Особенности реакции Биджинелли с участием CH-активных подандов : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03

📅 2018 год
Филатова, Е. С.
Бесплатно
В избранное
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0

ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………………………………………………………………. 4
1. МОДИФИКАЦИЯ ОТКРЫТОЦЕПНЫХ ЛИГАНДОВ (ПОДАНДОВ)
ГЕТАРИЛСОДЕРЖАЩИМИ ФРАГМЕНТАМИ. МЕТОДЫ АЦЕТОАЦЕТИЛИРОВАНИЯ
АМИНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ……………………………………………………………………………. 9
1.1. Модификация открытоцепных лигандов (подандов) гетарилсодержащими
фрагментами……………………………………………………………………………………………………………… 9
1.1.1. Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп в поданде …………….. 10
1.1.2. Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп в (гетеро)ароматическом
ядре………………………………………………………………………………………………………………. 23
1.1.3. Нуклеофильное присоединение (образование С-С связи) ………………………. 28
1.1.4. Реакции конденсации …………………………………………………………………………. 29
1.1.5. Реакция раскрытия макроцикла …………………………………………………………… 34
1.1.6. Примеры реакций, приводящих к формированию гетероцикла на
полиэфирной матрице ……………………………………………………………………………………. 35
1.1.7. Синтез подандов, используемых в роли мономеров в синтезе библиотек
полимеров …………………………………………………………………………………………………….. 42
1.2. Методы ацетоацетилирования ароматических и алифатических аминов …………….. 43
1.2.1. Синтез ацетоацетанилидов с помощью ацетоуксусного эфира ………………….. 43
1.2.2. Ацетоацетилирование аминов дикетеном ……………………………………………….. 44
1.2.3. Производные диоксинона как ацетоацетилирующие агенты …………………….. 45
2. СИНТЕЗ АЦЕТОАЦЕТАНИЛИД-, АЦЕТОАЦЕТАМИД- И
3-ОКСОБУТАНОИЛСОДЕРЖАЩИХ ПОДАНДОВ, МУЛЬТИКОМПОНЕНТНАЯ
РЕАКЦИЯ С ИХ УЧАСТИЕМ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ) ………………………………. 49
2.1. Разработка методов получения подандов с СН-активными фрагментами ……………….. 49
2.1.1. Синтез и исследование аминоподандов и ацетоацетанилидных подандов на
их основе ………………………………………………………………………………………………………. 49
2.1.2. Синтез ацетоацетамидсодержащих подандов…………………………………………… 55
2.1.3. Синтез подандов с фрагментом 3-оксобутаноила …………………………………….. 57
2.2. Синтез подандов, содержащих фрагменты 3,4-дигидропиримидин-2-(1H)-она, его
тиоаналога и 4,7-дигидро-1,2,4-тетразоло-[1,5-а]пиримидина ……………………………………… 57
2.2.1. Ацетоацетанилидсодержащие поданды в качестве СН-активного компонента
реакции Биджинелли ……………………………………………………………………………………… 57
2.2.2. Ацетоацетамидсодержащие поданды в качестве СН-активного компонента
реакции Биджинелли ……………………………………………………………………………………… 60
2.2.3. 3-Оксобутаноилсодержащие поданды в качестве СН-активного компонента
реакции Биджинелли ……………………………………………………………………………………… 61
2.3. Стереоселективный синтез дигидропиримидинтионового поданда 21а ………………….. 70
2.4. Исследование туберкулостатической активности подандов …………………………………… 71
3. ЭКПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ………………………………………………………………………….. 74
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ……………………………………………………………………………………………………….. 91
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ……………………………………… 92
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ …………………………………………………………………………………………. 93

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Несмотря на
постоянное обновление арсенала лекарственных антибактериальных средств, проблема
распространения лекарственно устойчивых бактерий, и особенно микобактерий не решена
до сих пор. Поэтому чрезвычайно востребованными остаются исследования, позволяющие
создавать туберкулостатики с новым механизмом действия, в частности, ингибиторы
определенных ферментов микобактерий. Возрастает ценность соединений, способных к
адресной доставке фармакофора к определенному рецептору или непосредственно в очаг
патологического процесса. Замещенные 1,4-дигидропиримидины известны как ингибиторы
дигидрофолатредуктазы бактерий; в этом ряду обнаружены вещества с выраженным
противотуберкулезным действием [1]. С другой стороны, известно, что за счет наличия
гибкого полиэфирного спейсера поданды обладают повышенной проникающей
способностью через липофильные мембраны и могут обеспечить доставку фармакофора
через многослойные мембраны микобактерии туберкулеза [2]. Так, известны поданды с

1. Разработан общий метод синтеза СН-активных подандов путем взаимодействия
бифункциональных ароматических или алифатических полиэфирсодержащих аминов, а
также олигоэтиленгликолей с 2,2,6-триметил-4H-1,3-диоксин-4-оном.
2. Установлены особенности реакции Биджинеллли с участием СН-активных подандов
– наличие полиэфирного фрагмента влияет на реакционную способность СН-
активных групп, давая наряду с дизамещенными дигидропиримидиновыми подандами
вещества с различными терминальными группами – дигидропиримидиновой и
гидроксильной;
– введение полиэфирного фрагмента в дигидропиримидинон 17 или
дигидропиримидинтион 28 приводит к появлению заметной туберкулостатической
активности, которая зависит от длины полиэфирного фрагмента;
– иммобилизация ПФК на поверхности наноразмерных оксидов ТiO 2–SiO2 приводит к
повышению хемоселективности реакции Биджинелли с участием СН-активных подандов с
концевыми ацетоацетамидными группами, причем выходы целевых
дигидропиримидиновых подандов увеличиваются более чем в 2 раза;
3. Асимметрический синтез поданда 21а в присутствии 4-гидрокси-L-пролина
приводит к значениям ее – 20%, в то время как при использовании в качестве хирального
индуктора поданда с остатками 4-гидрокси-L-пролина значения ее уменьшаются в два раза.
4. Дигидропиримидинтионсодержащий поданд с коротким спейсером 21а
рекомендован в качестве соединения-кандидата для исследования терапевтического
эффекта при лечении зараженных животных специалистами Уральского научно-
исследовательского института фтизиопульмонологии.
Перспективы дальнейшей разработки темы автор видит в развитии методов
синтеза дигидропиримидинсодержащих подандов, в том числе энантиомерночистых,
которые могут представить интерес в качестве биологически активных соединений, а также
хиральных индукторов органических реакций. Отдельный интерес представляет разработка
новых методов синтеза разнозамещенных подандов, которые могут быть использованы для
создания гетеродимерных структур, содержащих две различные фармакофорные группы
(twin drugs) и имеющих транспортный полиэфирный фрагмент в молекуле.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
Ее Энантиомерный избыток
De Диастереомерный избыток
МЛУ Множественная лекарственная устойчивость
ДМСО Диметилсульфоксид
ДМФА Диметилформамид
NCS N-Хлорсуксинимид
DMAP 4-Диметиламинопиридин
DME Диметоксиэтан
PMB 4-Метоксибензил
Np Нафтил
TEBA Бензилтриэтиламмонийхлорид
mCPBA Мета-хлорнадбензойная кислота
Py Пиридин
TREN Трис(2-аминоэтил)амин
DCC 1,3-Дициклогексилкарбодиимид
Азид алкиновое циклоприсоединение с
CuAAC
использованием медного катализатора
BMBC Внутримолекулярные водородные связи
MMBC Межмолекулярные водородные связи
ИК Инфракрасная спектроскопия
ЯМР Ядерно-магнитный резонанс

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Помогаем с подготовкой сопроводительных документов

    Совместно разработаем индивидуальный план и выберем тему работы Подробнее
    Помощь в подготовке к кандидатскому экзамену и допуске к нему Подробнее
    Поможем в написании научных статей для публикации в журналах ВАК Подробнее
    Структурируем работу и напишем автореферат Подробнее

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Сергей Е. МГУ 2012, физический, выпускник, кандидат наук
    4.9 (5 отзывов)
    Имеется большой опыт написания творческих работ на различных порталах от эссе до кандидатских диссертаций, решения задач и выполнения лабораторных работ по любым напра... Читать все
    Имеется большой опыт написания творческих работ на различных порталах от эссе до кандидатских диссертаций, решения задач и выполнения лабораторных работ по любым направлениям физики, математики, химии и других естественных наук.
    #Кандидатские #Магистерские
    5 Выполненных работ
    Дарья П. кандидат наук, доцент
    4.9 (20 отзывов)
    Профессиональный журналист, филолог со стажем более 10 лет. Имею профильную диссертацию по специализации "Радиовещание". Подробно и серьезно разрабатываю темы научных... Читать все
    Профессиональный журналист, филолог со стажем более 10 лет. Имею профильную диссертацию по специализации "Радиовещание". Подробно и серьезно разрабатываю темы научных исследований, связанных с журналистикой, филологией и литературой
    #Кандидатские #Магистерские
    33 Выполненных работы
    Екатерина П. студент
    5 (18 отзывов)
    Работы пишу исключительно сама на основании действующих нормативных правовых актов, монографий, канд. и докт. диссертаций, авторефератов, научных статей. Дополнительно... Читать все
    Работы пишу исключительно сама на основании действующих нормативных правовых актов, монографий, канд. и докт. диссертаций, авторефератов, научных статей. Дополнительно занимаюсь английским языком, уровень владения - Upper-Intermediate.
    #Кандидатские #Магистерские
    39 Выполненных работ
    Татьяна П.
    4.2 (6 отзывов)
    Помогаю студентам с решением задач по ТОЭ и физике на протяжении 9 лет. Пишу диссертацию на соискание степени кандидата технических наук, имею опыт годовой стажировки ... Читать все
    Помогаю студентам с решением задач по ТОЭ и физике на протяжении 9 лет. Пишу диссертацию на соискание степени кандидата технических наук, имею опыт годовой стажировки в одном из крупнейших университетов Германии.
    #Кандидатские #Магистерские
    9 Выполненных работ
    Сергей Н.
    4.8 (40 отзывов)
    Практический стаж работы в финансово - банковской сфере составил более 30 лет. За последние 13 лет, мной написано 7 диссертаций и более 450 дипломных работ и научных с... Читать все
    Практический стаж работы в финансово - банковской сфере составил более 30 лет. За последние 13 лет, мной написано 7 диссертаций и более 450 дипломных работ и научных статей в области экономики.
    #Кандидатские #Магистерские
    56 Выполненных работ
    Логик Ф. кандидат наук, доцент
    4.9 (826 отзывов)
    Я - кандидат философских наук, доцент кафедры философии СГЮА. Занимаюсь написанием различного рода работ (научные статьи, курсовые, дипломные работы, магистерские дисс... Читать все
    Я - кандидат философских наук, доцент кафедры философии СГЮА. Занимаюсь написанием различного рода работ (научные статьи, курсовые, дипломные работы, магистерские диссертации, рефераты, контрольные) уже много лет. Качество работ гарантирую.
    #Кандидатские #Магистерские
    1486 Выполненных работ
    Шагали Е. УрГЭУ 2007, Экономика, преподаватель
    4.4 (59 отзывов)
    Серьезно отношусь к тренировке собственного интеллекта, поэтому постоянно учусь сама и с удовольствием пишу для других. За 15 лет работы выполнила более 600 дипломов и... Читать все
    Серьезно отношусь к тренировке собственного интеллекта, поэтому постоянно учусь сама и с удовольствием пишу для других. За 15 лет работы выполнила более 600 дипломов и диссертаций, Есть любимые темы - они дешевле обойдутся, ибо в радость)
    #Кандидатские #Магистерские
    76 Выполненных работ
    Виктор В. Смоленская государственная медицинская академия 1997, Леч...
    4.7 (46 отзывов)
    Имеют опыт грамотного написания диссертационных работ по медицине, а также отдельных ее частей (литературный обзор, цели и задачи исследования, материалы и методы, выв... Читать все
    Имеют опыт грамотного написания диссертационных работ по медицине, а также отдельных ее частей (литературный обзор, цели и задачи исследования, материалы и методы, выводы).Пишу статьи в РИНЦ, ВАК.Оформление патентов от идеи до регистрации.
    #Кандидатские #Магистерские
    100 Выполненных работ
    Татьяна Б.
    4.6 (92 отзыва)
    Добрый день, работаю в сфере написания студенческих работ более 7 лет. Всегда довожу своих студентов до защиты с хорошими и отличными баллами (дипломы, магистерские ди... Читать все
    Добрый день, работаю в сфере написания студенческих работ более 7 лет. Всегда довожу своих студентов до защиты с хорошими и отличными баллами (дипломы, магистерские диссертации, курсовые работы средний балл - 4,5). Всегда на связи!
    #Кандидатские #Магистерские
    138 Выполненных работ

    Другие учебные работы по предмету

    Разработка новых подходов к азетидиноновым и пирролидиновым блокам, синтез карбапенемов
    📅 2022год
    🏢 ФГБНУ Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
    3-Замещенные 2Н-хромен-2-оны в синтезе кислород-, азот-, серасодержащих гетероциклических гибридов
    📅 2022год
    🏢 ФГБОУ ВО «Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского»