Особенности реакции Биджинелли с участием CH-активных подандов : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03

ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………………………………………………………………. 4
1. МОДИФИКАЦИЯ ОТКРЫТОЦЕПНЫХ ЛИГАНДОВ (ПОДАНДОВ)
ГЕТАРИЛСОДЕРЖАЩИМИ ФРАГМЕНТАМИ. МЕТОДЫ АЦЕТОАЦЕТИЛИРОВАНИЯ
АМИНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ……………………………………………………………………………. 9
1.1. Модификация открытоцепных лигандов (подандов) гетарилсодержащими
фрагментами……………………………………………………………………………………………………………… 9
1.1.1. Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп в поданде …………….. 10
1.1.2. Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп в (гетеро)ароматическом
ядре………………………………………………………………………………………………………………. 23
1.1.3. Нуклеофильное присоединение (образование С-С связи) ………………………. 28
1.1.4. Реакции конденсации …………………………………………………………………………. 29
1.1.5. Реакция раскрытия макроцикла …………………………………………………………… 34
1.1.6. Примеры реакций, приводящих к формированию гетероцикла на
полиэфирной матрице ……………………………………………………………………………………. 35
1.1.7. Синтез подандов, используемых в роли мономеров в синтезе библиотек
полимеров …………………………………………………………………………………………………….. 42
1.2. Методы ацетоацетилирования ароматических и алифатических аминов …………….. 43
1.2.1. Синтез ацетоацетанилидов с помощью ацетоуксусного эфира ………………….. 43
1.2.2. Ацетоацетилирование аминов дикетеном ……………………………………………….. 44
1.2.3. Производные диоксинона как ацетоацетилирующие агенты …………………….. 45
2. СИНТЕЗ АЦЕТОАЦЕТАНИЛИД-, АЦЕТОАЦЕТАМИД- И
3-ОКСОБУТАНОИЛСОДЕРЖАЩИХ ПОДАНДОВ, МУЛЬТИКОМПОНЕНТНАЯ
РЕАКЦИЯ С ИХ УЧАСТИЕМ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ) ………………………………. 49
2.1. Разработка методов получения подандов с СН-активными фрагментами ……………….. 49
2.1.1. Синтез и исследование аминоподандов и ацетоацетанилидных подандов на
их основе ………………………………………………………………………………………………………. 49
2.1.2. Синтез ацетоацетамидсодержащих подандов…………………………………………… 55
2.1.3. Синтез подандов с фрагментом 3-оксобутаноила …………………………………….. 57
2.2. Синтез подандов, содержащих фрагменты 3,4-дигидропиримидин-2-(1H)-она, его
тиоаналога и 4,7-дигидро-1,2,4-тетразоло-[1,5-а]пиримидина ……………………………………… 57
2.2.1. Ацетоацетанилидсодержащие поданды в качестве СН-активного компонента
реакции Биджинелли ……………………………………………………………………………………… 57
2.2.2. Ацетоацетамидсодержащие поданды в качестве СН-активного компонента
реакции Биджинелли ……………………………………………………………………………………… 60
2.2.3. 3-Оксобутаноилсодержащие поданды в качестве СН-активного компонента
реакции Биджинелли ……………………………………………………………………………………… 61
2.3. Стереоселективный синтез дигидропиримидинтионового поданда 21а ………………….. 70
2.4. Исследование туберкулостатической активности подандов …………………………………… 71
3. ЭКПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ………………………………………………………………………….. 74
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ……………………………………………………………………………………………………….. 91
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ……………………………………… 92
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ …………………………………………………………………………………………. 93

1. Разработан общий метод синтеза СН-активных подандов путем взаимодействия
бифункциональных ароматических или алифатических полиэфирсодержащих аминов, а
также олигоэтиленгликолей с 2,2,6-триметил-4H-1,3-диоксин-4-оном.
2. Установлены особенности реакции Биджинеллли с участием СН-активных подандов
– наличие полиэфирного фрагмента влияет на реакционную способность СН-
активных групп, давая наряду с дизамещенными дигидропиримидиновыми подандами
вещества с различными терминальными группами – дигидропиримидиновой и
гидроксильной;
– введение полиэфирного фрагмента в дигидропиримидинон 17 или
дигидропиримидинтион 28 приводит к появлению заметной туберкулостатической
активности, которая зависит от длины полиэфирного фрагмента;
– иммобилизация ПФК на поверхности наноразмерных оксидов ТiO 2–SiO2 приводит к
повышению хемоселективности реакции Биджинелли с участием СН-активных подандов с
концевыми ацетоацетамидными группами, причем выходы целевых
дигидропиримидиновых подандов увеличиваются более чем в 2 раза;
3. Асимметрический синтез поданда 21а в присутствии 4-гидрокси-L-пролина
приводит к значениям ее – 20%, в то время как при использовании в качестве хирального
индуктора поданда с остатками 4-гидрокси-L-пролина значения ее уменьшаются в два раза.
4. Дигидропиримидинтионсодержащий поданд с коротким спейсером 21а
рекомендован в качестве соединения-кандидата для исследования терапевтического
эффекта при лечении зараженных животных специалистами Уральского научно-
исследовательского института фтизиопульмонологии.
Перспективы дальнейшей разработки темы автор видит в развитии методов
синтеза дигидропиримидинсодержащих подандов, в том числе энантиомерночистых,
которые могут представить интерес в качестве биологически активных соединений, а также
хиральных индукторов органических реакций. Отдельный интерес представляет разработка
новых методов синтеза разнозамещенных подандов, которые могут быть использованы для
создания гетеродимерных структур, содержащих две различные фармакофорные группы
(twin drugs) и имеющих транспортный полиэфирный фрагмент в молекуле.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
Ее Энантиомерный избыток
De Диастереомерный избыток
МЛУ Множественная лекарственная устойчивость
ДМСО Диметилсульфоксид
ДМФА Диметилформамид
NCS N-Хлорсуксинимид
DMAP 4-Диметиламинопиридин
DME Диметоксиэтан
PMB 4-Метоксибензил
Np Нафтил
TEBA Бензилтриэтиламмонийхлорид
mCPBA Мета-хлорнадбензойная кислота
Py Пиридин
TREN Трис(2-аминоэтил)амин
DCC 1,3-Дициклогексилкарбодиимид
Азид алкиновое циклоприсоединение с
CuAAC
использованием медного катализатора
BMBC Внутримолекулярные водородные связи
MMBC Межмолекулярные водородные связи
ИК Инфракрасная спектроскопия
ЯМР Ядерно-магнитный резонанс