular calcium modulate the response of single guinea-pig ventricular myocytes to axial stretch. J Physiol, 2003. 546(2): p. 501-509.

24. Cooper P.J., Lei M., Cheng L.X., Kohl P. Selected contribution: axial stretch increases spontaneous pacemaker activity in rabbit isolated sinoatrial node cells. J Appl Physiol, 2000. 89(5): p. 2099-2104.

25. Kamkin A., Kiseleva I., Isenberg G. Stretch-activated currents in ventricular myocytes: amplitude and arrhythmogenic effects increase with hypertrophy. Cardiovasc Res, 2000. 48(3): p. 409-420.

26. White E., Le Guennec J.Y., Nigretto J.M., Gannier F., Argibay J.A., Garnier D. The effects of increasing cell length on auxotonic contractions; membrane potential and intracellular calcium transients in single guinea-pig ventricular myocytes. Exp Physiol, 1993. 78(1): p. 65-78.

27. White E., Boyett M.R., Orchard C.H. The effects of mechanical loading and changes of length on single guinea-pig ventricular myocytes. J Physiol, 1995. 482(Pt 1): p. 93-107.

132

28. Zeng T., Bett G.C., Sachs F. Stretch-activated whole cell currents in adult rat cardiac myocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2000. 278(2): p. H548-557.

29. Kaufmann R.L., Antoni H., Hennekes R., Jacob R., Kohlhardt M., Lab M.J. Mechanical response of the mammalian myocardium to modifications of the action potential. Cardiovasc Res, 1971. 1: p. Suppl 1:64-70.

30. Wakayama Y., Miura M., Sugai Y., Kagaya Y., Watanabe J., Ter Keurs H.E., Shirato K. Stretch and quick release of rat cardiac trabeculae accelerates Ca2+ waves and triggered propagated contractions Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2001. 281(5): p. H2133-2142.

31. Babuty D., Lab M. Heterogeneous changes of monophasic action potential induced by sustained stretch in atrium. J Cardiovasc Electrophysiol, 2001. 12(3): p. 323-329.

32. Hansen D.E. Mechanoelectrical feedback effects of altering preload, afterload, and ventricular shortening. Am J Physiol, 1993. 264(2 Pt 2): p. H423-432.

33. Franz M.R., Cima R., Wang D., Profitt D., Kurz R. Electrophysiological effects of myocardial stretch and mechanical determinants of stretch-activated arrhythmias. Circulation, 1992. 86(3): p. 968-978.

34. Tavi P., Han C., Weckstrom M. Mechanisms of stretch-induced changes in [Ca2+]i in rat atrial myocytes: role of increased troponin C affinity and stretch-activated ion channels. Circ Res, 1998. 83(11): p. 1165-1177.

35. Zabel M., Koller B.S., Sachs F., Franz M.R. Stretch-induced voltage changes in the isolated beating heart: importance of the timing of stretch and implications for stretch-activated ion channels. Cardiovasc Res, 1996. 32(1): p. 120-130.

36. Link M.S., Mark Estes III N.A., Maron B.J. Sudden death caused by chest wall traum (Commotio Cordis). , in Cardiac mechano-electric feedback and

133

arrhythmias: from pipette to patient, P. Kohl, F. Sachs, and M.R. Franz, Editors. 2005, Elsevier/Sauders. p. 270-276.

37. Cazorla O., Pascarel C., Brette F., Le Guennec J.Y. Modulation of ions channels and membrane receptors activities by mechanical interventions in cardiomyocytes: possible mechanisms for mechanosensitivity. Prog Biophys Mol Biol, 1999. 71(1): p. 29-58.

38. Kohl P., Sachs F., Franz M.R., eds. Cardiac mechano-electric feedback and arrhythmias: from pipette to patient. 2005, Elseiver/Saunders. 423.

39. Lab M.J. Contraction-excitation feedback in myocardium. Physiological basis and clinical relevance. Circ Res, 1982. 50(6): p. 757-766.

40. Allen D.G., Kurihara S. The effects of muscle length on intracellular calcium transients in mammalian cardiac muscle. J Physiol, 1982. 327: p. 79-94.

41. Allen D.G., Kentish J.C. Calcium concentration in the myoplasm of skinned ferret ventricular muscle following changes in muscle length. J Physiol, 1988. 407: p. 489-503.

42. Babu A., Sonnenblick E., Gulati J. Molecular basis for the influence of muscle length on myocardial performance. Science, 1988. 240(4848): p. 74-76.

43. Gulati J., Sonnenblick E., Babu A. The role of troponin C in the length dependence of Ca(2+)-sensitive force of mammalian skeletal and cardiac muscles. J Physiol, 1991. 441: p. 305-324.

44. Murray J.M., Weber A. Cooperativity of the calcium switch of regulated rabbit actomyosin system. Mol Cell Biochem, 1981. 35(1): p. 11-15.

45. Gulati J., Scordilis S., Babu A. Effect of troponin C on the cooperativity in Ca2+ activation of cardiac muscle. FEBS Lett, 1988. 236(2): p. 441-444.

134

46. Grabarek Z., Grabarek J., Leavis P.C., Gergely J. Cooperative binding to the

Ca2+-specific sites of troponin C in regulated actin and actomyosin. J Biol Chem, 1983. 258(23): p. 14098-14102.

47. Brandt P.W., Diamond M.S., Rutchik J.S., Schachat F.H. Co-operative interactions between troponin-tropomyosin units extend the length of the thin filament in skeletal muscle. J Mol Biol, 1987. 195(4): p. 885-896.

48. Gordon A.M., Regnier M., Homsher E. Skeletal and cardiac muscle contractile activation: tropomyosin “rocks and rolls”. News Physiol Sci, 2001. 16: p. 49-55.

49. Moss R.L., Razumova M., Fitzsimons D.P. Myosin crossbridge activation of cardiac thin filaments: implications for myocardial function in health and disease. Circ Res, 2004. 94(10): p. 1290-1300.

50. Smith S.H., Fuchs F. Length-dependence of cross-bridge mediated activation of the cardiac thin filament. J Mol Cell Cardiol, 2000. 32(5): p. 831-838.

51. Izakov V., Katsnelson L.B., Blyakhman F.A., Markhasin V.S., Shklyar T.F. Cooperative effects due to calcium binding by troponin and their consequences for contraction and relaxation of cardiac muscle under various conditions of mechanical loading. Circ Res, 1991. 69(5): p. 1171-1184.

52. Grabarek Z., Gergely J. Appendix. On the applicability of Hill type analysis to fluorescence data. J Biol Chem, 1983. 258(23): p. 14103-14105.

53. Calaghan S.C., White E. The role of calcium in the response of cardiac muscle to stretch. Prog Biophys Mol Biol, 1999. 71(1): p. 59-90.

54. Bett G.C., Sachs F. Whole-cell mechanosensitive currents in rat ventricular myocytes activated by direct stimulation. J Membr Biol, 2000. 173(3): p. 255-263.

55. Hu H., Sachs F. Mechanically activated currents in chick heart cells. J Membr Biol, 1996. 154(3): p. 205-216.

135

56. Ruknudin A., Sachs F., Bustamante J.O. Stretch-activated ion channels in tissue-cultured chick heart. Am J Physiol, 1993. 264(3 Pt 2): p. H960-972.

57. Hu H., Sachs F. Stretch-activated ion channels in the heart. J Mol Cell Cardiol, 1997. 29(6): p. 1511-1523.

58. Kohl P., Hunter P., Noble D. Stretch-induced changes in heart rate and rhythm: clinical observations, experiments and mathematical models. Prog Biophys Mol Biol, 1999. 71(1): p. 91-138.

59. Rice J.J., Winslow R.L., Dekanski J., McVeigh E. Model studies of the role of mechano-sensitive currents in the generation of cardiac arrhythmias. J Theor Biol, 1998. 190(4): p. 295-312.

60. Campbell K.B., Razumova M.V., Kirkpatrick R.D., Slinker B.K. Myofilament kinetics in isometric twitch dynamics. Ann Biomed Eng, 2001. 29(5): p. 384-405.

61. Rice J.J., Winslow R.L., Hunter W.C. Comparison of putative cooperative mechanisms in cardiac muscle: length dependence and dynamic responses. Am J Physiol, 1999. 276(5 Pt 2): p. H1734-1754.

62. Rice J.J., De Tombe P.P. Approaches to modeling crossbridges and calcium-dependent activation in cardiac muscle. Prog Biophys Mol Biol, 2004. 85(2-3): p. 179-195.

63. Razumova M.V., Bukatina A.E., Campbell K.B. Different myofilament nearest-neighbor interactions have distinctive effects on contractile behavior. Biophys J, 2000. 78(6): p. 3120-3137.

64. Hunter P.J., McCulloch A.D., ter Keurs H.E. Modelling the mechanical properties of cardiac muscle. Prog Biophys Mol Biol, 1998. 69(2-3): p. 289-331.

65. Landesberg A., Sideman S. Mechanical regulation of cardiac muscle by coupling calcium kinetics with cross-bridge cycling: a dynamic model. Am J Physiol, 1994. 267(2 Pt 2): p. H779-795.

136

66. Negroni J.A., Lascano E.C. A cardiac muscle model relaring sarcomere dynamics to calcium kinetics. J Mol Cell Cardiol, 1996. 28(5): p. 915-929.

67. Smith N.P. From sarcomere to cell: an efficient algorithm for linking mathematical models of muscle contraction. Bull Math Biol, 2003. 65(6): p. 1141-1162.

68. Katsnelson L.B., Izakov V., Markhasin V.S. Heart muscle: mathematical modelling of the mechanical activity and modelling of mechanochemical uncoupling. Gen Physiol Biophys, 1990. 9(3): p. 219-243.

69. Katsnelson L.B., Markhasin V.S. Mathematical modeling of relations between the kinetics of free intracellular calcium and mechanical function of myocardium. J Mol Cell Cardiol, 1996. 28(3): p. 475-486.

70. Katsnelson L.B., Nikitina L.V., Chemla D., Solovyova O., Coirault C., Lecarpentier Y., Markhasin V.S. Influence of viscosity on myocardium mechanical activity: a mathematical model. J Theor Biol, 2004. 230(3): p. 385-405.

71. Solovyova O., Katsnelson L., Guriev S., Nikitina L., Protsenko Y., Routkevitch S., Markhasin V. Mechanical inhomogeneity of myocardium studied in parallel and serial cardiac muscle duplexes: experiments and models. Chaos Solitons Fractals, 2002. 13(8): p. 1685-1711.

72. Landesberg A., Livshitz L., Ter Keurs H.E. The effect of sarcomere shortening velocity on force generation, analysis, and verification of models for crossbridge dynamics. Ann Biomed Eng, 2000. 28(8): p. 968-978.

73. Nickerson D.P., Smith N.P., Hunter P.J. A model of cardiac cellular electromechanics. Phil Trans R Soc Lond A, 2001. 359: p. 1159-1172.

74. Campbell K. Rate constant of muscle force redevelopment reflects cooperative activation as well as cross-bridge kinetics. Biophys J, 1997. 72(1): p. 254-262.

137

75. Мархасин В.С., Кацнельсон Л.Б., Никитина Л.В., Проценко Ю.Л., Руткевич С.М., Соловьева О.Э., Ясников Г.П. Биомеханика неоднородного миокарда. 1999, Екатеринбург: УрО РАН. 254 с.

76. Hunter P.J., Pullan A.J., Smaill B.H. Modeling total heart function. Annu Rev Biomed Eng, 2003. 5: p. 147-177.

77. McCulloch A.D. Modeling the human cardiome in silico. J Nucl Cardiol, 2000. 7(5): p. 496-499.

78. Noble D. A modification of the Hodgkin-Huxley equations applicable to Purkinje fibre action and pace-maker potentials. J Physiol, 1962. 160: p. 317-352.

79. Hodgkin A.L., Huxley A.F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. J Physiol (Lond), 1952. 117: p. 500-544.

80. Beeler G.W., Reuter H. Reconstruction of the action potential of ventricular myocardial fibres. J Physiol, 1977. 286(1): p. 177-210.

81. Luo C.H., Rudy Y. A dynamic model of the cardiac ventricular action potential. I. Simulations of ionic currents and concentration changes. Circ Res, 1994. 74(6): p. 1071-1096.

82. Noble D., Varghese A., Kohl P., Noble P. Improved guinea-pig ventricular cell model incorporating a diadic space, IKr and IKs, and length- and tension-dependent processes. Can J Cardiol, 1998. 14(1): p. 123-134.

83. Rudy Y. From genome to physiome: integrative models of cardiac excitation. Ann Biomed Eng, 2000. 28(8): p. 945-950.

84. Jafri M.S., Rice J.J., Winslow R.L. Cardiac Ca2+ dynamics: the roles of ryanodine receptor adaptation and sarcoplasmic reticulum load. Biophys J, 1998. 74(3): p. 1149-1168.

138

85. Winslow R.L., Rice J., Jafri S., Marban E., O’Rourke B. Mechanisms of altered excitation-contraction coupling in canine tachycardia-induced heart failure, II: model studies. Circ Res, 1999. 84(5): p. 571-586.

86. Greenstein J.L., Winslow R.L. An integrative model of the cardiac ventricular myocyte incorporating local control of Ca2+ release. Biophys J, 2002. 83(6): p. 2918-2945.

87. Shiferaw Y., Watanabe M.A., Garfinkel A., Weiss J.N., Karma A. Model of intracellular calcium cycling in ventricular myocytes. Biophys J, 2003. 85(6): p. 3666-3686.

88. Snyder S.M., Palmer B.M., Moore R.L. A mathematical model of cardiocyte Ca(2+) dynamics with a novel representation of sarcoplasmic reticular Ca(2+) control. Biophys J, 2000. 79(1): p. 94-115.

89. Solovyova O., Vikulova N., Markhasin V.S., Kohl P. A novel method for quantifying the contribution of different intracellular mechanisms to mechanically induced changes in action potential characteristics. Lecture Notes in Computer Science, 2003(2674): p. 7-16.

90. Solovyova O., Vikulova N., Konovalov P., Kohl P., Markhasin V.S. Mathematical modelling of mechano-electric feedback in cardiomyocytes. Russ. J. Numer. Anal. Math. Modelling, 2004. 19(4): p. 331-351.

91. Garny A., Kohl P. Mechanical induction of arrhythmias during ventricular repolarization: modeling cellular mechanisms and their interaction in two dimensions. Ann N Y Acad Sci, 2004. 1015: p. 133-143.

92. Kohl P., Day K., Noble D. Cellular mechanisms of cardiac mechano-electric feedback in a mathematical model. Can J Cardiol, 1998. 14(1): p. 111-119.

93. Nash M.P., Panfilov A.V. Electromechanical model of excitable tissue to study reentrant cardiac arrhythmias. Prog Biophys Mol Biol, 2004. 85(2-3): p. 501-522.

139

94. Wiggers C.J. Interpretation of the intraventricular pressure curve on the basis of rapidly summated fractionate contractions. Am J Physiol, 1927. 80(1): p. 12.

95. Tyberg J.V., Parmley W.W., Sonnenblick E.H. In-vitro studies of myocardial asynchrony and regional hypoxia. Circ Res, 1969. 25(5): p. 569-579.

96. Brutsaert D.L. Nonuniformity: a physiologic modulator of contraction and relaxation of the normal heart. J Am Coll Cardiol, 1987. 9(2): p. 341-348.

97. Katz A.M., Katz P.B. Homogeneity out of heterogeneity. Circulation, 1989. 79(3): p. 712-717.

98. Cazorla O., Freiburg A., Helmes M., Centner T., McNabb M., Wu Y., Trombitas K., Labeit S., Granzier H. Differential expression of cardiac titin isoforms and modulation of cellular stiffness. Circ Res, 2000. 86(1): p. 59-67.

99. Litten R.Z., Martin B.J., Buchthal R.H., Nagai R., Low R.B., Alpert N.R. Heterogeneity of myosin isozyme content of rabbit heart. Circ Res, 1985. 57(3): p. 406-414.

100. Cazorla O., Le Guennec J.Y., White E. Length-tension relationships of sub-epicardial and sub-endocardial single ventricular myocytes from rat and ferret hearts. J Mol Cell Cardiol, 2000. 32(5): p. 735-744.

101. Bryant S.M., Shipsey S.J., Hart G. Regional differences in electrical and mechanical properties of myocytes from guinea-pig hearts with mild left ventricular hypertrophy. Cardiovasc Res, 1997. 35(2): p. 315-323.

102. Wan X., Bryant S.M., Hart G. A topographical study of mechanical and electrical properties of single myocytes isolated from normal guinea-pig ventricular muscle. J Anat, 2003. 202(6): p. 525-536.

140

103. Cordeiro J.M., Greene L., Heilmann C., Antzelevitch D., Antzelevitch C. Transmural Heterogeneity of Calcium Activity and Mechanical Function in the Canine Left Ventricle. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2003.

104. McIntosh M.A., Cobbe S.M., Smith G.L. Heterogeneous changes in action potential and intracellular Ca2+ in left ventricular myocyte sub-types from rabbits with heart failure. Cardiovasc Res, 2000. 45(2): p. 397-409.

105. Antzelevitch C., Fish J. Electrical heterogeneity within the ventricular wall. Basic Res Cardiol, 2001. 96(6): p. 517-527.

106. Wolk R., Cobbe S.M., Hicks M.N., Kane K.A. Functional, structural, and dynamic basis of electrical heterogeneity in healthy and diseased cardiac muscle: implications for arrhythmogenesis and anti-arrhythmic drug therapy. Pharmacol Ther, 1999. 84(2): p. 207-231.

107. Bogaert J., Rademakers F.E. Regional nonuniformity of normal adult human left ventricle. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2001. 280(2): p. H610-620.

108. Solovyova O., Katsnelson L.B., Konovalov P., Lookin O., Moskvin A.S., Protsenko Y.L., Vikulova N., Kohl P., Markhasin V.S. Activation sequence as a key factor in spatio-temporal optimization of myocardial function. Phil Trans R Soc Lond A, 2006. 364 p. 1367–1383.

109. Бляхман Ф.А., Нафиков Х.М., Мархасин В.С. Экспериментальная модель механической гетерогенности миокарда. Физиол. журн. СССР, 1988. 74(8): с. 1191-1195.

110. Бляхман Ф.А., В.С. М., Нафиков Х.М., Изаков В.Я. Влияние асинхронизма сокращения миокарда на его механическую функцию.
Физиол. журн. СССР, 1989. 75(7): с. 923-930.

111. Руткевич С.М., В.С. М., Никитина Л.В., Ю.Л. П. Экспериментальная модель механически неоднородного миокарда (метод дуплетов). Рос.
физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 1997. 83(4): с. 131-134.

141

112. Markhasin V.S., Solovyova O., Katsnelson L.B., Protsenko Y., Kohl P., Noble D. Mechano-electric interactions in heterogeneous myocardium: development of fundamental experimental and theoretical models. Prog Biophys Mol Biol, 2003. 82(1-3): p. 207-220.

113. Gersh B.J. The epidemiology of atrial fibrillation and atrial flutter, in Arrhythmias: State of the Art, J.P. DiMarco and E.N. Prystowsky, Editors. 1995, Futura, Armonk: New York. p. 1–22.

114. Hart R.G., Halperin J.L. Atrial fibrillation and thromboembolism: a decade of progress in stroke prevention. Ann Intern Med, 1999. 131(9): p. 688-695.

115. Hart R.G., Halperin J.L. Atrial fibrillation and stroke : concepts and controversies. Stroke, 2001. 32(3): p. 803-808.

116. Nattel S., Li D., Yue L. Basic mechanisms of atrial fibrillation–very new insights into very old ideas. Annu Rev Physiol, 2000. 62: p. 51-77.

117. Nattel S. New ideas about atrial fibrillation 50 years on. Nature, 2002. 415(6868): p. 219-226.

118. Blatter L.A., Kockskamper J., Sheehan K.A., Zima A.V., Huser J., Lipsius S.L. Local calcium gradients during excitation-contraction coupling and alternans in atrial myocytes. J Physiol, 2003. 546(Pt 1): p. 19-31.

119. Adler D., Wong A.Y., Mahler Y. Model of mechanical alternans in the mammalian myocardium. J Theor Biol, 1985. 117(4): p. 563-577.

120. Dilly S.G., Lab M.J. Electrophysiological alternans and restitution during acute regional ischaemia in myocardium of anaesthetized pig. J Physiol, 1988. 402: p. 315-333.

121. Konta T., Ikeda K., Yamaki M., Nakamura K., Honma K., Kubota I., Yasui S. Significance of discordant ST alternans in ventricular fibrillation. Circulation, 1990. 82(6): p. 2185-2189.

122. Link M.S. Mechanically induced sudden death in chest wall impact (commotio cordis). Prog Biophys Mol Biol, 2003. 82: p. 175-186.

142

123. Saucerman J.J., McCulloch A.D. Mechanistic systems models of cell signaling networks: a case study of myocyte adrenergic regulation. Prog Biophys Mol Biol, 2004. 85(2-3): p. 261-278.

124. Saucerman J.J., Brunton L.L., Michailova A.P., McCulloch A.D. Modeling beta-adrenergic control of cardiac myocyte contractility in silico. J Biol Chem, 2003. 278(48): p. 47997-48003.

125. Gray R.A., Jalife J., Panfilov A.V., Baxter W.T., Cabo C., Davidenko J.M., Pertsov A.M. Mechanisms of cardiac fibrillation. Science, 1995. 270(5239): p. 1222-1223; author reply 1224-1225.

126. Ten Tusscher K.H., Panfilov A.V. Reentry in heterogeneous cardiac tissue described by the Luo-Rudy ventricular action potential model. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2003. 284(2): p. H542-548.

127. Skouibine K., Trayanova N., Moore P. A numerically efficient model for simulation of defibrillation in an active bidomain sheet of myocardium. Math Biosci, 2000. 166(1): p. 85-100.

128. Chudin E., Goldhaber J., Garfinkel A., Weiss J., Kogan B. Intracellular Ca(2+) dynamics and the stability of ventricular tachycardia. Biophys J, 1999. 77(6): p. 2930-2941.

129. Викулова Н.А., Мархасин В.С., Соловьева О.Э. Деформация как аритмогенный фактор. Предсказания модели Рос. физиол. журн. им.
И.М. Сеченова, 2004. 90(8(1)): с. 426—427.

130. Соловьева О.Э., Мархасин В.С., Романченко Т., Кацнельсон Л.Б. Математическая модель обобщенного кальциевого буфера в клетках сердечной мышцы. Биофизика, 1999. 44(1): с. 91-101.

131. Noble M.I. The diastolic viscous properties of cat papillary muscle. Circ Res, 1977. 40(3): p. 288-292.

143

132. Loeffler L., 3rd, Sagawa K. A one-dimensional viscoelastic model of cat heart muscle studied by small length perturbations during isometric contraction. Circ Res, 1975. 36(4): p. 498-512.

133. Protsenko Y.L., Routkevitch S.M., Gur’ev V.Y., Katsnelson L.B., Solovyova O., Lookin O.N., Balakin A.A., Kohl P., Markhasin V.S. Hybrid duplex: a novel method to study the contractile function of heterogeneous myocardium. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005. 289(6): p. H2733-2746.

134. Katsnelson L.B., Markhasin V.S., Khazieva N.S. Mathematical modeling of the effect of the sarcoplasmic reticulum calcium pump function on load dependent myocardial relaxation. Gen Physiol Biophys, 2000. 19(2): p. 137-170.

135. Katz A.M. Physiology of the heart. Second edition. 1992, New York: Raven Press. 687.

136. DiFrancesco D., Noble D. A model of cardiac electrical activity incorporating ionic pumps and concentration changes. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 1985. 307(1133): p. 353-398.

137. Luo C.H., Rudy Y. A dynamic model of the cardiac ventricular action potential. II. Afterdepolarizations, triggered activity, and potentiation. Circ. Res., 1994. 74(6): p. 1097-1113.

138. Noble D., Varghese A. Modelling of sodium-overload arrhythmias and their suppression. Can. J. Cardiol., 1998. 14(1): p. 97-100.

139. Antzelevitch C., Fish J. Electrical heterogeneity within the ventricular wall. Basic Res. Cardiol., 2001. 96(6): p. 517-527.

140. Earm Y.E., Noble D. A model of the single atrial cell: relation between calcium current and calcium release. Proc R Soc Lond B Biol Sci, 1990. 240(1297): p. 83-96.

144

141. Hilgemann D.W., Noble D. Excitation-contraction coupling and extracellular calcium transients in rabbit atrium: reconstruction of basic cellular mechanisms. Proc R Soc Lond B Biol Sci, 1987. 230(1259): p. 163-205.

142. Mulieri L.A., Alpert N.R. Differential effects of BDM on activation and contraction. Biophys J, 1984. 45: p. 47a.

Заказать похожую работу

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Понравилась эта работа?

    Помогаем с подготовкой сопроводительных документов

    Совместно разработаем индивидуальный план и выберем тему работы Подробнее
    Помощь в подготовке к кандидатскому экзамену и допуске к нему Подробнее
    Поможем в написании научных статей для публикации в журналах ВАК Подробнее
    Структурируем работу и напишем автореферат Подробнее

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Андрей С. Тверской государственный университет 2011, математический...
    4.7 (82 отзыва)
    Учился на мат.факе ТвГУ. Любовь к математике там привили на столько, что я, похоже, никогда не перестану этим заниматься! Сейчас работаю в IT и пытаюсь найти время на... Читать все
    Учился на мат.факе ТвГУ. Любовь к математике там привили на столько, что я, похоже, никогда не перестану этим заниматься! Сейчас работаю в IT и пытаюсь найти время на продолжение диссертационной работы... Всегда готов помочь! ;)
    #Кандидатские #Магистерские
    164 Выполненных работы
    Вирсавия А. медицинский 1981, стоматологический, преподаватель, канди...
    4.5 (9 отзывов)
    руководитель успешно защищенных диссертаций, автор около 150 работ, в активе - оппонирование, рецензирование, написание и подготовка диссертационных работ; интересы - ... Читать все
    руководитель успешно защищенных диссертаций, автор около 150 работ, в активе - оппонирование, рецензирование, написание и подготовка диссертационных работ; интересы - медицина, биология, антропология, биогидродинамика
    #Кандидатские #Магистерские
    12 Выполненных работ
    Татьяна С. кандидат наук
    4.9 (298 отзывов)
    Большой опыт работы. Кандидаты химических, биологических, технических, экономических, юридических, философских наук. Участие в НИОКР, Только актуальная литература (пос... Читать все
    Большой опыт работы. Кандидаты химических, биологических, технических, экономических, юридических, философских наук. Участие в НИОКР, Только актуальная литература (поставки напрямую с издательств), доступ к библиотеке диссертаций РГБ
    #Кандидатские #Магистерские
    551 Выполненная работа
    Александра С.
    5 (91 отзыв)
    Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повы... Читать все
    Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повышении уникальности текста и оформлении библиографических ссылок по ГОСТу.
    #Кандидатские #Магистерские
    132 Выполненных работы
    Евгения Р.
    5 (188 отзывов)
    Мой опыт в написании работ - 9 лет. Я специализируюсь на написании курсовых работ, ВКР и магистерских диссертаций, также пишу научные статьи, провожу исследования и со... Читать все
    Мой опыт в написании работ - 9 лет. Я специализируюсь на написании курсовых работ, ВКР и магистерских диссертаций, также пишу научные статьи, провожу исследования и создаю красивые презентации. Сопровождаю работы до сдачи, на связи 24/7 ?
    #Кандидатские #Магистерские
    359 Выполненных работ
    Анна Александровна Б. Воронежский государственный университет инженерных технол...
    4.8 (30 отзывов)
    Окончила магистратуру Воронежского государственного университета в 2009 г. В 2014 г. защитила кандидатскую диссертацию. С 2010 г. преподаю в Воронежском государственно... Читать все
    Окончила магистратуру Воронежского государственного университета в 2009 г. В 2014 г. защитила кандидатскую диссертацию. С 2010 г. преподаю в Воронежском государственном университете инженерных технологий.
    #Кандидатские #Магистерские
    66 Выполненных работ
    Сергей Н.
    4.8 (40 отзывов)
    Практический стаж работы в финансово - банковской сфере составил более 30 лет. За последние 13 лет, мной написано 7 диссертаций и более 450 дипломных работ и научных с... Читать все
    Практический стаж работы в финансово - банковской сфере составил более 30 лет. За последние 13 лет, мной написано 7 диссертаций и более 450 дипломных работ и научных статей в области экономики.
    #Кандидатские #Магистерские
    56 Выполненных работ
    Лидия К.
    4.5 (330 отзывов)
    Образование высшее (2009 год) педагог-психолог (УрГПУ). В 2013 году получено образование магистр психологии. Опыт преподавательской деятельности в области психологии ... Читать все
    Образование высшее (2009 год) педагог-психолог (УрГПУ). В 2013 году получено образование магистр психологии. Опыт преподавательской деятельности в области психологии и педагогики. Написание диссертаций, ВКР, курсовых и иных видов работ.
    #Кандидатские #Магистерские
    592 Выполненных работы
    Екатерина Б. кандидат наук, доцент
    5 (174 отзыва)
    После окончания института работала экономистом в системе государственных финансов. С 1988 года на преподавательской работе. Защитила кандидатскую диссертацию. Преподав... Читать все
    После окончания института работала экономистом в системе государственных финансов. С 1988 года на преподавательской работе. Защитила кандидатскую диссертацию. Преподавала учебные дисциплины: Бюджетная система Украины, Статистика.
    #Кандидатские #Магистерские
    300 Выполненных работ

    Последние выполненные заказы

    Другие учебные работы по предмету