Новые производные тиофена и тиазола. Синтез и фотофизические свойства : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03

Актуальность темы исследования. Гетероциклические соединения составляют один из важнейших разделов современной органической химии и находят широкое применение в медицине, сельском хозяйстве, при получении новых материалов. Для дизайна гетероциклических систем, обладающих необходимыми для конкретного использования свойствами, особое значение имеет доступность исходных соединений и возможность введения в их структуру различных по электронной природе заместителей или функциональных групп, ароматических или гетероциклических фрагментов. С этой точки зрения аминопропентиоамиды (енаминотиоамиды) являются уникальными соединениями, поскольку имеющийся набор активных центров позволяет им принимать участие в реакциях с электрофилами, нуклеофилами, биэлектрофилами и бинуклеофилами и участвовать в комплексообразовании с металлами. Наличие С=С-связи и 1-тиа-1,3-бутадиеновой системы предполагает возможность участия в реакциях циклоприсоединения. Всё это создает перспективы для синтеза на основе аминопропенамидов различных гетероциклических систем, в том числе обладающих фотофизическими свойствами.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты 16-33-00327 мол_а, 16-33-00859 мол_а) и Министерства образования и науки РФ (задание No 4.1626.2014/К).
Степень разработанности темы исследования. Несмотря на многочисленные исследования методов синтеза и реакционной способности функционализированых енаминов, аминопропентиоамиды остаются наименее изученной областью этого класса соединений. Хотя имеющиеся в литературе данные свидетельствуют, что на их основе может быть получен широкий круг азот- и серосодержащих гетероциклических соединений (тиофены, тиазолы, изотиазолы, тиопираны, пиридины и пиримидины), которые, как известно, представляют интерес и как биологически активные соединения, и как структурные фрагменты соединений, обладающих интересными фотофизическими свойствами.
Цель диссертационной работы заключалась в синтезе аминопропентиоамидов, содержащих различные функциональные группы и заместители, установлении основных закономерностей и оптимальных условий их реакций с производными ацетилендикарбоновой кислоты и α-галогенокарбонильными соединениями. Изучение фотофизических свойств полученных соединений и влияния на них особенностей электронного и пространственного строения теоретическими и экспериментальными методами. Определение перспектив использования синтезированных соединений в качестве флуорофоров для визуализации процессов, протекающих в биологических системах.
5
Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих задач:
 определить набор удобных методов получения аминопропентиоамидов, содержащих
различные функциональные группы и заместители;
 провести исследование реакции ариламинопропентиоамидов с ацетилендикарбоновой
кислотой, её эфирами, а также малеимидами, установить влияние условий и строения тиоамидов на протекание процесса, определить возможность участия 1-тио-1,3- гетеродиеновой системы (С=С-С=S) в реакция [4+2] циклоприсоединения;
 изучить взаимодействие ариламинопропентиоамидов с α-галогенокарбонильными соединениями, установить влияние структуры исходных соединений на направление реакции и структуру образующегося продукта;
 исследовать особенности строения синтезированных гетероциклических соединений спектральными и теоретическими методами, их физические и химические свойства, изучить перспективы модификации и образования BF2 комплексов;
 сравнить результаты с литературными или собственными данными для аналогичных превращений арилгидразонотиоацетамидов, являющихся близкими структурными аналогами;
 изучить фотофизические свойства синтезированных соединений, установить влияние электронных эффектов заместителей и их расположения в молекуле на оптические свойства;
 рассмотреть перспективы использования полученных соединений.
Научая новизна и теоретическая значимость работы. Синтезирован широкий ряд диметиламино- и ариламинопропентиоамидов содержащих тиоамидную группу различного типа (первичную, вторичную и третичную). Впервые показана возможность использования реакции тионирования реактивом Лоусона для введения тиоамидной группы в енамины.
Установлены условия избирательного превращения аминопропентиоамидов в реакции с активированными ацетиленами по механизму присоединения/циклоконденсации и по механизму [4+2] циклоприсоединения. Выявлены закономерности протекания реакции аминопропентиоамидов с α-галогенокарбонильными соединениями в зависимости от строения исходного тиоамида.
Предложены методы синтеза новых производных тиопиранов, 1,3-тиазолов, 2-амино-3- цианотиофенов, акрилоилтиофенов, тиазоло[2,3-f]-1,3,2-диазаборининов и тиазоло[3,2-d]- 1,2,4,3-триазаборининов, 5-(1,3,2-оксаазаборинин-6-ил)тиофенов, 5-(1H-пиразол-5- ил)тиофенов, (1-арил-1,2,3-триазол-4-карбонил)тиофенов.

6
Обнаружено, что тиазоло[2,3-f]-1,3,2-диазаборинины и тиазоло[3,2-d]-1,2,4,3- триазаборинины обладают AIE/AIEE эффектом. Показаны новые примеры соединений, которые образуют стабильные суспензии с наноразмерными частицами.
Показана роль внутримолекулярной водородной связи в стабилизации молекулы енамино(азаенамино)тиазола, что способствует появлению фотофизических свойств. Изучено влияние особенностей геометрии основного и возбужденного состояния, электронных эффектов заместителей и их пространственного расположения в молекуле на фотофизические свойства.
Показано, что 5-(1,3,2-оксаазаборинин-6-ил)тиофены могут проникать через клеточную мембрану и быть использованы для изучения биологических объектов.
Практическая значимость работы. Предложены условия селективного получения тиопиранов и тиазолидинонов реакцией аминопропентиоамидов с активироваными ацетиленами. Разработаны простые и эффективные методы синтеза новых флуорофоров на основе реакций аминопропентиоамидов с α-галогенокарбонильными соединениями и реакций с эфиратом трехфтористого бора.
Предложены примеры новых N,N- и N,O-лигандов, образующих BF2 комплексы при взаимодействии с эфиратом трехфтористого бора. Обнаружены новые AIE и AIEE флуорофоры. Показано, что наличие AIE и AIEE эффектов для тиазоло[2,3-f]-1,3,2- диазаборининов и тиазоло[3,2-d]-1,2,4,3-триазаборининов приводит к увеличению флуоресценции в 10-50 раз. Синтезированы новые 5-(1,3,2-оксаазаборинин-6-ил)тиофены, которые могут быть использованы для биовизуализации при изучении биологических систем. Методология и методы диссертационного исследования. При проведении исследования использован широкий набор традиционных методов синтеза, выделения и очистки органических соединений, и микроволновая активация химических реакции. Для установления чистоты и структуры соединений использован комплекс физико-химических методов: ИК-спектроскопия, масс-спектрометрия, спектроскопия ЯМР 1Н, 13С, 19F, 11B, элементный и рентгеноструктурный анализ. Изучение фотофизических свойств (спектры УФ, флуоресценции) растворов и твердых образцов проводили в соответствии со стандартными методиками. Для анализа геометрии и электронной структуры основного и возбужденного состояния молекулы и теоретического расчета электронных спектров поглощениями и испускания использовали теорию функционала плотности. Расчеты выполнены методом DFT и TD-DFT в приближении B3LYP в сочетании с базисом 6-311++G**, специфические и

7
неспецифические эффекты влияния растворителя были учтены с помощью интегрированной модели (IEF-PCM) в пакете программ GAUSSIAN G09.D01.1
Достоверность полученных данных обеспечена применением современных методов и хорошей воспроизводимостью экспериментальных данных. Все новые химические соединения охарактеризованы комплексом спектральных данных. Измерения физико- химических и фотофизических характеристик проведены на сертифицированном оборудовании на базе Центра коллективного пользования Уральского федерального университета им. первого Президента России Б.Н. Ельцина. Биологические исследования проводились на сертифицированном оборудовании на базе Института иммунологии и физиологии УрО РАН по стандартизованным методикам. Квантово-механические расчеты выполнены с использованием современного програмного обеспечения в Сибирском суперкомпьютерном центре Института вычислительной математики и математической геофизики СО РАН и Информационно-вычислительном центре Новосибирского государственного университета.
На защиту выносятся следующие положения:
1. Систематическое исследование реакций аминопропентиоамидов с активированными ацетиленами и α-галогенокарбонильными соединениями. Изучение особенностей строения синтезированных гетероциклических соединений спектральными и теоретическими методами;
2. Исследование возможности использования производных тиазолов и акрилоилтиофенов как N,N- и N,O-лигандов в синтезе BF2 содержащих комплексов;
3. Сравнение результатов с известными данными для аналогичных превращений арилгидразонотиоацетамидов;
4. Изучение фотофизических свойств синтезированных соединений спектральными и теоретическими методами, определение влияния геометрии основного и возбужденных состояний на флуоресцентные свойства;
5. Первичные исследования перспектив использования полученных соединений для биовизуализации процессов протекающих в живых клетках.
Личный вклад соискателя. Вклад автора состоял в сборе, систематизации и анализе литературных данных, постановке целей и задач исследования, планировании и проведении синтетических работ, выполнении фотофизического исследования, синтезированных соединений. Соискатель принимал участие в обработке и обсуждении полученных результатов, подготовке публикаций.
1 Расчеты выполнены доктором Э. Бенасси (Университет Назарбаева, г. Астана, Казахстан)

8
Апробация работы. Результаты работы доложены (с опубликованием тезисов) на всероссийских и международных конференциях: Международной научной конференции «От синтеза полиэтилена до стереодивергентности: Развитие химии за 100 лет» (Пермь, 2018), XXVIII Российской молодежной научной конференции с международным участием “Проблемы теоретической и экспериментальной химии” (Екатеринбург, 2018), Седьмом международном конгрессе по химии (7th World Сongress on Сhemistry, Athens, 2017), Школе- конференции молодых ученых с международным участием «V научные чтения, посвященные памяти академика А.Е. Фаворского» (Иркутск, 2017), ХХ Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016), I Всероссийской молодежной школе-конференции “Успехи синтеза и комплексообразования” (Москва, 2016), XXVI Российской молодежной научной конференции “Проблемы теоретической и экспериментальной химии” (Екатеринбург, 2016), I Межуднародной школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых “Биомедицина, материалы и технологии XXI века” (Казань, 2015), XXII Всероссийской молодежной научной конференции “Актуальные проблемы органической химии” (Шерегеш, 2015), II научно-технической конференции магистрантов, аспирантов и молодых ученых «Химия в федеральных университетах» (Екатеринбург, 2014), XVII Международной школе конференции по органической химии (Екатеринбург, 2014), XXII Всероссийской молодежной научной конференции “Актуальные проблемы органической химии” (Новосибирск, 2012).
Публикации. Содержание работы было опубликовано в 17 научных работах, в том числе в 5 научных статьях в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов, полученных в ходе диссертационного исследования и 15 тезисах докладов на всероссийских и международных конференциях.
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа выполнена на 225 листах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора (Глава 1), основных результатов и их обсуждения (Глава 2), экспериментальной части (Глава 3), списка сокращения и условных обозначений, заключения, списка литературы и 5 приложений. Работа содержит 92 схемы, 53 рисунка и 42 таблицы. Библиографический список включает 125 ссылок на литературные источники.