Новые мультифункционализированные 2,2’-бипиридиновые лиганды, люминофоры и хемосенсоры, синтез и свойства : диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук : 02.00.03

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Производные 2,2’-бипиридинов, а также их аза- и аннелированных аналогов, широко применяются в качестве лигандов для распознавания и селективной экстракции катионов металлов, компонентов устройств молекулярной электроники и фотовольтаики и т.д. При этом зачастую требуется обеспечение возможности варьирования структуры данных гетероциклов в достаточно широких пределах в зависимости от их назначения. Следует отметить, что существующие на текущий момент методы получения олиго(аза)пиридиновых лигандов не всегда позволяют это обеспечить, что обуславливает актуальность дальнейших исследований в этой области.
В частности, люминесцентные комплексы катионов лантанидов используются для создания фосфоресцентных меток для иммуноанализа и электролюминесцентных материалов. Однако, представленные в литературе методы получения лигандов 2,2’- бипиридинового ряда для конструирования таких комплексов весьма ограничены, особенно в случае арилфункционализированных производных. В свою очередь, это затрудняет возможности настройки прикладных свойств целевых хелатов (квантовый выход люминесценции, возможность связывания с биологическими молекулами, растворимость и т.д.) путем направленного дизайна структуры лиганда. Таким образом, разработка удобных методов синтеза 2,2’-бипиридиновых лигандов и их аналогов для вышеописанных применений является актуальной задачей.
Синтез и практическое использование высокоселективных химических сенсоров для визуального обнаружения биоаналитов, а также высокоэнергетических (взрывчатых) веществ в различных средах является одним из перспективных направлений в медицинской, аналитической и синтетической органической химии; и весьма актуальной задачей является целевое получение новых линеек соединений данного назначения. Однако, к настоящему времени среди описанных в литературе разнообразных гетероциклических хемосенсоров на данные аналиты фактически отсутствуют производные 2,2’-бипиридинов и их аналогов.
C точки зрения рационального органического синтеза актуальной задачей является развитие возможностей применения реакций нуклеофильного замещения водорода (SNH) и PASE (pot, atom, step economic) – процессов, позволяющих проводить функционализацию различных (гетеро)ароматических систем с соблюдением принципов атомной экономии. В частности, известные примеры введения остатков ацетиленов и этиленов в азины в некаталитическом варианте (путем прямой С-Н-функционализации) весьма малочисленны, и развитие этого направления представляет непосредственный научный и
5
6 практический интерес. Кроме этого, необходимо отметить актуальность применения реакций, реализуемых без использования растворителей, с точки зрения снижения фактора влияния на окружающую среду (E-фактора) химических процессов, особенно в сфере тонкого органического синтеза. Развитие таких подходов с целью получения замещенных 2,2’-бипиридинов и их производных является перспективным направлением
органического синтеза.
В связи с появившимися новыми данными относительно эффективного
генерирования и/или стабилизации in situ ариновые интермедиаты представляют значительный интерес в качестве удобных синтонов для получения самых разнообразных (гетеро)макроциклических структур, и в настоящее время наблюдается значительный ренессанс в данной области органической химии. Так, ранее было показано, что с использованием ариновой методологии возможен формально одностадийный (однореакторный) синтез различных алкалоидов, биологически активных соединений, лигандов для катионов металлов, макроциклов и т.д. Однако, взаимодействие аринов с азагетероциклами до сих пор является малоизученной областью, хотя при этом возможно осуществить целевое получение целого ряда практически полезных соединений, включая различные лиганды 2,2’-бипиридинового ряда, используя формально одностадийные процессы, в том числе и мультикомпонентные.
К настоящему времени известным и эффективным подходом к получению 2,2’- бипиридинов является синтез через их 1,2,4-триазиновые аналоги ввиду наличия удобных методов для построения и функционализации триазинового цикла, а также его превращения в пиридиновый. Однако, по нашему мнению, синтетический потенциал этого подхода к настоящему времени полностью не раскрыт, и поиск новых вариантов его использования представляет как научный, так и практический интерес.
Целью работы является поиск удобных методов получения новых лигандов, люминофоров и хемосенсоров 2,2’-бипиридинового ряда, а также их аза- и аннелированных аналогов, и изучение свойств полученных соединений. Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих задач:
– дизайн структуры новых соединений 2,2’-бипиридинового ряда, необходимой для достижения требуемых свойств (фотофизических, координационных, сенсорных по отношению к различным аналитам и т.д.);
– разработка удобных методов синтеза новых соединений 2,2’-бипиридинового ряда;
– изучение свойств (химических, фотофизических, координационно-химических по отношению к различным аналитам) новых соединений;

7 – анализ полученных данных с точки зрения выявления основных закономерностей
«структура-свойство».
Научная новизна и теоретическая значимость. Разработаны новые
синтетические подходы к несимметрично функционализированным 2,2’-бипиридинам (в т.ч. бензаннелированным) за счет комбинации различных методов гетероциклизации 1,2,4-триазинового цикла (с последующим превращением его в пиридиновый), а также комбинации реакций гетероциклизации и кросс-сочетания.
Предложен новый подход к дибензо[f,h]хинолинам (моноазатрифениленам), имеющим в положении С2 остаток 2-пиридила. Методы позволяют осуществить дополнительную функционализацию полученных соединений как по азатрифениленовой части, так и по пиридиновой для получения конденсированных и арил-замещенных аналогов. Полученные гетероциклы впервые были исследованы в качестве хемосенсоров для визуального детектирования нитроароматических (взрывчатых) веществ.
Развита стратегия синтеза замещенных 2,2’-бипиридинов в результате комбинирования реакций SNH/SNipso и аза-Дильса-Альдера с различными диенофилами в ряду 1,2,4-триазинов. В результате предложены пути к получению (би)пиридинов, замещенных фрагментами арилацетиленов и арилэтиленов, что является удобной альтернативой реакциям Соногашира и Хека. При этом показана возможность влияния за счет условий реакции на направление превращения, а именно получение с высокими выходами С5-арилэтинил- или С5-стирил-замещенных 1,2,4-триазинов в реакции 5-Н- 1,2,4-триазинов с литиевыми солями соответствующих арилацетиленов. Предложен механизм образования стирил-замещенных 1,2,4-триазинов; первично изучены границы применимости данной реакции. Осуществлено получение ранее недоступных 2,2’- бипиридинов с электронодонорными остатками в альфа-положении (остатки спиртов, индола, пиррола и пирролидина), в частности, в результате проведения реакции аза- Дильса-Альдера с 2,5-норборнадиеном при повышенных температуре и давлении (в автоклаве).
Предложен оригинальный синтетический подход к 2,2’-бипиридинам, замещенным фрагментами анилинов в альфа-положении путем ипсо-замещения цианогруппы в положении С5 1,2,4-триазинов и последующей реакции аза-Дильса-Альдера. Показана возможность расширения системы сопряжения таких 2,2’-бипиридинов за счет использования 3-арилзамещенных анилинов или введения остатков 3- и 4-броманилина с последующим кросс-сочетанием по методу Сузуки.
Осуществлено однореакторное получение [1,2,4]триазоло[1,5-d][1,2,4]триазинов, функционализированных по положениям 2, 5 и 8 в результате ипсо-замещения

8 цианогруппы в положении С5 1,2,4-триазинов на остатки гидразидов карбоновых кислот с последующей дегидратацией/гетероциклизацией, сопровождающейся перегруппировкой
Димрота.
Разработаны удобные методы синтеза 5-арил-2,2’-бипиридинов, имеющих
дополнительный координационный центр, в частности, новых лигандов для катионов лантанидов. На их основе получены как водорастворимые, так и растворимые в органических растворителях комплексы; изучены их фотофизические свойства. Показана возможность увеличения растворимости лантанидных комплексов в неполярных органических растворителях в результате аннелирования алифатического карбоцикла к одному из пиридиновых колец, а также за счет введения в состав ароматического заместителя бипиридина длинной алифатической цепи. На основании анализа фотофизических характеристик комплексов показано преимущество первого подхода. Детально изучено влияние заместителей в составе ароматического заместителя в бипиридиновом фрагменте на фотофизические свойства.
Синтезирован дитопный лиганд для катионов лантанидов на основе 5-арил-2,2’- бипиридина, функционализованного по положению 5’ фрагментом диэтилентриаминотетрауксусной кислоты. Изучен фотолюминесцентный отклик полученного на основе данного лиганда европиевого комплекса по отношению к катионам ряда переходных металлов в водной среде, показано влияние природы катионов металлов на тип и интенсивность отклика.
Получены 5-арил-2,2’-бипиридины, функционализованные по положению 6’ фрагментами дипиколиламина или диэтилентриамина, в качестве флуоресцентных хемосенсоров на катионы цинка в водной среде, в т.ч. в составе клеток культуры HeLa.
Впервые систематически изучено взаимодействие ариновых интермедиатов, генерированных in situ, с замещенными 1,2,4-триазинами. Впервые показано, что реакция 1,2,4-триазинов, замещенных по положению С3 фрагментами 2-пиридила, пиримидин-2- ила или изохинолин-1-ила, с аринами, как правило, идет по пути домино-трансформации с образованием 10-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пири(ми)до[1,2-a]индолов или 12-(1H-1,2,3- триазол-1-ил)индоло[2,1-a]изохинолинов, а не ожидаемой реакции аза-Дильса-Альдера. Предложен предполагаемый механизм новой реакции.
Изучено влияние заместителей в составе 1,2,4-триазинового цикла и остатка 2- пиридила на направление реакции. Так, показано, что введение электронакцепторных заместителей в положение С5 1,2,4-триазина облегчает протекание классической реакции аза-Дильса-Альдера, причем степень ее реализации увеличивается с ростом акцепторного характера заместителя. Данный факт лег в основу удобного метода синтеза 1-(2-

9 пиридил)изохинолин-3-карбонитрилов на основе 5-циано-1,2,4-триазинов. Также показана возможность блокирования возможности реализации перегруппировки в результате функционализации положения С6 остатка 2-пиридила (введение метильной группы или
аннелирование бензольных колец).
Показано, что в случае взаимодействия 3-(2-пиридил)-1,2,4-триазинов, замещенных
по положению С5 фрагментами ацетофенонов или трифторацетона, с арином образуются вышеупомянутые 1-(2-пиридил)изохинолин-3-карбонитрилы. Показано, что замена антраниловой кислоты (предшественника арина) на бензойную позволяет получить 1,2,4- триазин-5-карбонитрилы. Предложен предполагаемый механизм данной реакции.
Изучено влияние заместителей в составе арина на его реакционную способность и характер взаимодействия с 1,2,4-триазинами. В частности, показано, что 3,4-дифтор- и тетрафторарин в реакциях с 1,2,4-триазинами либо приводят к образованию продуктов домино-трансформации, либо не вступают во взаимодействие независимо от природы введенных заместителей в состав 1,2,4-триазина.
Обнаружено, что при использовании енаминов в качестве диенофилов в реакциях аза-Дильса-Альдера с рядом 1,2,4-триазинов возможно протекание некоторых параллельных процессов, таких как восстановление фрагментов 3-нитрофенила с образованием соответствующих анилино-пиридинов, восстановление трихлорметильной группы в положении С3 до дихлорметильной, а также возможность дезцианирования 5- циано-1,2,4-триазинов с образованием соответствующих 5-Н-1,2,4-триазинов.
Практическая значимость работы. Предложены препаративно удобные методы синтеза мультифункционализированных лигандов 2,2’-бипиридинового ряда (в т.ч. их аза- и аннелированных аналогов) с широкими возможностями варьирования заместителей в их составе. Изучены химические, координационно-химические и фотофизические свойства новых соединений, выявлены основные закономерности «структура-свойство», в частности, при переходе от моно- к диарилпроизводным 2,2’-бипиридинам и далее к их бензаннелированным аналогам. Новые производные 2-(2-пиридил)моноазатрифениленов впервые опробованы в качестве хемосенсоров на нитроароматические взрывчатые вещества.
Синтезирован широкий набор бипиридиновых лигандов для катионов лантанидов. Так, европиевые комплексы производных 5-арил-2,2’-бипиридин-6(6’)-карбоновых кислот показали квантовый выход фосфоресценции до 28%, при этом они обладают достаточно высокой растворимостью в неполярных органических растворителях, а водорастворимые европиевые комплексы на основе 5-арил-2,2’-бипиридинов, имеющих остаток диэтилентриаминотетрауксусной кислоты, показывали квантовый выход фосфоресценции

10 до 17%. Дополнительно был разработан метод введения в молекулу 2,2’-бипиридинового лиганда фрагмента 3-аминофенила – предшественника изотиоцианатного линкера для
связывания с аминогруппами биологических молекул.
Синтезированы флуоресцентные индикаторы на катионы цинка(II) на основе 5-
арил-2,2’-бипиридинов, имеющих в положении 6’ остатки дипиколиламина или диэтилентриамина. Количественно изучено влияние концентрации цинка на увеличение интенсивности их флуоресценции в водных буферных растворах. Показаны селективность отклика по отношению к катионам некоторых других переходных металлов, а также возможность использования полученных лигандов для люминесцентного определения катионов цинка in vitro в составе клеток культуры HeLa.
Продемонстрирована возможность одностадийного получения (би)пиридинов, имеющих остаток 3-аминофенила, а также малодоступных 2-дихлорметилпиридинов путем взаимодействия соответствующих 3-нитрофенил- и трихлорметил-замещенных 1,2,4-триазинов с енаминами: в ходе превращения помимо протекания реакции аза- Дильса-Альдера реализуется процесс восстановления заместителей в составе 1,2,4- триазинового цикла.
Предложены новые методы получения 2,2’-бипиридинов с остатками арилацетиленов, стирилов или анилинов, а также электронодонорных заместителей (остатки индола, пиррола, пирролидина, различных спиртов) в результате последовательных реакций SNH или SNH/SNipso в ряду 1,2,4-триазинов и аза-Дильса- Альдера, не предполающие использования катализа переходными металлами. При этом новые 2,2’-бипиридины, несущие электронодонорные фрагменты, труднодоступные при использовании других синтетических подходов, были эффективно синтезированы путем реакции аза-Дильса-Альдера в условиях повышенных температуры и давления.
Предложен эффективный PASE-метод получения производных [1,2,4]триазоло[1,5- d][1,2,4]триазинов – перспективных биологически-активных кандидатов.
В ходе работы детально изучено взаимодействие ариновых интермедиатов, в т.ч. функционализированных, с замещенными 1,2,4-триазинами. Изучено влияние природы заместителей, введенных в состав как триазина, так и арина, что позволяет эффективно прогнозировать направление реакции между данными синтонами. При этом разработаны эффективные формально одностадийные методы получения 10-(1H-1,2,3-триазол-1- ил)пири(ми)до[1,2-a]индолов, в том числе фторированных, а также 12-(1H-1,2,3-триазол- 1-ил)индоло[2,1-a]изохинолинов, которые представляют практический интерес вследствие своих интересных фотофизических свойств и потенциальной биологической активности. Показана возможность синтеза новых производных изохинолинов, в т.ч. лигандов 2,2’-

11 бипиридинового ряда, путем реакции соответствующих 1,2,4-триазинов с арином и его 3,4-диметоксипроизводным. Изучены фотофизические свойства некоторых полученных
продуктов.
Методология и методы исследования. Основным синтетическим подходом в
рамках данной работы является синтез производных 3-(2-пиридил)-1,2,4-триазинов и их аза- и аннелированных аналогов с дальнейшей трансформацией 1,2,4-триазинового цикла под действием различных диенофилов, а также, в ряде случаев, с последующей трансформацией функциональных групп в составе полученных соединений. Для доказательства структуры был использован необходимый набор современных методов анализа (ЯМР-, ИК-спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный анализ, в ряде случаев РСА). Прикладные свойства ряда полученных соединений были изучены с использованием абсорбционной и фотолюминесцентной спектроскопии в диапазоне УФ- вид., фотолюминесцентных титрований и т.д.
Положения, выносимые на защиту:
1. Методы получения новых производных таких классов соединений, как 2,2’- бипиридины, триазолилпиридо[1,2-a]индолы, изохинолины и др., различного назначения.
2. Данные по изучению и анализу прикладных свойств синтезированных соединений, а также их металлокомплексов (фотофизические, сенсорные по отношению к различных аналитам и т.д.).
Степень достоверности и апробация работы. Структура всех полученных в ходе работы соединений была доказана с использованием необходимого набора физико- химических методов анализа (ЯМР-, ИК-спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный анализ, в ряде случаев РСА и т.д.; при этом использовано оборудование Центра коллективного пользования «САОС»).
Результаты работы были доложены и обсуждены на конференциях различного уровня, в т.ч. на XXVI международной Чугаевской конференции по координационной химии (Казань, 2014), International Congress on Heterocyclic Chemistry “KOST-2015” (Москва, 2015), 1st European Young Chemists Meeting (Португалия, Гимарайнш, 2016), XX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016), Научной конференции грантодержателей РНФ «Фундаментальные химические исследования XXI- го века» (Москва, 2016), RSC-NOST Symposium on Organic & Biomolecular Chemistry (Лидс, Великобритания, 2017), 1ой и 2ой конференциях «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2017-2018), XXII International conference in organic synthesis 22-ICOS

12 (Florence, Italy, 2018), 1st Russian-Chinese workshop on organic and supramolecular chemistry
(Казань, 2018) и др.
Работа выполнена в рамках Госконтракта Минобрнауки РФ No 14.740.11.1020,
грантов Президента РФ МК-1511.2013.3, МК-3079.2015.3, МК-644.2017.3, гранта РФФИ 12-03-31726, Государственного контракта 14.А18.21.0817, проектов Российского научного фонда No 15-13-10033, 16-43-02020, 18-13-00365 и 18-73-10119.
Личный вклад автора. В рамках работы обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор принимал непосредственное участие в постановке цели и задач исследования, интерпретации и обобщении полученных результатов. Синтетические эксперименты выполнены или непосредственно автором, или под его руководством. В ходе выполнения научных исследований была защищена диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук1.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 36 статей в рецензируемых (Web of Science, Scopus) научных журналах из перечня ВАК и 26 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов и экспериментальной части. Материал диссертации изложен на 470 страницах машинописного текста. Работа содержит 197 схем, 22 таблицы и 103 рисунка. Список литературы включает 489 наименований.
Благодарности. Автор благодарит за помощь и консультации при выполнении данной работы научного консультанта д.х.н. Г.В. Зырянова, д.х.н. Д.Н. Кожевникова, академика О.Н. Чупахина, академика В.Н. Чарушина, чл.-корр. РАН В.Л. Русинова, д.х.н. Е.Н. Уломского, д.х.н. Э.В. Носову, к.х.н. А.М. Прохорова, к.х.н. В.Н. Кожевникова, к.х.н. И.С. Ковалева, к.х.н. О.В. Шабунину, к.х.н. Т.В. Никитину, к.х.н. А.Ф. Хасанова, к.т.н. Г.А. Артемьева, И.Л. Никонова, А.П. Криночкина, Н.В. Чепчугова, Е.С. Старновскую, Я.К. Штайца, М.И. Савчук, Л.К. Садиеву, Д.Е. Павлюка, В.А. Зарипова. РСА, использованные в рамках работы, выполнены к.х.н. П.А. Слепухиным; фотофизические исследования выполнены Г.А. Кимом и к.х.н. О.С. Тания.