Оптимизация антиангинальной терапии у больных стабильной стенокардией с сопутствующей бронхиальной астмой в зависимости от степени ее тяжести

Исследование состояло из двух этапов. Первый – ретроспективный ана-
лиз амбулаторных карт пациентов, прикрепленных к 10 участкам поликлиники No 3 ГБУЗ НО ЦГБ г. Арзамаса (n=291), с целью изучения частоты встречаемо- сти и особенностей течения БА у пациентов ИБС. Второй этап – рандомизиро- ванное, проспективное контролируемое исследование в параллельных группах пациентов ИБС в сочетании с БА (n=120) с целью оптимизации антиангиналь- ной терапии в зависимости от степени тяжести БА.
Исследование проводилось в поликлинике No 3 ГБУЗ НО ЦГБ г. Арзама- са, в период с 2017 по 2021 гг. Одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России (Протокол от 26.10.2020 No 15). Пациенты подписывали ин-
формированное согласие на участие в исследовании.
Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
В ретроспективное исследование включено три группы пациентов
(n=291): основная – ИБС с БА (111 чел.); группа сравнения ИБС (90 чел.); груп- па сравнения БА (90 чел.) (таблица 1).
Проспективное исследование включало 120 человек с коморбидной пато- логией ИБС и БА, из них 60 пациентов имели БА легкого персистирующего те- чения и 60 пациентов – БА среднего персистирующего течения. У всех пациен- тов проспективного исследования БА была контролируемая. Каждая группа ме- тодом свободного конвертирования была поделена на 3 подгруппы по 20 чело- век в зависимости от используемой схемы антиангинальной терапии: 1 под- группа пациентов получали бета-адреноблокатор бисопролол, 2 подгруппа – антагонист кальция верапамил, 3 подгруппа – комбинированную терапию бисопролола с амлодипином в виде фиксированной комбинации.
Пациентам проводилось поэтапное титрование доз лекарственных препа- ратов через каждые 2 недели (1 подгруппа пациентов получали бисопролол 2,5 мг – 5 мг – 10 мг; 2 подгруппа – верапамил 240мг – 240мг – 240 мг; 3 подгруппа –
бисопролол 2,5 мг, затем комбинированную терапию бисопролола с амлодипи- ном в виде фиксированной комбинации 5+5 мг). Пациенты продолжали прием назначенной ранее терапии: нитраты по требованию для купирования присту- пов стенокардии, блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиотен-
Рисунок 1 – Дизайн исследования
Таблица 1 – Характеристика исследуемых групп ретроспективного исследова- ния
Показатель
Мужчины, абс. (% в группе) Женщины, абс. (% в группе)
Средний возраст, годы, абс.
АГ, абс. (% в группе) Длительность БА, лет
Длительность ИБС, лет ПИКС, абс. (% в группе)
ИБС с БА n= 111
40чел (36%) 71чел (64%)
62,5[58; 67]
111 чел. (100%)
21,7 [19,2; 23,1]
19,3 [18,0; 19,8]
34 чел (30,6%)
ИБС n= 90
38чел (42%)
52чел (58%)
61,7[56; 64]
90 чел. (100%)
–
17,2 [16,9;18,]
11 чел. (12,2%)
БА n= 90
39чел (43%) 51чел (57%)
57,4[55; 62]
88 чел. (98%)
20,6 [18,7; 23,2]
– –
р-значение
р mg=0,16 р mg=0,17
р mg=0,07
р mg=0,2
р mg=0,1 р mg=0,05
р mg=0,001
СД 2 тип, %
18 чел. (16,2%)
ЧСС, уд. в мин
88 [86; 92]
Примечание: Критерий Краскела-Уоллиса и данные абсолютного числа пациентов (% от общего числа); р- статистическая значимость различий между исследуемыми группами ОФВ1 – объем форсированного выдоха в первую секунду, ПИКС – постинфарктный кардиосклероз, САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление. р mg- статистическая значимость различий между группами; р1-2 – статистическая значимость различий между 1 и 2 группами; р1-3 – статистическая значимость различий между 1 и 3 группами; р2-3 – статистическая значимость различий между 2 и 3 группами.
16 чел. (17,7%)
76,9 [73; 80]
8 чел. (9%)
72 [68; 75]
р mg=0,04 р1-3=0,005 р1-2=0,312 р2-3=0,003
pmg<0,001 р1-3=0,001 р1-2=0,001 р2-3=0,001 ОФВ1(% от д. в.) 70 [66; 81] - 72,2 [68; 82] р mg=0,07 САД, мм рт. ст 168 [165; 178] 156 [150; 160] 135 [134; 140] pmg<0,001 р1-3<0,001 р1-2<0,001 р2-3<0,001 ДАД, мм рт. ст. 98 [95; 100] 88 [85; 90] 85 [80; 88] pmg<0,001 р1-3<0,001 р1-2<0,001 р2-3<0,001 зинпревращающего фермента, дезагреганты, статины, бета2-агонисты длитель- ного действия, ингаляционные глюкокортикостероиды. Дозы бронхол итиче- ских препаратов в течение периода наблюдения за больными не менялись. Все пациенты проспективного исследования соответствовали следующим критери- ям включения: мужчины и женщины в возрасте от 45 до 75 лет; ИБС, стабиль- ная стенокардия II и III ФК; БА легкой и средней степени тяжести вне обостре- ния, контролируемая, пациенты с ЧСС > 70 ударов в минуту на момент вклю- чения в исследование.
Также были разработаны критерии исключения пациентов из исследова- ния: хроническая обструктивная болезнь легких и другие хронические бронхо- легочные заболевания, кроме БА; нестабильная стенокардия; пациенты с ин- фарктом миокарда, которые перенесли его менее чем за последние 5 месяцев; сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса и выше 3 ФК; ды-
хательная недостаточность (ДН) выше 2 степени по шкале одышки mMRS; не- контролируемая артериальная гипертония с цифрами артериального давления выше 180/100 мм рт. ст. на момент включения в исследование; гемодинамиче- ски значимые пороки сердца; атриовентрикулярная блокада II-III степени (AV-
блокада), синдром слабости синусового узла (СССУ); островоспалительные, онкологические заболевания.
В группе пациентов ИБС с БА легкого персистирующего течения из 60 че- ловек мужчин было 29 (48,3%), женщин – 31(51,7%). Средний возраст – 54,5 [48; 57] года, длительность ИБС 14,2 [13,9; 16,1] лет, БА – 19,7 [17,1; 22,2] лет. Из сопутствующей патологии была выявлена АГ у 60 человек (100%), СД 2 тип – у 8 пациентов (13,3%). В анамнезе был отмечен ПИКС у 15 пациентов (25%).В группе ИБС с БА среднего персистирующего течения из 60 человек мужчин было 27 (45%), женщин 33 (55%). Средний возраст составлял 62,9 [58; 64] года. Сопутствующая патология была представлена АГ у 60 пациентов (100%), СД 2
типа – у 9 пациентов (15%), ПИКС – у 16 больных (26,6%). Всем пациентам проведено полное клинико-инструментальное обследование, а именно: офис- ное измерение АД и ЧСС исходно, через 2, 4, 6 недель лечения, СМЭКГ, ЭхоДКГ с измерением СрДЛА, ФВД, исследование ЭЗВД с помощью пробы с реактивной гиперемией, возникающей в плечевой артерии после ее кратковре-
менного пережатия, по методике D.S.Celermajer et al. (1992).
Диагноз ИБС был установлен в соответствии с Федеральными клиниче-
скими рекомендациями «Стабильная ишемическая болезнь сердца» (2013, 2020 г.г.). Селективная коронарография проведена у 74,2 % больных. Критериями эффективности антиангинальной терапии считали: уменьшение количества приступов стенокардии за 1 неделю; уменьшение приема таблеток нитроглице- рина за 1 неделю; переход на более низкий ФК стабильной стенокардии; уменьшение количества и длительности эпизодов ишемии по данным СМЭКГ. Диагноз БА в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению бронхиальной астмы (2016, 2019 г.г.). При оценке тяже- сти БА руководствовались рекомендациями международной программы GINA (2019, 2020). Наличие или отсутствие контроля БА осуществляли с помощью
вопросника АСQ-5(< 0,75) (GINA, 2019 г.). Диагноз БА легкого и среднего пер- систирующего течения устанавливался на основании классификации БА по степени тяжести согласно GINA 2019 г., степень одышки оценивалась по шкале mMRS. Все пациенты ежедневно вели дневник самоконтроля, где фиксировали показатели АД, ЧСС, ПСВ, а также нежелательные побочные явления. Статистическая обработка данных проводилась методами параметрической и непараметрической статистики с помощью прикладного пакета программ Statistica 10.0 (StatSoft) и SPSS Statistics 25 (IBM). Сравнение более двух выбо- рок при анализе количественных переменных проводилось с помощь однофак- торного дисперсионного анализа и непараметрического дисперсионного анали- за Краскела-Уоллиса. При множественных сравнениях долей применялась по- правка Бонферони для корректировки уровня значимости. Различия считались статистически значимыми при р≤0,05. Значения показателя р менее 0,001 ука- заны как р< 0,001. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Клинические особенности коморбидного течения ИБС и БА (ретро- спективное исследование). В ходе ретроспективного исследования получены данные о частоте встречаемости БА у пациентов ИБС. Из всей численности приписанного населения к поликлинике No 3 ГБУЗ НО ЦГБ г. Арзамаса, а именно из 17351 человека, были выделены пациенты с ИБС и БА. Количество пациентов с ИБС составило 2150 чел. (12,3%), пациентов с БА – 600 чел.(3,4%) от численности приписанного населения. Из группы пациентов с ИБС (2150 чел.) сопутствующая БА выявлена у 358 чел. (16,6%). Причём, БА легкого пер- систирующего течения имели 33% пациентов, среднего персистирующего те- чения – 50%, тяжелое персистирующее течение было у 17% (рисунок 2, 3). По данным ретроспективного анализа выявлено, что основной жалобой в группе пациентов ИБС с сопутствующей БА было сочетание жалоб на одышку и сердцебиения – у 86 (77,4%) пациентов. Только на одышку жаловались 11 (9,9%) пациентов, боль в груди отмечали 9 человек (8,1%), сердцебиение – 5 человек (4,5%). Обращает внимание, что инфаркт миокарда перенесли 11 чело- век (12,2%) в группе ИБС и 34 человека (30,6%) в группе ИБС с БА. По результатам анализа офисного систолического артериального давле- ния (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) в исследуемых группах выявлено, что у пациентов ИБС с БА уровень САД и ДАД был стати- стически значимо больше, в отличие от пациентов сравниваемых групп (р=0,001). В группе пациентов с ИБС САД и ДАД были значимо больше, по сравнению с группой пациентов с БА (р<0,001). По показателям СМЭКГ выявлена статистическая разница показателя ЧСС у пациентов изучаемых групп (р<0,001 между ИБС с БА и ИБС, р<0,001 между ИБС с БА и БА) (рисунок 4). Рисунок - 2 Частота встречаемости БА у больных ИБС в амбулаторной клинической практике Рисунок – 3 Частота встречаемости ИБС с БА у больных ИБС в амбулаторной клинической практике 100 80 60 40 20 0 88 84 ИБС с БА 76 77 78 ИБС 72 70 68 БА ЧССобщ. ЧССдневное ЧСС ночное ЧСС ЧСС у исследуемых групп Рисунок 4 – Показатели ЧСС по данным СМЭКГ у исследуемых групп Анализ выявляемых при СМЭКГ нарушений ритма показал, что у пациен- тов группы ИБС с БА за сутки общее количество наджелудочковых экстрасистол (НЖЭ) статистически значимо больше, по сравнению с пациентами группы ИБС (р<0,001), и сравниваемой группой БА (р<0,001) (рисунок 5). Количество желудочковых экстрасистол (ЖЭ) у пациентов ИБС с БА ока- залось статистически больше, причем как по общему количеству (87 [84,5;86] (pmg<0,001)), так и парных ЖЭ (32 [27;34] (pmg<0,001)), и групповых ЖЭ (24 [19;26] (pmg<0,001)), по сравнению с пациентами сравниваемых групп. Таким образом, по результатам ретроспективного анализа у пациентов ИБС при ее сочетании с БА выявлены следующие особенности клинического те- чения: самой частой является комбинация жалоб на одышку и сердцебиение; от- мечается повышение АД и ЧСС, что косвенно может свидетельствовать об акти- вации ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой системы; вы- являются разного рода аритмии, причиной которых может быть состояние хро- нической гипоксии, а также прием короткодействующих бета2-агонистов. Выяв- ленные особенности клинического течения ИБС при сопутствующей БА могут затруднить своевременную диагностику, что требует тщательного наблюдения за пациентами в амбулаторной клинической практике. 500 400 300 200 100 308 82 74 54 52 ИБС с БА ИБС НЖЭ всего НЖЭ парные НЖЭ групповые НЖЭ НЖЭ у исследуемых групп 37 28 БА Рисунок 5 – Показатели НЖЭ по данным СМЭКГ у исследуемых групп 2. Особенности различной антиангинальной терапии у больных ИБС с сопутствующей БА, в зависимости от степени ее тяжести (проспек- тивное исследование). 2.1 Динамика клинических и гемодинамических показателей у больных ИБС с БА легкого персистирующего течения на фоне различных схем антиангинальной терапии. У всех пациентов, включенных в проспективное исследование, проводи- лось исследование ЧСС, ПСВ, ФВД, ЭхоДКГ, СМЭКГ, ЭЗВД исходно, через 2,4,6 недель. В течение первых шести дней пациентам дважды в день проводили пикфлоуметрию. По данным ПСВ у пациентов во всех трех подгруппах препараты не оказывали отрицательного влияния на бронхиальную проходимость. Статистических различий у пациентов в подгруппах не произо- шло к 6 дню лечения (рисунок 6). При исследовании ФВД в динамике через 2, 4, 6 недель лечения стати- стической разницы показателя ОФВ1 в разных подгруппах выявлено не было. (рисунок 7). 380 370 360 350 340 330 348,2 335,6 340,8 ПСВ ПСВ у исследуемых групп 352,2 345,6 343,6 4 день Бисопролол Верапамил Бисопролол+Амл одипин 348,6 р=0,068 348,4 р=0,652 347,1 р=0,064 6 день 340,4 333,6 340,4 Исходно 2 день Рисунок 6 – Динамика ПСВ в наблюдаемых подгруппах пациентов ИБС с БА легкого перси- стирующего течения на фоне различной антиангинальной терапии Для оценки влияния назначенной терапии на стабильность течения БА, согласно рекомендациям GINA 2020 г., через 3 месяца лечения повторно про- ведена ФВД. Через 3 месяца лечения, исходя из результатов ФВД, достоверной динамики показателя ОФВ1 во всех трех подгруппах также выявлено не было, что позволило нам судить о безопасности назначенной антиангинальной тера- пии на течение БА. 100 ОФВ1 95 85 86,5 80 82,182,7 Исходно ОФВ1 у исследуемых групп 88,5 84,6 84,1 2 недели 88,6 86,8 84,4 4 недели 88,8 р=0,218 86,2 р=0,212 84,4 р=0,131 6 недель Бисопролол Верапамил Бисопролол+Амлодипин Рисунок 7 – Динамика ОФВ1 в наблюдаемых подгруппах пациентов ИБС с БА легкого пер- систирующего течения на фоне различной антиангинальной терапии Во всех трех подгруппах проведена оценка клинического состояния и па- раметров гемодинамики. Так, на фоне лечения у пациентов 1 подгруппы к 6 неделе уменьшился прием нитроглицерина с 5,1±1,2 до 0,09±0,06 таблеток в неделю (р=0,001), среднее количество приступов стенокардии уменьшилось с 5,7±1,08 до 0,9±0,7 в неделю (р=0,001). У пациентов 2 подгруппы потребность в нитроглицерине уменьшилась с 5,8±1,4 до 2,02±0,07 таблеток в неделю (р=0,001), среднее количество приступов стенокардии уменьшилось с 5,2±1,1 до 2,09±0,23 в неделю (р=0,001). У пациентов 3 подгруппы отмечено снижение приема нитроглицерина с 4,2±1,3 до 0,07±0,03 таблеток в неделю (р=0,001), уменьшение среднего количества приступов стенокардии с 6,21±1,06 до 0,7±0,47 (р=0,001) соответственно. По результатам как офисного измерения ЧСС, так и по данным СМЭКГ, произошло статистически значимое снижение ЧСС у пациентов во всех трех подгруппах, однако во 2 подгруппе при лечении верапамилом динамика была значительно меньше, по сравнению с другими подгруппами. Обращает внима- ние, что у пациентов в 1 и 3 подгруппах через 6 недель лечения ЧСС составила соответственно 65,4±4,8 уд/мин (р=0,001 по сравнению с исходным) и 68,6±4,2 уд/мин (р=0,002 по сравнению с исходным), что статистически меньше, чем во 2 подгруппе. Следует отметить, что увеличение дозы бисопролола до 10 мг в 1 подгруппе привело к статистически значимо меньшему показателю ЧСС, чем в 3 подгруппе пациентов, когда использовали комбинированную терапию бисо- пролола с амлодипином (рисунок 8). По данным СМЭКГ у пациентов всех трех подгрупп выявлено статисти- чески значимое уменьшение как НЖЭ, так и ЖЭ. Так, динамика НЖЭ и ЖЭ че- рез шесть недель терапии во всех трех подгруппах показала значительное уменьшение экстрасистол. У пациентов 1 подгруппы НЖЭ уменьшились с 220,5±10,6 до 182,6±24,4 (р=0,002), у 2 подгруппы НЖЭ исходно 199,9±13,7 снизились до 194,4±16,6 (р=0,054), у 3 подгруппы НЖЭ уменьшились с 196,8±16,5 до 178,6±18,6 (р=0,011). Следует отметить, что при сравнении у 3 подгруппы пациентов, принимающих бисопролол с амлодипином, через 6 недель лечения отмечена статистически значимое различие, по сравнению с па- циентами 1 и 2 подгрупп в пользу значимого снижения и ЖЭ (р=0,023). 90 80 70 60 ЧСС 86,6 84,2 80,7 Исходно Бисопролол Верапамил Бисопролол+ 73,8 р=0,226 Амлодипин 68,6 р=0,002 65,4 р=0,001 6 недель ЧСС у исследуемых групп 77,2 77,1 74,4 2 недели 75,8 74,2 71,8 4 недели Рисунок 8 – Динамика ЧСС в наблюдаемых подгруппах пациентов ИБС с БА легкого персистирующего течения на фоне различных схем антиангинальной терапии По результатам сравнительного анализа показателя СрДЛА при ЭхоДКГ у пациентов ИБС в сочетании с БА легкого персистирующего течения выявле- но, что во всех подгруппах на фоне лечения происходит его снижение, однако, у пациентов 3 подгруппы отмечается более выраженная положительная дина- мика (р=0,016), что, вероятнее всего, связано с тем, что входящий в состав те- рапии АК амлодипин обладает дополнительными плейотропными эффектами, а именно, положительно влияет на гемодинамику малого круга кровообращения, а значит косвенно и на течение самой БА. На фоне лечения также оценивали функцию эндотелия с помощью пробы с ЭЗВД (рисунок 9). Бисопролол+Амлодипин Верапамил Бисопролол ЭЗВД у исследуемых групп р=0,01 р=0,07 6 недель Исходно р=0,01 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Рисунок 9 – Динамика ЭЗВД в наблюдаемых подгруппах пациентов ИБС с БА легкого персистирующего течения на фоне различных схем антиангинальной терапии Показатель ΔЭЗВД в 1 подгруппе составил 1,2±1,1% величины по отно- шению к исходному значению, во 2 подгруппе – 0,6±0,3%, в 3 подгруппе – 1,5±1,4% от исходного (р=0,02). Таким образом, также, как и при оценке СрД- ЛА, наибольшая положительная динамика ЭЗВД выявлена у пациентов 3 под- группы, что, в очередной раз, позволяет предположить наличие дополнительно- го вазодилатирующего действия у АК амлодипина. 2.2 Динамика клинических и гемодинамических показателей у больных ИБС с БА среднего персистирующего течения на фоне различных схем антиангинальной терапии. По данным исследования результаты сравнительного анализа показателей ФВД у больных ИБС в сочетании с БА среднего персистирующего течения поз- волил выявить ряд особенностей. По данным исследования ПСВ значимой динамики за шесть дней в под- группах пациентов выявлено не было (рисунок 10). 350 345 340 338,6 335 336,6 344,6 336,1 332,3 2 день 342,8 341,3 338,2 4 день 345,1 р=0,072 337,4 р=0,112 336,8 р=0,061 6 день ПСВ у исследуемых групп Бисопролол Верапамил Бисопролол+ Амлодипин 333,4 Исходно Рисунок 10 – Динамика ПСВ в наблюдаемых подгруппах пациентов ИБС с БА среднего пер- систирующего течения на фоне различной антиангинальной терапии При исследовании ФВД на фоне лечения в 1 подгруппе пациентов, при- нимающих бисопролол, к шестой недели лечения на дозе бисопролола 10 мг произошло статистически значимое снижение ОФВ1 (р=0,022), потребовавшее отмены препарата в данной дозе. Во 2 и 3 подгруппах на фоне лечения стати- стически значимых различий выявлено не было (рисунок 11). ОФВ1 ОФВ1 у исследуемых групп 80 75 70 65 60 72,0 71,4 69,8 Исходно 72,4 70,8 69,8 2 недели 72,8 71,5 70,5 4 недели 72,6 р=0,435 71,4 р=0,223 64,2 р=0,022 6 недель Бисопролол Верапамил Бисопролол +Амлодипин Рисунок 11– Динамика ОФВ1 в наблюдаемых подгруппах пациентов ИБС с БА среднего персистирующего течения на фоне различной антиангинальной терапии Для оценки безопасности назначенной антиангинальной терапии на тече- ние БА, через 3 месяца лечения повторно проведена ФВД. Отсутствие отрица- тельной динамики показателя ОФВ1 позволило нам судить о безопасности назначенной антиангинальной терапии на течение БА. Таким образом, несмотря на высокую кардиоселективность бета- адреноблокатора бисопролола, он в дозе 10 мг у пациентов со стабильной сте- нокардией с сопутствующей БА среднего персистирующего течения может ока- зывать негативное влияние на бронхиальную проходимость, а значит приме- нять бисопролол у этой категории пациентов следует лишь в дозе до 5 мг в сут- ки. На фоне лечения у пациентов 1 подгруппы среднее количество приступов стенокардии уменьшилось с 7,5±1,2 до 0,9±0,7 в неделю (р=0,001), а прием нит- роглицерина значимо уменьшился с 5,6±1,6 до 0,08±0,06 таблеток в неделю (р=0,001). У пациентов 2 подгруппы среднее количество приступов стенокар- дии уменьшилось с 8,1±1,1 до 3,8±0,6 в неделю (р=0,001), соответственно и по- требность в нитроглицерине уменьшилась с 6,4±1,2 до 5,04±0,04 таблеток в не- делю (р=0,001). У пациентов 3 подгруппы отмечено уменьшение среднего ко- личества приступов стенокардии с 8,01±1,2 до 0,8±0,12 в неделю (р=0,001), снижение приема нитроглицерина с 6,6±1,4 до 0,06±0,02 таблеток в неделю (р=0,001) соответственно. По результатам как офисного измерения ЧСС, так и по данным СМЭКГ, произошло статистически значимое снижение ЧСС у пациентов во всех трех подгруппах, однако во 2 подгруппе пациентов, принимающих верапамил, ди- намика была значительно меньше (рисунок 12). По данным СМЭКГ у пациентов всех трех подгрупп уменьшилось количество разного рода аритмий. Так, динамика НЖЭ и ЖЭ через шесть недель терапии во всех трех подгруппах показала значительное уменьшение экстрасистол. У пациентов 1 подгруппы НЖЭ уменьшились с 261,1±12,6 до 196,2±11,4 (р=0,002), у 2 подгруппы НЖЭ исходно 294,4±11,7 снизились до 242,1±13,6 (р=0,042), у 3 подгруппы НЖЭ уменьшились с 249,2±14,3 до 214,6±16,6 (р=0,002). Следует отметить, что при сравнении у 3 подгруппы па- циентов, принимающих бисопролол с амлодипином, через 6 недель лечения отмечена статистически значимое различие, по сравнению с пациентами 1 и 2 подгрупп в пользу значимого снижения и ЖЭ (р=0,002). Отмечена положительная динамика СрДЛА на фоне терапии, особенно у больных, принимающих комбинацию бисопролола с амлодипином (р=0,028). По результатам проведения пробы с ЭЗВД у пациентов исследуемых групп выявлено наибольшее положительное влияние на сосудистую стенку у пациентов 3 подгруппы, принимающих комбинацию бисопролола с амлодипи- ном, по сравнению с пациентами, принимающих бисопролол и верапамил (ри- сунок 13). Показатель ΔЭЗВД в 1 подгруппе составил 1,1±1,0%, по отношению к ис- ходному значению, во 2 подгруппе – 0,4±0,2%, в 3 подгруппе – 1,6±1,2 % от ис- ходного (р=0,04). Таким образом, комбинированная антиангинальная терапия бета- адреноблокатором и антагонистом кальция амлодипином реализует положи- тельное действие на функцию эндотелия. 100 95 90 85 80 75 70 65 60 ЧСС 97,9 98,3 ЧСС у исследуемых групп 94,9 88,6 87,4 Бисопролол 78,2 Верапамил Бисопролол+Амлодипин Исходно 2 недели 86,3 83,5 72,1 4 недели 74,2 р=0,016 69,6 р=0,001 68,7 р=0,001 6 недель Рисунок 12 – Динамика ЧСС в наблюдаемых подгруппах пациентов ИБС с БА среднего пер- систирующего течения на фоне различной антиангинальной терапии ЭЗВД у исследуемых групп Бисопролол+Амлодипин Верапамил Бисопролол р=0,01 6 недель Исходно р=0,06 р=0,01 02468 Рисунок 13 – Динамика ЭЗВД в наблюдаемых подгруппах пациентов ИБС с БА сред- него персистирующего течения на фоне различных схем антиангинальной терапии Основываясь на полученных результатах, предложен алгоритм антианги- нальной терапии пациентам стабильной стенокардией с сопутствующей БА легкого и среднего персистирующего течения, находящихся вне обострения и в состоянии полного контроля над симптомами БА (рисунок 14). Данное исследование определило возможность и условия использования бета-адреноблокатора бисопролола в лечении пациентов ИБС с сопутствующей БА. Полученные результаты косвенно позволяют говорить о том, что назна- чение бета-адреноблокаторов пациентам с БА возможно при соблюдении как минимум двух условий: высокой селективности препарата, с одной стороны, а также стабильного течения и полного контроля над симптомами БА – с другой. Алгоритм назначения антиангинальной терапии больным стабильной стенокардией с сопутствующей бронхиальной астмой ИБС с БА легкого течения, контролируемой ЧСС >70уд/мин
Статин, аспирин, бета2-агонист, ИГКС
ИБС с БА среднего течения, контролируемой
ЧСС >70 уд/мин
Статин, аспирин, бета2-агонист, ИГКС
Бисопролол 2,5мг ЧСС >70 уд/мин
Бисопролол 2,5мг
ЧСС >70 уд/мин ОФВ 1 > 80% СрДЛА<20 мм.рт.ст ЭЗВД >10%
Бисопролол 5 мг
ЧСС > 70 уд/мин ОФВ 1 > 80%
Бисопролол 10 мг
ЧСС > 70 уд/мин
ОФВ 1> 80%, СрДЛА >20 мм. рт.
ЭЗВД < 10% Бисопролол + Амлодипин (5+5 мг) ЧСС > 70 уд/мин ОФВ 1 > 80% СрДЛА<20 мм.рт.ст. ЭЗВД > 10%
Бисопролол 5 мг
ОФВ 1 > 80%, СрДЛА > 20мм.рт.ст ЭЗВД<10% Бисопролол + Амлодипин (5+5 мг) Рисунок 14 – Алгоритм антиангинальной терапии больных стабильной стенокардией с бронхиальной астмой При назначении бета-адреноблокаторов пациенту с БА следует помнить о том, что вероятность развития бронхообструкции тем меньше, чем выше селектив- ность применяемого бета-адреноблокатора и меньше используемая доза. Начи- нать лечение таких пациентов следует с низких доз бета-адреноблокаторов, подбирая их методом медленной титрации. ВЫВОДЫ 1. В амбулаторной клинической практике по данным проведенного иссле- дования у больных с хроническими формами ИБС (ПИКС, стабильная стено- кардия) бронхиальная астма встречается в 16,6% случаев. 2. Пациенты со стабильной стенокардией в сочетании с бронхиальной астмой чаще всего жалуются на одышку и сердцебиения (77,4%), у них наблю- дается достоверно более высокий уровень АД и ЧСС, а также большее количе- ство различных наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, чем при ста- бильной стенокардии без БА. 3. При лечении пациентов стабильной стенокардией с БА легкого перси- стирующего течения вне обострения антиангинальная терапия БАБ бисопроло- лом с титрацией дозы от 2,5 мг до 10 мг, а также комбинированная терапия БАБ бисопрололом в дозе 5 мг и АК амлодипином в дозе 5 мг не приводит к ухуд- шению бронхиальной проходимости и, вместе с тем, обладает более выражен- ным антиангинальным, пульсурежающим и антиаритмическим действием, чем традиционная терапия антагонистом кальция верапамилом в дозе 240 мг/сут. 4. При лечении пациентов стабильной стенокардией с БА среднего перси- стирующего течения вне обострения антиангинальная терапия БАБ бисопроло- лом с титрацией дозы от 2,5 мг до 5 мг не приводит к ухудшению бронхиальной проходимости, однако при дальнейшем увеличении дозы до 10 мг наблюдается тенденция к бронхиальной обструкции. Комбинированная антиангинальная те- рапия БАБ бисопрололом в дозе 5 мг и АК амлодипином в дозе 5 мг является безопасной и обладает более выраженным антиангинальным, пульсурежающим и антиаритмическим действием, чем традиционная терапия антагонистом каль- ция верапамилом в дозе 240 мг/сут. 5. Добавление антагониста кальция амлодипина к бета-адреноблокатору бисопрололу при лечении пациентов стабильной стенокардией с БА как легко- го, так и среднего персистирующего течения вне обострения, кроме усиления антиангинального эффекта оказывает положительное действие на течение БА, приводя к улучшению бронхиальной проходимости. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Пациентам стабильной стенокардией с БА легкого персистирующего течения в качестве антиангинальной терапии возможно использование БАБ бисопролола с титрацией дозы каждые две недели от 2,5 до 10 мг или назначе- ние комбинированной терапии БАБ бисопрололом и АК амлодипином. 2. Пациентам стабильной стенокардией с БА среднего персистирующего течения в качестве антиангинального препарата возможно назначение БАБ бисопролола, однако во избежание развития бронхиальной обструкции в дозе не больше 5 мг. Для усиления антиангинального эффекта показана комбиниро- ванная терапия БАБ бисопрололом в дозе 5 мг и АК амлодипином 5 мг. Перспективы дальнейшей разработки темы Перспективными направлениями в дальнейшей разработке темы являют- ся: последующее изучение различной как острой, так и хронической сердечно- сосудистой патологии у пациентов с БА, а также подбор оптимальной терапии пациентам с БА в зависимости от степени ее тяжести и наличия коморбидной патологии.