Особенности реакции Биджинелли с участием CH-активных подандов : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03

📅 2018 год
Филатова, Е. С.
Бесплатно
В избранное
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0

ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………………………………………………………………. 4
1. МОДИФИКАЦИЯ ОТКРЫТОЦЕПНЫХ ЛИГАНДОВ (ПОДАНДОВ)
ГЕТАРИЛСОДЕРЖАЩИМИ ФРАГМЕНТАМИ. МЕТОДЫ АЦЕТОАЦЕТИЛИРОВАНИЯ
АМИНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ……………………………………………………………………………. 9
1.1. Модификация открытоцепных лигандов (подандов) гетарилсодержащими
фрагментами……………………………………………………………………………………………………………… 9
1.1.1. Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп в поданде …………….. 10
1.1.2. Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп в (гетеро)ароматическом
ядре………………………………………………………………………………………………………………. 23
1.1.3. Нуклеофильное присоединение (образование С-С связи) ………………………. 28
1.1.4. Реакции конденсации …………………………………………………………………………. 29
1.1.5. Реакция раскрытия макроцикла …………………………………………………………… 34
1.1.6. Примеры реакций, приводящих к формированию гетероцикла на
полиэфирной матрице ……………………………………………………………………………………. 35
1.1.7. Синтез подандов, используемых в роли мономеров в синтезе библиотек
полимеров …………………………………………………………………………………………………….. 42
1.2. Методы ацетоацетилирования ароматических и алифатических аминов …………….. 43
1.2.1. Синтез ацетоацетанилидов с помощью ацетоуксусного эфира ………………….. 43
1.2.2. Ацетоацетилирование аминов дикетеном ……………………………………………….. 44
1.2.3. Производные диоксинона как ацетоацетилирующие агенты …………………….. 45
2. СИНТЕЗ АЦЕТОАЦЕТАНИЛИД-, АЦЕТОАЦЕТАМИД- И
3-ОКСОБУТАНОИЛСОДЕРЖАЩИХ ПОДАНДОВ, МУЛЬТИКОМПОНЕНТНАЯ
РЕАКЦИЯ С ИХ УЧАСТИЕМ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ) ………………………………. 49
2.1. Разработка методов получения подандов с СН-активными фрагментами ……………….. 49
2.1.1. Синтез и исследование аминоподандов и ацетоацетанилидных подандов на
их основе ………………………………………………………………………………………………………. 49
2.1.2. Синтез ацетоацетамидсодержащих подандов…………………………………………… 55
2.1.3. Синтез подандов с фрагментом 3-оксобутаноила …………………………………….. 57
2.2. Синтез подандов, содержащих фрагменты 3,4-дигидропиримидин-2-(1H)-она, его
тиоаналога и 4,7-дигидро-1,2,4-тетразоло-[1,5-а]пиримидина ……………………………………… 57
2.2.1. Ацетоацетанилидсодержащие поданды в качестве СН-активного компонента
реакции Биджинелли ……………………………………………………………………………………… 57
2.2.2. Ацетоацетамидсодержащие поданды в качестве СН-активного компонента
реакции Биджинелли ……………………………………………………………………………………… 60
2.2.3. 3-Оксобутаноилсодержащие поданды в качестве СН-активного компонента
реакции Биджинелли ……………………………………………………………………………………… 61
2.3. Стереоселективный синтез дигидропиримидинтионового поданда 21а ………………….. 70
2.4. Исследование туберкулостатической активности подандов …………………………………… 71
3. ЭКПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ………………………………………………………………………….. 74
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ……………………………………………………………………………………………………….. 91
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ……………………………………… 92
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ …………………………………………………………………………………………. 93

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Несмотря на
постоянное обновление арсенала лекарственных антибактериальных средств, проблема
распространения лекарственно устойчивых бактерий, и особенно микобактерий не решена
до сих пор. Поэтому чрезвычайно востребованными остаются исследования, позволяющие
создавать туберкулостатики с новым механизмом действия, в частности, ингибиторы
определенных ферментов микобактерий. Возрастает ценность соединений, способных к
адресной доставке фармакофора к определенному рецептору или непосредственно в очаг
патологического процесса. Замещенные 1,4-дигидропиримидины известны как ингибиторы
дигидрофолатредуктазы бактерий; в этом ряду обнаружены вещества с выраженным
противотуберкулезным действием [1]. С другой стороны, известно, что за счет наличия
гибкого полиэфирного спейсера поданды обладают повышенной проникающей
способностью через липофильные мембраны и могут обеспечить доставку фармакофора
через многослойные мембраны микобактерии туберкулеза [2]. Так, известны поданды с

1. Разработан общий метод синтеза СН-активных подандов путем взаимодействия
бифункциональных ароматических или алифатических полиэфирсодержащих аминов, а
также олигоэтиленгликолей с 2,2,6-триметил-4H-1,3-диоксин-4-оном.
2. Установлены особенности реакции Биджинеллли с участием СН-активных подандов
– наличие полиэфирного фрагмента влияет на реакционную способность СН-
активных групп, давая наряду с дизамещенными дигидропиримидиновыми подандами
вещества с различными терминальными группами – дигидропиримидиновой и
гидроксильной;
– введение полиэфирного фрагмента в дигидропиримидинон 17 или
дигидропиримидинтион 28 приводит к появлению заметной туберкулостатической
активности, которая зависит от длины полиэфирного фрагмента;
– иммобилизация ПФК на поверхности наноразмерных оксидов ТiO 2–SiO2 приводит к
повышению хемоселективности реакции Биджинелли с участием СН-активных подандов с
концевыми ацетоацетамидными группами, причем выходы целевых
дигидропиримидиновых подандов увеличиваются более чем в 2 раза;
3. Асимметрический синтез поданда 21а в присутствии 4-гидрокси-L-пролина
приводит к значениям ее – 20%, в то время как при использовании в качестве хирального
индуктора поданда с остатками 4-гидрокси-L-пролина значения ее уменьшаются в два раза.
4. Дигидропиримидинтионсодержащий поданд с коротким спейсером 21а
рекомендован в качестве соединения-кандидата для исследования терапевтического
эффекта при лечении зараженных животных специалистами Уральского научно-
исследовательского института фтизиопульмонологии.
Перспективы дальнейшей разработки темы автор видит в развитии методов
синтеза дигидропиримидинсодержащих подандов, в том числе энантиомерночистых,
которые могут представить интерес в качестве биологически активных соединений, а также
хиральных индукторов органических реакций. Отдельный интерес представляет разработка
новых методов синтеза разнозамещенных подандов, которые могут быть использованы для
создания гетеродимерных структур, содержащих две различные фармакофорные группы
(twin drugs) и имеющих транспортный полиэфирный фрагмент в молекуле.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
Ее Энантиомерный избыток
De Диастереомерный избыток
МЛУ Множественная лекарственная устойчивость
ДМСО Диметилсульфоксид
ДМФА Диметилформамид
NCS N-Хлорсуксинимид
DMAP 4-Диметиламинопиридин
DME Диметоксиэтан
PMB 4-Метоксибензил
Np Нафтил
TEBA Бензилтриэтиламмонийхлорид
mCPBA Мета-хлорнадбензойная кислота
Py Пиридин
TREN Трис(2-аминоэтил)амин
DCC 1,3-Дициклогексилкарбодиимид
Азид алкиновое циклоприсоединение с
CuAAC
использованием медного катализатора
BMBC Внутримолекулярные водородные связи
MMBC Межмолекулярные водородные связи
ИК Инфракрасная спектроскопия
ЯМР Ядерно-магнитный резонанс

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Помогаем с подготовкой сопроводительных документов

    Совместно разработаем индивидуальный план и выберем тему работы Подробнее
    Помощь в подготовке к кандидатскому экзамену и допуске к нему Подробнее
    Поможем в написании научных статей для публикации в журналах ВАК Подробнее
    Структурируем работу и напишем автореферат Подробнее

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Алёна В. ВГПУ 2013, исторический, преподаватель
    4.2 (5 отзывов)
    Пишу дипломы, курсовые, диссертации по праву, а также истории и педагогике. Закончила исторический факультет ВГПУ. Имею высшее историческое и дополнительное юридическо... Читать все
    Пишу дипломы, курсовые, диссертации по праву, а также истории и педагогике. Закончила исторический факультет ВГПУ. Имею высшее историческое и дополнительное юридическое образование. В данный момент работаю преподавателем.
    #Кандидатские #Магистерские
    25 Выполненных работ
    Сергей Е. МГУ 2012, физический, выпускник, кандидат наук
    4.9 (5 отзывов)
    Имеется большой опыт написания творческих работ на различных порталах от эссе до кандидатских диссертаций, решения задач и выполнения лабораторных работ по любым напра... Читать все
    Имеется большой опыт написания творческих работ на различных порталах от эссе до кандидатских диссертаций, решения задач и выполнения лабораторных работ по любым направлениям физики, математики, химии и других естественных наук.
    #Кандидатские #Магистерские
    5 Выполненных работ
    Петр П. кандидат наук
    4.2 (25 отзывов)
    Выполняю различные работы на заказ с 2014 года. В основном, курсовые проекты, дипломные и выпускные квалификационные работы бакалавриата, специалитета. Имею опыт напис... Читать все
    Выполняю различные работы на заказ с 2014 года. В основном, курсовые проекты, дипломные и выпускные квалификационные работы бакалавриата, специалитета. Имею опыт написания магистерских диссертаций. Направление - связь, телекоммуникации, информационная безопасность, информационные технологии, экономика. Пишу научные статьи уровня ВАК и РИНЦ. Работаю техническим директором интернет-провайдера, имею опыт работы ведущим сотрудником отдела информационной безопасности филиала одного из крупнейших банков. Образование - высшее профессиональное (в 2006 году окончил военную Академию связи в г. Санкт-Петербурге), послевузовское профессиональное (в 2018 году окончил аспирантуру Уральского федерального университета). Защитил диссертацию на соискание степени "кандидат технических наук" в 2020 году. В качестве хобби преподаю. Дисциплины - сети ЭВМ и телекоммуникации, информационная безопасность объектов критической информационной инфраструктуры.
    #Кандидатские #Магистерские
    33 Выполненных работы
    Дмитрий Л. КНЭУ 2015, Экономики и управления, выпускник
    4.8 (2878 отзывов)
    Занимаю 1 место в рейтинге исполнителей по категориям работ "Научные статьи" и "Эссе". Пишу дипломные работы и магистерские диссертации.
    Занимаю 1 место в рейтинге исполнителей по категориям работ "Научные статьи" и "Эссе". Пишу дипломные работы и магистерские диссертации.
    #Кандидатские #Магистерские
    5125 Выполненных работ
    Екатерина П. студент
    5 (18 отзывов)
    Работы пишу исключительно сама на основании действующих нормативных правовых актов, монографий, канд. и докт. диссертаций, авторефератов, научных статей. Дополнительно... Читать все
    Работы пишу исключительно сама на основании действующих нормативных правовых актов, монографий, канд. и докт. диссертаций, авторефератов, научных статей. Дополнительно занимаюсь английским языком, уровень владения - Upper-Intermediate.
    #Кандидатские #Магистерские
    39 Выполненных работ
    AleksandrAvdiev Южный федеральный университет, 2010, преподаватель, канд...
    4.1 (20 отзывов)
    Пишу качественные выпускные квалификационные работы и магистерские диссертации. Опыт написания работ - более восьми лет. Всегда на связи.
    Пишу качественные выпускные квалификационные работы и магистерские диссертации. Опыт написания работ - более восьми лет. Всегда на связи.
    #Кандидатские #Магистерские
    28 Выполненных работ
    Елена С. Таганрогский институт управления и экономики Таганрогский...
    4.4 (93 отзыва)
    Высшее юридическое образование, красный диплом. Более 5 лет стажа работы в суде общей юрисдикции, большой стаж в написании студенческих работ. Специализируюсь на напис... Читать все
    Высшее юридическое образование, красный диплом. Более 5 лет стажа работы в суде общей юрисдикции, большой стаж в написании студенческих работ. Специализируюсь на написании курсовых и дипломных работ, а также диссертационных исследований.
    #Кандидатские #Магистерские
    158 Выполненных работ
    Антон П. преподаватель, доцент
    4.8 (1033 отзыва)
    Занимаюсь написанием студенческих работ (дипломные работы, маг. диссертации). Участник международных конференций (экономика/менеджмент/юриспруденция). Постоянно публик... Читать все
    Занимаюсь написанием студенческих работ (дипломные работы, маг. диссертации). Участник международных конференций (экономика/менеджмент/юриспруденция). Постоянно публикуюсь, имею высокий индекс цитирования. Спикер.
    #Кандидатские #Магистерские
    1386 Выполненных работ
    Анастасия Б.
    5 (145 отзывов)
    Опыт в написании студенческих работ (дипломные работы, магистерские диссертации, повышение уникальности текста, курсовые работы, научные статьи и т.д.) по экономическо... Читать все
    Опыт в написании студенческих работ (дипломные работы, магистерские диссертации, повышение уникальности текста, курсовые работы, научные статьи и т.д.) по экономическому и гуманитарному направлениях свыше 8 лет на различных площадках.
    #Кандидатские #Магистерские
    224 Выполненных работы

    Другие учебные работы по предмету

    Разработка новых подходов к азетидиноновым и пирролидиновым блокам, синтез карбапенемов
    📅 2022год
    🏢 ФГБНУ Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
    3-Замещенные 2Н-хромен-2-оны в синтезе кислород-, азот-, серасодержащих гетероциклических гибридов
    📅 2022год
    🏢 ФГБОУ ВО «Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского»
    Менеджер онлайн в Telegram Написать