Оптимизация вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции у больных с ВИЧ-инфекцией

Исследование было проведено в период с декабря 2018 г. по сентябрь 2020 г.
Рекрутирование пациентов, сбор жалоб, анамнеза, общий и биохимический анализ крови,
определение маркеров вирусных гепатитов и иммунограммы проводились на базе
амбулаторно-поликлинического отделения №1 ГБУЗ «Самарский областной клинический
центр профилактики и борьбы со СПИД» (глав. врач – к.м.н., О.Э. Чернова).
Идентификация микроорганизмов методом MALDI-ToF масс-спектрометрии,
определение чувствительности к антибиотикам были выполнены на базе кафедры общей и
клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО СамГМУ
Минздрава России (зав. каф. – з.д.н. РФ, д.м.н., проф. А.В. Жестков).
Критерии включения:
1. Наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.
2. Лица мужского и женского пола в возрасте от 18 до 75 лет.
3. Подтвержденный методом иммунноблоттинга диагноз ВИЧ-инфекции.
4. Положительный ВИЧ-статус не менее 6 месяцев и более.
5. Пациенты с уровнем CD3+CD4+ лимфоцитов периферической крови более 50
клеток в 1 мкл крови.
6. Длительность приема антиретровирусной терапии − 6 месяцев и более.
7. Уровень РНК ВИЧ в крови менее 50 000 копий в 1 мл крови.
8. Отсутствие у обследуемого острого респираторного заболевания на момент
осмотра перед вакцинацией.
9.Отсутствиеобостренийхроническихзаболеванийсердечно-сосудистой,
бронхолегочной и центральной нервной систем, ЛОР-органов, печени, почек.
10. Отказ от использования других вакцинных препаратов на весь период
исследования.
Критерии исключения:
1. Лица младше 18 и старше 75 лет.
2. Отказ от подписания информированного согласия участником исследования.
3. Беременные женщины или женщины, планирующие беременность на весь
период исследования (1 год) и в течение полугода после его окончания.
4. Повышенная чувствительность к дифтерийному анатоксину и другим
компонентам препарата.
5. Острые реакции на введение вакцин в анамнезе.
6. Предшествующая иммунизация пневмококковыми вакцинами.
Дизайнисследования:экспериментальноеоткрытоепроспективное
нерандомизированное сравнительное.
На весь период исследования для больных было запланировано 4 визита. Все
процедуры, которые были выполнены участникам исследования, представлены в таблице
1.
Всего участие в исследовании было предложено 769 ВИЧ-инфицированным.
Однако по причинам несоответствия критериям включения или исключения или при
нежелании ЛЖВ принимать участие в исследовании, в итоге было рекрутировано 200
ВИЧ-инфицированных пациентов. Участники были разделены на две группы:
I. Группа пациентов, иммунизированных конъюгированной пневмококковой
вакциной (n=100).
II.Группа контроля, не подвергшаяся вакцинации (n=100).
При отсутствии клинически значимых отклонений в результатах лабораторных
исследований, которые были получены на визите 1, обследованным, включенным в
иммунизированную группу, осуществлялось введение пневмококковой полисахаридной
конъюгированной абсорбированной, тринадцативалентной вакцины (ПКВ13) (Превенар®
13, регистрационное удостоверение № ЛП-000798) в дельтовидную мышцу.
При получении первичных результатов через 3 месяца после начала исследования
было выявлено, что у пациентов со сниженным количеством В-лимфоцитов носительство
пневмококка выявляется чаще, чем у ЛЖВ с нормальным содержанием CD19+ клеток. В
связи с этим было принято решение провести дополнительную иммунизацию 23-
валентной полисахаридной пневмококковой вакциной (ППВ23) (вакцина пневмококковая,
поливалентная; регистрационный номер ЛП-003441; торговое название – Пневмовакс®
23) для изучения возможности изменения схемы вакцинопрофилактики у ВИЧ-
инфицированных пациентов.
Таблица 1 – Дизайн исследования
Исследуемые параметрыВизитВизит 2Визит 3Визит 4
1(5±2 дня)*(3 мес.)(12 мес.)
Подписание информированного+−−−
согласия на участие в исследовании
Сбор жалоб, анамнеза, физикальный++++
осмотр
Микробиологическое исследование+−++
мазка с задней стенки глотки
Общий анализ крови с лейкоцитарной+−++
формулой
Биохимический анализ крови+−−−

Определение HBs-антигена,+−−−
анти-HCV
Иммунологическое обследование+−++
(определение CD3+, CD3+CD4+,
CD3+CD8+, CD19+, CD45RO+
лимфоцитов периферической крови)
Определение уровня РНК ВИЧ в+−++
периферической крови методом
полимеразной цепной реакции
Проведение цифровой флюорографии+**−−+**
Подписание согласия на иммунизацию−+−−
Вакцинация−+−−
* визит проводился только для участников иммунизированной группы.
** обследованию подвергались пациенты, у которых результаты последнего
рентгенологического исследования были получены более 6 месяцев на момент проведения
визита.

Дляподтверждениявыдвинутойгипотезыбылопроизведеноувеличение
количества участников исследования. Учитывая, что наблюдение за пациентами,
получившими дозу конъюгированной вакцины и с исходным снижением CD19+ клеток,
согласно дизайну исследования, продолжалось в течение года, их включение было
невозможно. Был осуществлен дополнительный набор пациентов. Из 87 больных, которые
подписали информированное согласие и были дополнительно рекрутированы в
исследование, после проведения иммунологического (определение уровней CD3+,
CD3+CD4+,CD3+CD8+иCD19+лимфоцитоввпериферическойкрови)и
микробиологического обследований (выявление носительства пневмококка) был выявлен
31 участник с дефицитом В-лимфоцитов. ПКВ13 для этой группы вводилась после
подписания согласия на вакцинацию через 5±2 дня после получения результатов
обследований, а ППВ23 через 8 недель с момента введения конъюгированной вакцины.
Иммунологическое и микробиологическое исследования им повторяли через год после
применения ППВ23.
Участникам исследования, у которых количество В-лимфоцитов на момент начала
исследования было выше 100 кл/мкл, полисахаридная вакцина вводилась через 1 год
после иммунизации ПКВ13. Через 8 недель, прошедших с момента вакцинации ППВ23,
больным проводилось определение CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+ и CD19+ лимфоцитов,
а также выполнялось микробиологическое исследование для обнаружения носителей
пневмококка.
Иммунологическое исследование. Исследование периферической венозной крови
послепроведенияпробоподготовкибыловыполненометодомпроточной
цитофлуориметрии на приборе Navios (Beckman Coulter, Inc, США). Определялись
популяций и субпопуляций лимфоцитов: CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD19+,
CD45RO+ в периферической крови с помощью реактивов Beckman Coulter, Inc, США.
Анализ иммунограммы у ВИЧ-инфицированных больных проводился на основе
выраженности иммунодефицита. В зависимости от количества Т-хелперов было
сформировано 4 подгруппы пациентов: 1. Уровень CD3+CD4+ лимфоцитов от 50 до 199
кл/мкл крови; 2. Уровень CD3+CD4+ лимфоцитов 200-349 кл/мкл; 3. Уровень CD3+CD4+
лимфоцитов 350-499 кл/мкл; 4. Уровень CD3+CD4+ лимфоцитов 500 и более кл/мкл.
Микробиологическое исследование. У всех больных, принимавших участие в
исследовании, проводили взятие мазка с задней стенки глотки. Посев биоматериала
проводили на следующие питательные среды: 5% кровяной агар (HiMedia, Индия),
шоколадный агар (HiMedia, Индия), среда Сабуро (HiMedia, Индия), универсальные
хромогенныесреды(HiMedia,Индия).Идентификациявыделенныхштаммов
осуществлялась методом матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации
времяпролетной (MALDI-ToF) масс-спектрометрии на приборе Microflex LT (Bruker
Daltonik GmbH, Германия). Полученные результаты оценивали с помощью программного
обеспечения MALDI Biotyper RTC согласно рекомендациям фирмы-производителя.
При выявлении в биоматериале представителей порядка Enterobacterales или
S.pneumoniae определялась чувствительность выделенных штаммов к антибиотикам
диско-диффузионным методом в соответствии с клиническими рекомендациями
(КлиническиерекомендацииМинистерстваздравоохраненияРФ«Определение
чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам», версия 2015-02). В
исследовании использовались коммерческие диски (Bio-Rad Laboratories, Inc., США). Для
идентификации пневмококка дополнительно применялись тесты с оптохином и желчью.
Статистические методы. Сбор и обработка полученных данных проводились на
персональном компьютере с процессором Intel Atom Z3735F (операционная система
Windows 8) в программе Microsoft Office Excel 2015 (Microsoft Corporation, США), с
использованием программы Statistica 13.0 (STATSOFT, США; лицензия 2883). Все
исследуемые выборки были распределены ненормально, поэтому к их исследованию
применялись методы непараметрической статистики. Были рассчитаны медиана, 25-ый и
75-ый процентиль. При сравнении выборок результаты считались статистически
значимыми при значении уровня значимости (p) менее 0,05.
Результаты исследования.
В исследование было включено 200 ВИЧ-инфицированных участников. Среди
иммунизированных обследованных значение величины возраста варьировало в диапазоне
от 24 до 73 лет (медиана – 36,5 лет; 25-й процентиль – 32,0; 75-й процентиль – 44,2). В
данной группе распределение по полу было равномерным: 50% мужчин и 50% женщин.
В контрольную группу были включены пациенты в возрасте от 21 до 68 лет,
медиана составила 39,0 лет (25-й процентиль – 36,0; 75-й процентиль – 43,0). В данной
группе 53% участников исследования были мужского пола, 47% – женского.
1. Факторы риска возникновения заболеваний органов дыхания у ВИЧ-
инфицированных пациентов.
На визите 1 проводился сбор информации о табакокурении у участников
исследования. Среди всех обследованных было выявлено 100 курильщиков (53 – в
иммунизированной группе, 47 – в контрольной), 4 бывших курильщика (по 2 в каждой из
групп), 96 пациентов не курили.
Значение индекса курящего человека более 160 выявлено у 79% курящих
пациентов иммунизированной группы и 70% потребителей табака из контрольной группы.
Среди курильщиков у 74% участников иммунизированной и 68% контрольной групп
величина индекса «пачка-лет» была свыше 10.
Кроме того, среди участников исследования 4 добровольца работали на
производствах, способствующих развитию профессиональных болезней легких (2
работника косметической промышленности, 1 электросварщик и 1 трудящийся на
производстве цемента).
На момент включения в исследование не было выявлено статистически значимых
различий в частоте эпизодов острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) между
группами. Через год после проведения исследования определено статистически значимое
снижение количества эпизодов ОРВИ (p=0,0002) в группе иммунизированных пациентов.
У пациентов контрольной группы отличия не имели статистической значимости (p=0,746).
Одним из самых частых заболеваний у ВИЧ-положительных пациентов является
внебольничная пневмония. Из 200 участников исследования 14% имели один или
несколько эпизодов воспаления в легочной ткани в анамнезе. В течение 1 года после
введения ПКВ13 у пациентов иммунизированной группы было выявлено статистически
значимо меньшее число внебольничных пневмоний по сравнению с контрольной группой
(p=0,035).
2. Иммунологическое обследование участников исследования.
Результатыиммунологическогообследованиявыявили,чтоуВИЧ-
инфицированных больных с выраженным дефицитом Т-хелперов (менее 350 кл/мкл)
наблюдается снижение общего количества Т-лимфоцитов.
При этом в целом для популяции ЛЖВ свойственно повышение абсолютного
количества CD3+CD8+ клеток. Однако среди пациентов, у которых уровень Т-хелперов
менее 200 кл/мкл периферической крови, повышенные значение CD3+CD8+ лимфоцитов
встречаются реже (10,3%), чем у ВИЧ-инфицированных с количеством CD3+CD4+ в
диапазоне 200-349 кл/мкл (21,4%), 350-499 кл/мкл (20,0%) и нормальным уровнем
CD3+CD4+ лимфоцитов (27,4%).
На визите 1 было зарегистрировано снижение количества В-лимфоцитов у 33,0%
ВИЧ-инфицированных. При этом нами не обнаружено взаимосвязи между значениями
уровня CD19+ клеток ниже нормы и изменениями количества других исследованных
популяций и субполяций лимфоцитов.
Анализ результатов иммунограммы у ЛЖВ после проведенной иммунизации
выявил, что введение ПКВ13 приводит к стимуляции Т-клеточного звена иммунитета у
обследованных. На момент начала исследования было обнаружено 19 участников
иммунизированной группы со сниженным количеством CD3+ клеток. Однако через 3
месяцапослевведенияпрепаратанедостатокданнойпопуляциилимфоцитов
зарегистрирован у 10 обследованных, а через год после введения не обнаружено лиц с
дефицитом CD3+ лимфоцитов. В контрольной группе выраженной динамики изменений
данного показателя не отмечено. На визите 1 обнаружено 22 участника со сниженным
значением общего количества Т-лимфоцитов, на визите 3 дефицит был выявлен у 18
обследованных, на визите 4 – у 17 пациентов.
Также обнаружена тенденция уменьшения количества больных с выраженным
дефицитом Т-хелперов после вакцинации. До введения препарата количество CD3+CD4+
клеток менее 200 кл/мкл крови в иммунизированной группе отмечалось у 19
обследованных, через 3 месяца после использования ПКВ13 было выявлено 14 таких
пациентов, а через год их количество сократилось до 9. В контрольной группе на визитах
1 и 3 было обнаружено по 25 таких участников, а на визите 4 их число увеличилось до 26.
Больных с начальным уровнем CD3+CD4+ лимфоцитов в диапазоне 200-349 кл/мкл
в иммунизированной группе было 20, через 3 месяца после введения вакцины их
количество сократилось до 17, а через год возросло до 18 пациентов. В контрольной
группе было зарегистрировано снижение количества пациентов с количеством CD3+CD4+
клеток 200-349 кл/мкл с 14 на визите 1 до 9 и 8 на визитах 3 и 4, соответственно.
Введение ПКВ13 приводит к снижению количества пациентов с дефицитом
субпопуляции Т-хелперов среди ВИЧ-инфицированных. Через 1 год после использования
препарата число пациентов с выраженным дефицитом CD3+CD4+ клеток (менее 350
кл/мкл) сократилось с 39 на момент начала исследования до 31. В контрольной группе на
визите 1 было также выявлено 39 таких больных, а на визите 4 их количество составило
34.
Всего на визите 1 обнаружено 17 участников иммунизированной группы с уровнем
CD3+CD4+ клеток от 350 до 499 кл/мкл. Через 3 месяца после введения препарата
отмечалось увеличение количества больных до 21, через год – до 22. На момент начала
исследования в контрольной группе был 21 такой участник, на визите 3 их число
увеличилось до 22, а на визите 4 – до 25 лиц.
При этом наибольший прирост выявлен в иммунизированной группе среди
пациентов с нормальным уровнем Т-хелперов. Если перед введением препарата было
обнаружено 44 обследованных, то через 3 месяца их число возросло до 47, а через год – до
51. В то время как в контрольной группе изначально таких больных было 40, к визиту 3
их число увеличилось до 44, а на 4 визите зарегистрирован 41 участник с нормальным
уровнем CD3+CD4+ клеток.
СнижениеколичествасубпопуляциицитотоксическихТ-лимфоцитовбыло
обнаружено у 2 ЛЖВ, получивших дозу ПКВ13, и у 1 обследованного из контрольной
группы на момент начала исследования. При этом через 3 месяца их количество в обеих
группах сократилось до 0 и не повышалось до конца периода наблюдения.
Введение ПКВ13 не вызывает выраженной стимуляции В-клеточного звена
иммунной системы. На момент начала исследования дефицит популяции CD19+ клеток
был выявлен у 31 обследованного иммунизированной группы. Через 3 месяца количество
таких пациентов возросло до 35, а через год их число уменьшилось до 30.Среди
участников контрольной группы на визите 1 зарегистрировано снижение ниже
нормальных значений CD19+ клеток у 35 больных, на визите 3 – у 34, а на визите 4 – у 33
ЛЖВ.
При этом воспалительный процесс, вызванный введением препарата, не носит
гиперергического характера. До начала исследования повышение популяции CD3+ клеток
наблюдалось у 9 обследованных, через 3 месяца также у 9 пациентов, а через год – у 8
больных. Значение Т-хелперов выше нормы было обнаружено только у одного ВИЧ-
инфицированного на визите 3. Участников с количеством субпопуляции CD3+CD8+
лимфоцитов, превышающим референсные, до вакцинации и на визите 3 было выявлено по
24, а на визите 4 – 26 обследованных. Уровень CD19+ клеток более 500 кл/мкл на момент
начала исследования был зарегистрирован у 3 больных, через 3 месяца их число
сократилось до 2 и больше не изменялось.
Кроме того, выявлено, что иммунизация ПКВ13 вызывает прирост клеток,
участвующих в формировании иммунологической памяти, у ЛЖВ. Через 3 месяца после
введения препарата определено статистически значимое увеличение количества CD45RO+
лимфоцитов по сравнению с исходными значениями у пациентов независимо от
количества Т-хелперов. Выявленное повышение сохранялось на протяжении года
(рисунок 1).

1000**
900***
800*
700**
500
300
100
до 200 кл/мкл200-349 кл/мкл350-499 кл/мкл500 и выше кл/мкл
Визит 1Визит 3Визит 4
Рисунок 1 – Медиана уровня CD45RO+ клеток у пациентов иммунизированной
группы с различным уровнем Т-хелперов (абсолютные значения). * p<0,05 по сравнению с визитом 1 Однако у обследованных ЛЖВ из контрольной группы не обнаружено значимых изменений в уровнях клеток иммунологический памяти (рисунок 2). 1000 800 600 400 200 до 200 кл/мкл200-349 кл/мкл350-499 кл/мкл500 и выше кл/мкл Визит 1Визит 3Визит 4 Рисунок 2 – Медиана уровня CD45RO+ клеток у пациентов контрольной группы с различным уровнем Т-хелперов (абсолютные значения) Увеличение количества данной субпопуляции лимфоцитов может служить критерием эффективности проведенной вакцинопрофилактики. У лиц старше 65 лет снижается эффективность иммунного ответа, что связано с недостаточной реактивностью организма. В наше исследование были включены 4 пациента данной возрастной группы, которым была введена ПКВ13. У обследованных не было выявлено статистически значимого увеличения количества исследованных популяций и субпопуляций лимфоцитов. Однако, учитывая небольшое количество участников, сложно сделать вывод о репрезентативности полученных результатов. 3. Микробиологическое исследование пациентов. Всегозавремяисследованиябыливыделеныпредставители31рода микроорганизмов. Учитывая большое разнообразие выделенных и идентифицированных штаммов, они были разделены на группы. Были объединены все стрептококки, за исключением пневмококка. В связи с высокой этиологической значимостью и проведением вакцинопрофилактики против возбудителя штаммы S.pneumoniae были выделены отдельно. Также были сформированы следующие группы: стафилококки, грибы рода Candida, представители неферметирующих грамотрицательных бактерий (НФГОБ). Кроме того, были выделены микроорганизмы из порядка Enterobacterales. В отдельную группубылиотнесеныпредставителисемействаMicrococcaceae.Остальные микроорганизмы, обнаруженные у пациентов, не имели клинической значимости или были выявлены в единичных случаях, поэтому были объединены в группу «другие микроорганизмы». Всего за время исследования было выделено и идентифицировано 2440 штаммов микроорганизмов. Результаты микробиологического исследования мазка с задней стенки глотки у ВИЧ-инфицированныхбольныхдемонстрируютвысокийуровеньносительства S.pneumoniae. Так, у 15,5% участников исследования был выделен и идентифицирован пневмококк. Кроме того, обращает на себя внимание высокая частота колонизации слизистой оболочки верхних дыхательных путей (ВДП) энтеробактериями (21,0%). Также выявлен высокий уровень колонизации слизистых оболочек ВИЧ- инфицированных больных грибами рода Candida. На визите 1 из 200 обследованных кандиды были обнаружены на задней стенке глотки у 35 (17,5%) пациентов. При этом представители Candida spp. выявлялись как у пациентов с дефицитом Т-хелперов, так и с их нормальным значением. В исследовании продемонстрировано снижение носительства пневмококка после использования ПКВ13 у пациентов с ВИЧ-инфекцией. До начала исследования в иммунизированной группе S.pneumoniae был выделен у 16 обследованных. Уже через 3 месяца после введения препарата отмечалось двукратное снижение числа пациентов, у которых был идентифицирован микроорганизм (8 обследованных), однако выявленная тенденция не имела статистической значимости (p=0,153). Через год после вакцинации у 5 участников исследования патоген был высеян со слизистой оболочки задней стенки глотки. Данная разница имеет статистически значимое отличие (p=0,012) по сравнению с результатами, полученными до введения ПКВ13 (рисунок 3). У участников контрольной группы носительство возбудителя практически не менялось в течение года. На визите 1 пневмококк был выделен у 15 обследованных, на визите 2 – у 16 больных, а на визите 3 – у 17. Через 3 месяца после начала исследования у участников иммунизированной группы отмечалось увеличение частоты высева энтеробактерий с задней стенки глотки, однако данные различия не имели статистической значимости (p=0,117). Через 12 месяц количество выделенных штаммов представителей порядка Enterobacterales было близко к довакцинальным значениям (30 и 25 штаммов, соответственно). Микробиологический пейзаж микрофлоры ВДП участников контрольной группы не имел статистически значимых отличий на протяжении года (p>0,05). У пациентов
сохранялась высокая частота носительства пневмококка в течение всего периода
наблюдения (рисунок 4).
Также у обследованных, не получивших дозу вакцины, не выявлено выраженных
изменений частоты высева представителей порядка Enterobacterales.
Определение чувствительности S.pneumoniae к антибиотикам выявило следующие
особенности. Выделенные штаммы пневмококка не были резистентны к лекарственным
средствам из групп: пенициллины, гликопептиды, тетрациклины, фторхинолоны и
карбапенемы. Определялась устойчивость к макролидам, однако, учитывая относительно
небольшое количество исследованных штаммов, сложно сделать вывод об ее
распространенности. В нашем исследовании за весь период наблюдения у 3 пациентов
контрольной группы и 1 участника, получившего дозу ПКВ13, были выделены штаммы
S.pneumoniae, резистентные к эритромицину.

50%
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%*
0%

Визит 1Визит 3Визит 4

Рисунок 3 – Сравнение микробиологического пейзажа микрофлоры ВДП у
пациентов иммунизированной группы на момент начала исследования, через 3 и 12
месяцев. * – значение p<0,05 по сравнению с визитом 1 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Визит 1Визит 3Визит 4 Рисунок 4 – Сравнение микробиологического пейзажа микрофлоры ВДП у пациентов контрольной группы на момент начала исследования, через 3 и 12 месяцев При изучении резистентности микроорганизмов порядка Enterobacterales был выявлен наибольший уровень устойчивости для препаратов из группы пенициллинов (89,4-91,2%) и тетрациклинов (82,1-85,1%). При этом в течение года 44,7-50,9% выделенных микроорганизмов были резистентны к фторхинолонам. Для 3 групп препаратов количество резистентных штаммов имело близкие значения: 22,8-25,7% – для аминогликозидов, 22,8-28,3% – для цефалоспоринов и 25,0-28,1% – для защищенных пенициллинов.Наилучшиепоказателичувствительностибыливыявленыдля глицилциклинов (100%) и карбапенемов (93,3-98,2%). 4. Взаимосвязь между изменениями в иммунограмме и носительством пневмококка у ВИЧ-инфицированных пациентов. Было обнаружено, что носительство пневмококка выявляется статистически значимо чаще у лиц со сниженным количеством В-лимфоцитов (p=0,003) (рисунок 5). Рисунок 5 – Значение уровня В-лимфоцитов у ЛЖВ-носителей пневмококка (абсолютные значения) Учитывая полученные данные, нами был предложен новый способ подбора схемы вакцинопрофилактики пневмококковых инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов в зависимости от уровня В-лимфоцитов. При обнаружении снижения количества данной субпопуляции ниже 100 кл/мкл ВИЧ-инфицированным рекомендуется проведение иммунизации против S.pneumoniae по ускоренной схеме: 1 доза ПКВ13, не ранее чем через 8 недель – введение ППВ23. У ЛЖВ с нормальным или повышенным содержанием В-клеток в периферической крови вакцина вводится по обычной схеме: 1 инъекция ПКВ13, через 12 месяцев больной получает 1 дозу ППВ23. На данный способ был получен патент на изобретение РФ № 2732214. ТакоеразделениепрепятствуетизлишнейантигеннойнагрузкеВИЧ- инфицированных больных с нормальным содержанием В-лимфоцитов. Кроме того, при сокращениипериодамеждувведениемвакцинвозможноувеличениечастоты нежелательных явлений на применяемый препарат. При сравнении частоты эпизодов внебольничной пневмонии за период наблюдения не было обнаружено статистически значимых различий в группах, иммунизированных по ускоренной и обычной схемам (p=0,690). Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов, иммунизированных по ускоренной схеме, по сравнению с пациентами, у которых вакцинация проводилась с интервалом в 1 год, была сопоставима. При этом побочные реакции носили как местный (покраснение и отек в месте инъекции, болезненность при введении препарата), так и системный характер (повышение температуры тела). Однако системных аллергических реакций (крапивница, анафилаксия, ангионевротический отек) зарегистрировано не было. Увеличение популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови у обследованных групп после проведенной иммунизации было статистически значимо. Величина p-критерия в группе, иммунизированной с интервалом в 1 год, для CD3+ клеток составила 0,046, для CD3+CD4+ была 0,003, для CD3+CD8+ и CD19+ клеток – 0,010. У больных, вакцинированных по ускоренной схеме, также наблюдалось статистически значимое увеличение абсолютного количества Т-лимфоцитов (p=0,0003), Т-хелперов (p<0,0001), цитотоксических Т-лимфоцитов (p=0,002), В-лимфоцитов (p<0,0001). В обеих группах отмечалось снижение носительства пневмококка. У 7 больных, иммунизированных по стандартной схеме, был выделен микроорганизм на визите 1, а на момент окончания исследования – только у 2 обследованных (p=0,099). В группе вакцинированных по ускоренной схеме произошло снижение количества пациентов- носителей S.pneumoniae c 8 до 2 ЛЖВ (p=0,047). Такимобразом,введение13-валентнойконъюгированнойпневмококковой вакцины у ВИЧ-инфицированных взрослых способствует улучшению клинической симптоматики (снижение частоты эпизодов ОРВИ и пневмонии), приводит к образованию клеток иммунологической памяти независимо от исходного уровня Т-хелперов. Кроме того, введение ПКВ13 снижает носительство S.pneumoniae среди ЛЖВ. ВЫВОДЫ. 1. У пациентов с ВИЧ-инфекцией выявлена высокая частота возникновения ОРВИ (63,5%), внебольничной пневмонии (14,0%) и туберкулеза (19,5%). При этом иммунизация 13-валентной конъюгированной пневмококковой вакциной приводит к статистически значимому снижению количества эпизодов ОРВИ (p=0,0002) и внебольничной пневмонии (p=0,035) у обследованных пациентов в течение года. 2. Введение 13-валентной конъюгированной пневмококковой вакцины стимулирует Т-клеточное звено иммунной системы (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+ лимфоциты периферической крови) у ЛЖВ с исходным значением Т-хелперов менее 500 клеток в 1 мклкрови.Крометого,продемонстрированоувеличениеколичестваклеток иммунологической памяти после введения ПКВ13 у ВИЧ-инфицированных взрослых. 3. Отмечается высокий уровень носительства пневмококка (15,5%), а также колонизация представителями порядка Enterobacterales (21,0%) слизистой оболочки задней стенки глотки у ВИЧ-инфицированных больных. 4. Через 1 год после вакцинации ПКВ13 происходит статистически значимое снижение носительства S.pneumoniae у пациентов с ВИЧ-инфекцией. При этом происходит увеличение колонизации слизистых оболочек энтеробактериями. 5. Выявлена взаимосвязь между снижением количества В-лимфоцитов в периферической крови ниже нормальных значений и обнаружением пневмококка на слизистых оболочках верхних дыхательных путей. 6. На основании полученных результатов предложено изменениесхемы вакцинопрофилактики пневмококковых инфекций у ЛЖВ. По ускоренной схеме (1 доза ПКВ13, не ранее, чем через 8 недель ППВ23) иммунизация проводится ВИЧ- инфицированным больным с дефицитом CD19+ клеток. Пациентам с нормальным количеством данной популяции лимфоцитов ППВ23 вводится через 1 год после использования ПКВ13. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Необходимо увеличивать применение вакцинации ПКВ13 среди ВИЧ- инфицированныхпациентов.Введениеданногопрепаратаснижаетчастоту распространения пневмококка, а также способствует снижению количества эпизодов пневмонии и ОРВИ у ЛЖВ. 2. Для оценки эффективности вакцинации против пневмококка и формирования групп риска возникновения инфекций, вызванных бактериальными возбудителями среди ЛЖВ, целесообразно определение уровня CD19+ клеток в периферической крови. 3.УВИЧ-инфицированныхпациентовнеобходиморегулярное микробиологическое исследование мазка с задней стенки глотки с определением чувствительности к антиинфекционным препаратам. 4. Рекомендуется использовать в практической работе врачей пульмонологов и инфекционистов предложенный способ подбора схемы иммунизации против S.pneumoniae – это повышает эффективность проведения профилактики пневмококковой инфекции у взрослых ВИЧ-инфицированных за счет уменьшения антигенной нагрузки на больных, а также снижает возможность развития нежелательных явлений, вызванных сокращением периода между введениями ПКВ13 и ППВ23. ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ Дальнейшее изучение клинических, гематологических, иммунологических и микробиологических показателей у пациентов с ВИЧ-инфекцией будет способствовать выявлению пациентов с факторами рисками возникновения пневмонии. Разработка способов нормализации микробиологического состава ВДП, после проведенной вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов, позволит повысить эффективность иммунизации. Необходимо провести анализ эффективности вакцинации пневмококковыми вакцинамиувзрослыхВИЧ-инфицированныхбольных,которыенеполучают антиретровирусную терапию, а также у ЛЖВ старше 65 лет.