Особенности течения остеопороза у женщин в пери- и постменопаузе с системной красной волчанкой
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Актуальность проблемы.
1.2. Повреждение органов и тканей при системной красной волчанке.
1.2.1. «Лечение до достижения цели» при СКВ
1.2.2. Необратимые повреждения при СКВ и их роль в прогнозе
заболевания.
1.2.3. Особенности повреждения костно-мышечной системы при СКВ.
1.3. Остеопороз при системной красной волчанке как часть необратимых
повреждений.
1.3.1. Остеопоротические переломы при системной красной волчанке и их
факторы риска.
1.3.2. Бессимптомные морфометрические компрессионные переломы тел
позвонков при СКВ.
1.3.3. Оценка минеральной плотности костной ткани при СКВ..
1.3.4. Факторы риска развития остеопороза и переломов при СКВ.
1.3.5. Роль глюкокортикоидов в развитии остеопороза и переломов.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Дизайн исследования и критерии включения / исключения пациентов в
исследование
2.2. Методы исследования
2.2.1. Анкетирование.
2.2.2. Физикальное обследование.
2.2.3. Расчет кумулятивной дозы глюкокортикоидов.
2.2.4. Оценка риска переломов.
2.2.5. Лабораторные исследования
2.2.6. Оценка активности и характера течения СКВ..
2.2.7. Оценка необратимого повреждения при СКВ.
2.2.8. Проведение DXA денситометрии.
2.2.9. Рентгеноморфометрия позвоночника.
2.2.10. Диагностика остеопороза и назначение антиостеопоротической
терапии.
2.3. Методы статистического анализа
ГЛАВА 3. ИНДЕКС НЕОБРАТИМЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ
ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ И ЕГО СВЯЗЬ
С ЛЕЧЕНИЕМ ГЛЮКОКОРТИКОИДАМИ И ОСТЕОПОРОЗОМ
3.1. Клинико-демографическая характеристика анализируемой группы
3.2. Необратимые повреждения органов
3.3. Анализ лекарственной терапии СКВ
3.5. Анализ перенесенных низкоэнергетических переломов
3.6. Анализ результатов двухэнергетической рентгеновской
абсорбциометрии
3.7. Расчет десятилетнего риска основных остеопоротических переломов 71
и перелома проксимального отдела бедренной кости по калькулятору
FRAX
3.8. Диагностика остеопороза в группе пациенток СКВ
3.9. Анализ лекарственной терапии остеопороза
4.1. Характеристика переломов тел позвонков, выявленных при VFA
4.2. Факторы риска компрессионных переломов позвонков
у пациенток с СКВ
4.3. Диагностика остеопороза и определение высокого риска переломов
после проведения VFA
4.4. Индекс повреждения при СКВ
и бессимптомные компрессионные переломы позвонков
ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
ПРИЛОЖЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АТ — антитела
ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения
ГК — глюкокортикоиды
ДИ — доверительный интервал
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ИП — индекс повреждения
МПК — минеральная плотность костной ткани
ОШ — отношение шансов
РАОП — Российская ассоциация по остеопорозу
СКВ — системная красная волчанка
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
ОП — остеопороз
ACR — Американский колледж ревматологии
DXA — двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия
FRAX — десятилетняя вероятность остеопоротических переломов
LLDAS — критерии оценки низкой активности системной красной волчанки
PGA — клиническая оценка активности системной красной волчанки врачом-
ревматологом
SD — стандартное отклонение
SLE — системная красная волчанка
SELENA-SLEDAI и SLEDAI-2K — шкалы оценки активности системной
красной волчанки
SLICC — интернациональная группа врачей-специалистов по изучению
системной красной волчанки
Т2Т — лечение до достижения цели
VFA — морфометрия позвоночника
Материал и методы исследования. Работа выполнена на кафедре
семейной медицины ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный
медицинский университет имени И. И. Мечникова» Минздрава России
на базе СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25».
Этическая экспертиза проведена и исследование одобрено локальным
этическим комитетом ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный
медицинский университет имени И. И. Мечникова» Минздрава России.
Проведено одномоментное исследование среди 197 женщин с СКВ,
наблюдавшихся амбулаторно в СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологи-
ческая больница № 25».
Критериями включения были:
1) диагноз СКВ в соответствии с критериями SLICC (2012 г.);
2) женский пол;
3) возраст 40 лет и старше;
4) состояние пери- или постменопаузы.
В связи с появлением обновленных классификационных критериев
СКВ (2019) [Aringer, 2019] все пациентки были дополнительно прове-
рены на предмет соответствия им после окончания сбора материала. Па-
циенток, не соответствующих обновленным классификационным кри-
териям СКВ, в обследованной группе не оказалось.
Единственным критерием исключения было наличие хронической
болезни почек выше 3 стадии (СКФ менее 60 мл/мин), поскольку это
состояние влияет на фосфорно-кальциевый обмен.
Среди пациенток было проведено анкетирование с целью выявле-
ния общепринятых факторов риска ОП и переломов; проведен расчет
индекса десятилетнего абсолютного риска основных остеопоротиче-
ских переломов (FRAX) с учетом поправочных коэффициентов в зави-
симости от дозы ГК; проанализирована медицинская документация (ам-
булаторная карта, история болезни с заключениями всех врачей-специ-
алистов), а также проводимая терапия по поводу ОП и СКВ; рассчитана
кумулятивная доза ГК в пересчете на преднизолон; выполнен физикаль-
ный осмотр и оценены данные лабораторных исследований, необходи-
мые для определения активности заболевания; проведена оценка актив-
ностиСКВпошкаламSLEDAI-2K[Bombardier,1992]
и LLDAS [Franklyn, 2016], уровень необратимого повреждения рассчи-
тан по шкале SLICC/ACR Damage Index [Gladman, 1996]; выполнена
DXA-денситометрия позвоночника и проксимального отдела бедра
с оценкой МПК в г/см2 и по Т-критерию (при этом позвонки с компрес-
сионной деформацией удалялись из подсчета МПК), а также DXA-
морфометрия позвоночника (VFA-vertebral fracture assessment) по мето-
дике Genant, направленная на выявление компрессионных деформаций
тел позвонков [Genant, 1993]. При выявлении снижении высоты тел по-
звонков по результатам DXA-морфометрии пациенткам проведена рент-
генография позвоночника в боковой проекции для верификации ком-
прессионных переломов.
Всем пациенткам с СКВ устанавливался диагноз остеопороза,
и риск переломов рассматривался как высокий в трех случаях:
– при наличии низкоэнергетического перелома в анамнезе;
– при снижении МПК в бедре или позвоночнике по Т-критерию
≤ -2,5 SD;
– при высоком риске переломов (десятилетняя вероятность основ-
ных остеопоротических переломов), рассчитанном по калькулятору
FRAX и превышающем порог вмешательства.
Методы статистического анализа. Статистическую обработку
данных проводили при помощи программы Statistica 12.0. Описательная
статистика представлена подсчетом средних значений, медиан
и стандартных отклонений (SD). Все показатели были проверены на
нормальное распределение (тест Колмогорова-Смирнова). Для анализа
демографических переменных с нормальным распределением был ис-
пользован t-критерий (t-тест), для переменных с ненормальным распре-
делением (сравнение пациентов с высокой степенью повреждения орга-
нов и его отсутствием) применялся U-тест Манна — Уитни. χ2 исполь-
зовался для сравнения категориальных переменных. Логистический
регрессионный анализ был использован для выявления независимых
факторов, ассоциированных с высокой степенью повреждения
и исключения ко-фаундеров. Для внутригруппового сравнения исполь-
зовался метод Краскела — Уоллиса.
Результаты исследования. Группа обследованных была пред-
ставлена женщинами с СКВ с медианой [25 %; 75 %] возраста 48 [44; 56]
лет и медианой [25 %; 75 %] длительности заболевания 7 [4; 12] лет, при
этом 43,7 % обследованных женщин с СКВ находились
в постменопаузе, остальные — в перименопаузе. Социально-демо-
графическая характеристика группы приведена в табл. 1.
Таблица 1
Социально-демографические показатели пациенток с СКВ,
включенных в исследование (n = 197)
ПоказателиЗначение
Медиана возраста, лет [25 %; 75 %]48 [44; 56]
Медиана возраста начала заболевания, лет [25 %; 75 %]40 [37; 44]
Медиана длительности заболевания, лет [25 %; 75 %]7 [4; 12]
Количество женщин в перименопаузе, чел. (%)111 (56,3 %)
Количество женщин в постменопаузе, чел. (%)86 (43,7 %)
Количество женщин с ранней менопаузой (до 45 лет), чел.
23 (11,7 %)
(%)
Продолжение табл. 1
Медиана длительности постменопаузы, лет [25 %; 75 %]12 [7; 18]
Количество пациенток с инвалидностью, чел. (%)99 (50,3 %)
Работающие (в том числе пенсионеры), чел. (%)135 (68,5 %)
Неработающие (в том числе пенсионеры), чел. (%)62 (31,5 %)
Пенсионеры, чел. (%)65 (33 %)
Анализ активности СКВ по шкале SLEDAI-2K показал, что каждая
пятая пациентка находилась в ремиссии (18,3 %, n = 36). У абсолютного
большинства женщин с СКВ (более 70 %) была отмечена низкая (46,7 %,
n = 92) или средняя активность (24,9 %, n = 49) СКВ. Высокую и очень
высокую активность СКВ имели только 7,6 % и 2,5 % пациенток соот-
ветственно.
Повреждения костно-мышечной системы были на первом месте среди
всех прочих: в том или ином объеме их имели 133 (67,5 %) обследованных
женщин с СКВ. При этом остеопороз с переломами и мышечная слабость
были зарегистрированы в 38,6 % и 35,0 % случаев соответственно.
Средний индекс повреждения составил 4,4 ± 2,2 балла. Высокий
уровень необратимых повреждений (выше 4 баллов) был выявлен
более чем у половины обследованных (66,5 %), у каждой четвертой —
умеренный уровень необратимых повреждений (2 балла у 9,1 %
и 3 балла у 16,8 % обследованных). Низкий уровень необратимого по-
вреждения был у 6,6 % женщин, включенных в исследование. Только
у двух пациенток индекс повреждения был равен 0.
Женщины, у которых на момент обследования был установлен вы-
сокий уровень повреждения, были старше по возрасту (p = 0,000376),
имели достоверно большую длительность заболевания (p = 0,000001)
и кумулятивную дозу ГК (p = 0,000001). Кроме того, у пациенток с вы-
соким уровнем повреждения СКВ чаще встречался подострый вариант
течения заболевания (p = 0,000001). В то же время статистически досто-
верной разницы в поддерживающей дозе ГК не было (p > 0,05).
Индекс повреждения имел умеренную корреляционную связь с дли-
тельностью приема ГК (r = 0,6163, p = 0,000001) и кумулятивной дозой ГК
(r = 0,6167, p = 0,000001). Корреляции между индексом повреждения
и поддерживающей дозой ГК выявлено не было (r = 0,1023, p = 0,1866).
На основании первичной медицинской документации был проведен
анализ лекарственной терапии СКВ у обследованных пациенток. Все
включенные в исследование пациентки получали терапию ГК в различ-
ных дозах в тот или иной период лечения СКВ. Медиана продолжитель-
ности приема ГК была сопоставима с медианой продолжительности забо-
левания: 7,0 [4; 11] и 7,0 [4; 12] соответственно. Медиана поддерживаю-
щей дозы ГК в пересчете на преднизолон составила 12,5 мг [5; 20]. Однако
к моменту включения в исследование 89,8 % пациенток с низкой актив-
ностью или ремиссией СКВ продолжали получать глюкокортикоиды в ка-
честве поддерживающей терапии, при этом в 61 случае (47,7 %) из них
доза ГК была высокой (7,5 мг и выше в сутки по преднизолону). Терапия
ГК была отменена только у 13 женщин с СКВ (6,6 %): девять из них нахо-
дились в ремиссии, четверо имели низкую активность СКВ.
Все пациентки, не находившиеся в ремиссии по шкале SLEDAI-2K
(n = 161), были проверены на соответствие критериям низкой активно-
сти по шкале LLDAS. Всем пяти критериям низкой активности СКВ по
шкале LLDAS удовлетворяли 57 пациенток (35,4 %). Вместе с тем еще
96 женщин (59,6 %) имели четыре критерия из пяти. Пятому критерию
у этих пациенток не соответствовала высокая поддерживающая доза ГК
(выше 7,5 мг по преднизолону). При этом 92 женщины (57,1 %)
с СКВ, имеющие четыре критерия из пяти (за исключением дозы ГК) по
шкале LLDAS, показали низкую активность или ремиссию СКВ по
шкале SLEDAI-2K. Оценка по шкале LLDAS позволила выявить больше
пациенток с низкой активностью, чем SLEDAI-2К. Именно у этих паци-
енток мог обсуждаться вопрос отмены ГК.
Факторы риска остеопороза и переломов. Все 197 пациенток
с СКВ имели факторы риска остеопороза и переломов, ведущим из кото-
рых оказался прием ГК. Абсолютное большинство (n = 184, 93,4 %) жен-
щин продолжали прием ГК на момент включения в исследование. При
достижении кумулятивной дозы ГК ≥ 10000 мг (в пересчете на преднизо-
лон) риск любого низкоэнергетического перелома увеличивался в 4,7 раз
(95 % ДИ 1,3–16,9, p = 0,00001). В постменопаузе находились 86 пациен-
ток (n = 23, 43,7 %), при этом у каждой десятой (11,7 %) менопауза разви-
лась в возрасте до 45 лет (ранняя менопауза). Обращает на себя внимание
тот факт, что каждая пятая пациентка (21,3 %) имела анамнез куриль-
щика, при этом 8 % продолжали курить на фоне заболевания. Сравнитель-
ный анализ индекса повреждения у курящих и некурящих женщин с СКВ
показал, что индекс повреждения у продолжающих курить пациенток был
достоверно выше (р = 0,0004), чем у некурящих или бросивших курение
после установки им диагноза СКВ (медианы составили 6 баллов (2; 8) и 4
баллов (2; 6) соответственно).
34 женщины с СКВ (17,3 %) указали на факт падения в течение
года. Все эти пациентки находились в постменопаузе, и число падений
у них доходило до трех в год.
В соответствии с анамнестическими данными переломы имели
53 женщины с СКВ (26,9 %), у которых было выявлено 98 низкоэнерге-
тических переломов: 55 переломов тел позвонков и 43 периферических
перелома. В среднем на каждую пришлось 1,9 перелома. По данным
анамнеза, переломы периферического скелета регистрировались чаще,
чем переломы позвонков (14,7 % против 12,2 %). С наступлением
постменопаузы число переломов на одну пациентку среди всех
женщин с переломами увеличивалось в 1,3 раза (с 1,5 до 2,0 переломов
на каждую в среднем). У шести пациенток (5 %) в перименопаузе
и у 18 (20,9 %) в постменопаузе на момент обследования был уже выяв-
лен хотя бы один остеопоротический перелом позвонка. Согласно дан-
ным анамнеза все пациентки с переломами тел позвонков имели клини-
ческие проявления таких переломов в виде боли в спине.
Анализ результатов двухэнергетической рентгеновской аб-
сорбциометрии. Показатели МПК в шейке бедра у обследованных жен-
щин с СКВ были достоверно ниже, чем общей показателе бедра
(p = 0,000001) и в позвоночнике (p = 0,000001).
У женщин в постменопаузе значения МПК в шейке бедра
(р = 0,0002), общего показателя бедра (p = 0,000001) и L1‒L4 (p =
0,000001) были достоверно ниже, чем у женщин в пременопаузе.
Среди всех обследованных 37 женщин (18,8 %) имели МПК по
Т-критерию ≤ -2,5 SD, а у 66 (33,5 %) МПК по Т-критерию была ≤ -1,5
SD. Показатели МПК в зависимости от пери- о постменопаузы представ-
лены на рис. 1.
МПКМПК у женщин
у женщинв постменопаузе (n = 86)
в перименопаузе
(n = 111)МПК шейки…51,2%
65,10
0%МПК L1-L4 ≤-1,5…
%
МПК L1-L4 ≤-…11,1%МПК шейки…11,6%
0%
МПК L1-L4 ≤-… 0%МПК L1-L4 ≤-2,5…43,1%
Рис. 1. Показатели минеральной плотности костной ткани у женщин
в пери- и постменопаузе с системной красной волчанкой
МПК в шейке бедра показала умеренную отрицательную корреля-
цию с длительностью приема ГК (r = -0,4421, р = 0,000001), кумулятив-
ной (r = -0,3542, р = 0,000001) и поддерживающей (r = -0,3817,
р = 0,000001) дозами ГК. Вместе с тем МПК в позвоночнике умеренно
коррелировала с длительностью приема ГК (r = -0,5261, р = 0,000001)
и кумулятивной дозой (r = -0,5434, р = 0,000001), но слабо — с поддер-
живающей дозой ГК (r = -0,2112, р = 0,0018).
Таким образом, показано, что постменопауза, длительный прием и
высокие дозы ГК являются важными факторами снижения МПК
у женщин с СКВ, более выраженного в бедре.
Расчет десятилетнего риска основных остеопоротических пере-
ломов и перелома проксимального отдела бедренной кости по каль-
кулятору FRAX. У обследованных женщин с СКВ медианы [25 %; 75 %]
десятилетнего риска основных остеопоротических переломов до
и после проведения DXA, рассчитанного по FRAX, составили 11% [8,4 %;
20 %] и 12% [8,4 %; 20 %] соответственно, а медианы [25 %; 75 %] деся-
тилетнего риска перелома проксимального отдела бедренной кости —
1 % [0,4 %; 2,5 %] и 0,8 % [0,3 %; 2 %] соответственно. При этом добавле-
ние показателей МПК при расчете риска основных остеопоротических пе-
реломов по калькулятору FRAX никак не улучшило его прогностическую
значимость: показатели FRAX до и после выполнения DXA у пациенток с
СКВ статистически достоверных различий не имели (p > 0,05).
Медианы десятилетнего риска основных остеопоротических перело-
мов и перелома бедра у женщин в перименопаузе составили 9,2 % (8,0; 15,0)
и 0,5 % (0,3; 1,0), а соответствующие показатели у женщин в постменопаузе
— 16 %(12; 23) и 1,7 % (0,8; 4,1) соответственно (p = 0,000001).
Риск основных остеопоротических переломов превысил порог те-
рапевтического вмешательства у 96 пациенток с СКВ (48,7 %).
Диагностика остеопороза в группе пациенток СКВ. Наличие
критериев диагностики ОП в группе женщин с СКВ проанализирована
в табл. 4. На основании соответствия тем или иным критериям диагно-
стики ОП диагноз ОП в обследуемой группе мог быть установлен,
и риск перелома расценен как высокий у 108 пациенток (54,8 %): 13,7 %
на основании перенесенного ранее низкоэнергетического перелома,
33,5 % в соответствии с Т-критерием и 48,7 % имели десятилетнюю ве-
роятность основных остеопоротических переломов по FRAX, превыша-
ющую порог вмешательства.
Анализ лекарственной терапии остеопороза. На момент вклю-
чения в исследование 121 женщина с СКВ (61,4 %) получала препараты
кальция и витамина D с целью профилактики остеопороза.
Несмотря на длительную ГК терапию, у всех обследованных, ко-
торые перенесли ранее и у которых были диагностированы в данном ис-
следовании низкоэнергетические переломы, антиостеопоротическую
терапию по поводу выявленного ранее остеопороза получали только
35 пациенток (17,8 %) в анамнезе и 33 (16,8 %) продолжали ее получать
к моменту включения в исследование.
Все женщины, получавшие в анамнезе антиостеопоротическую те-
рапию, имели низкие показатели МПК в бедре или позвоночнике
(Т-критерий ≤ -2,5 SD) на момент назначения лекарственной терапии
ОП, при этом у 16 из них к этому моменту уже был низкоэнергетический
перелом в анамнезе.
Среди тех женщин, которым по результатам нашего исследования
был установлен диагноз остеопороз (108 человек, 54,8 %), получали ле-
чение только 32,4 %.
Результаты целенаправленного выявления компрессионных
переломов тел позвонков и их роль в диагностике остеопороза,
определении десятилетнего риска переломов и оценке индекса по-
вреждения SLICС. По результатам проведения морфометрии позво-
ночника (VFA), компрессионные переломы тел позвонков были выяв-
лены у 55 женщин с СКВ (27,9 %). Среди пациенток с переломами по-
звонков у 31 (56,4 %) они были выявлены впервые, у остальных
24 (43,6 %) на момент включения в исследование уже имелась информа-
ция о наличии у них вертебральных переломов. У двух из них при VFA
дополнительно было выявлено по одному субклиническому перелому по-
звонка на фоне уже ранее диагностированных переломов позвонков.
Всего было идентифицировано 87 переломов тел позвонков. В среднем
на каждую пациентку с СКВ пришлось 1,6 перелома позвонка. Данные о пе-
реломах позвонков, выявленных при VFA, представлены в табл. 2.
Таблица 2
Переломы тел позвонков, диагностированные при VFA,
у женщин с СКВ в пери- и постменопаузе
ХарактеристикаВсе па-ПациенткиПациенткиp*
циенткив перимено-в постмено-
(n = 197)паузе (n =паузе (n = 86)
111)
Пациентки с указанием на наличие перелома (переломов) позвонков
в анамнезе на начало исследование
Количество, чел. (%)240,00095
6 (5,4 %)18 (20,9 %)
(12,2 %)3
Количество позвон-
ков с компрессией,55748
шт.
Количество ком-
прессионных де-
формаций позвон-0,00607
2,31,22,7
ков на одну паци-8
ентку в группе
Пациентки с субклиническими или бессимптомными переломами
тел позвонков, выявленными только при VFA
Количество, чел.310,00083
13 (11,7 %)18 (20,9 %)
(%)(15,7 %)7
Всего позвонков
321319
с компрессией, шт.
Количество ком-
прессионных де-
формаций позвон-0,13479
1,01,01,1
ков на одну паци-3
ентку
в группе
*При сравнении пациенток в пери- и постменопаузе
Частота вертебральных переломов после проведения VFA увеличи-
лась на 15,7 % (с 12,2 до 27,9 %), что поставило переломы позвонков на
первое место по частоте в сравнении с переломами костей перифериче-
ского скелета (14,7 %).
Распределение всех компрессионных переломов позвонков (в том
числе выявленных после VFA) по локализации представлено на рис. 2.
Большинство переломов позвонков пришлось на средне-грудной отдел
позвоночника (Th6-Th9).
Количество
переломов
позвонков
0
Th10
Th11
Th12
L1
L2
L3
L4
Th9
Th4
Th5
Th6
Th7
Th8
Позвонки
Рис. 2. Распределение выявленных компрессионных переломов тел позвонков
у женщин с СКВ
51,7 % всех переломов позвонков имели легкую степень компрес-
сии, а 35,6 % — среднюю. В то же время 90,6 % впервые выявленных
при VFA переломов были легкой степени тяжести компрессии.
Вновь выявленные переломы также сопровождались умеренными
симптомами либо полным их отсутствием: у 19 пациенток (61,3 %) пере-
ломы позвонков носили полностью бессимптомный характер, у оставшихся
12 женщин (38,7 %) переломы позвонков были субклиническими.
У 13 женщин с СКВ выявленные бессимптомные и субклиниче-
ские переломы позвонков были первыми клиническими проявлениями
ОП: 11 из них находились в перименопаузе (имели субклинические пе-
реломы) и две — в постменопаузе (бессимптомные переломы).
В целом проведение VFA позволило дополнительно диагностиро-
вать переломы позвонков у 15,7 % пациенток.
Факторы риска компрессионных переломов позвонков у паци-
енток с СКВ. У десяти пациенток (18,2 %) компрессионные переломы тел
позвонков развились при показателях МПК LI–IV и бедра, соответствую-
щих норме (МПК ≥ -0,9 SD), у 22 женщин (40 %) — на фоне остеопении
в LI–IV и / или бедре (-2,5 < МПК < -0,9 SD), а в 23 случаях (41,8 %) —
при ОП в LI–IV и / или бедре (МПК ≤ -2,5 SD). При снижении МПК —
1,0 SD и ниже по Т-критерию в бедре или позвоночнике относительный
риск вертебрального перелома увеличивался в 3,8 раза
(95 % ДИ 1,8‒8,1, p = 0,000346), а при достижении МПК ≤ -1,5 SD —
в шесть раз (95 % ДИ 3,1‒12,1, p = 0,00001).
Анализ вероятных факторов риска развития компрессионного пе-
релома позвонка среди обследованных представлен в табл. 3.
Таблица 3
Характеристика пациенток с компрессионными переломами тел
позвонков в сравнении с остальными больными с СКВ
С наличием
Без компресси-
компрессион-
онного пере-
Показателиного переломар
лома позвонка
позвонка (n =
(n = 142)
55)
Возраст пациентки,
46 (43; 75)56 (49; 63)0,000016
лет Ме (25 %,75 %)
Количество женщин
в постменопаузе, чел.46 (32,4 %)40 (72,7 %)0,000000
(%)
Длительность менопа-
0 (0; 6)10 (0; 18)0,0000001
узы, лет, М±δ
Длительность СКВ,
5 (4; 10)12 (8; 19)0,000001
лет, Ме (25%,75%)
Характер течения
СКВ:
103 (52,3 %)37 (18,8 %)0,458163
хроническое, чел (%)
37 (18,8 %)18 (9,1 %)
подострое, чел. (%)
ИМТ, кг/м228,4 (25,4; 31,6)26,2 (24,8; 31,6)0,233140
SLEDAI-2K на момент
обследования, баллов,10 (6; 20)8 (4; 16)0,010895
Ме (25 %, 75 %)
Уровень АТ к ДНК,
21 (13; 54)21 (14; 65)0,884766
Ме (25 %, 75 %)
Уровень СОЭ, мм/час
27 (18; 33)21 (12; 29)0,011075
Ме (25 %, 75 %)
Количество пациен-
тов, получающих цик-17 (8,6 %)12 (6,1 %)0,080158
лофосфан, чел. (%)
Количество пациен-
тов, получающих аза-58 (29,4 %)33 (16,8 %)0,011032
тиоприн, чел. (%)
Количество пациен-
тов, получающих гид-
78 (39,6 %)30 (15,2 %)0,961239
роксихлорохин, чел.
(%)
Длительность приема
ГК, мес., Ме (25 %,60 (48; 120)144 (96; 216)0,000000
75 %)
Кумулятивная доза
25 90063 500
ГК, мг, Ме0,000000
(14350; 44600)(46275; 84900)
(25 %,75 %)
Продолжение табл. 3
Поддерживающая
доза ГК, мг, Ме (25 %,7,5 (5; 10)7,5 (5; 10)0,18776
75 %)
Предшествующие низ-
коэнергетические пе-
0 (0; 1)1 (0; 2)0,000000
реломы , шт., Ме
(25 %, 75 %)
МПК шейки бедра,0,8250,754
0,000002
г/см2, Ме (25 %, 75 %)(0,744; 0,883)(0,674; 0,785)
МПК общего показа-
0,9120,820
теля бедра, г/см2, Ме0,002170
(0,85; 0,944)(0,749; 0,932)
(25 %, 75 %)
МПК L1-L4, г/см2, Ме0,9930,826
0,000000
(25 %, 75 %)(0,893; 1,094)(0,71; 0,896)
Курение, чел. (%)42 (21,3)13 (6,6)0,404352
Наличие сахарного
12270,000000
диабета, чел. (%)
FRAX (10-летний риск
основных ОП перело-10 (8,3; 19)19 (12; 26)0,0000000
мов), % (25 %; 75 %)
FRAX (риск перелома
0,6 (0,3; 1,4)1,8 (0,8; 4,1)0,0000000
бедра), % (25 %; 75 %)
Перелом шейки бедра
14 (7,1 %)8 (4,1 %)0,348849
у родителей, чел. (%)
Падения в течение по-
следнего года, шт., Ме0 (0; 0)0 (0; 1)0,000416
(25 %, 75 %)
Несмотря на то что в соответствии с проведенным анализом разви-
тие перелома позвонка в исследуемой группе ассоциировалось
с множеством факторов, указанных в табл. 4, проведенный регрессион-
ный анализ показал, что среди обследованных женщин с СКВ риск ком-
прессионного перелома позвонка ассоциировался только с кумулятив-
ной дозой ГК (р = 0,000001), количеством низкоэнергетических перело-
мов в анамнезе (р = 0,000001), а также с МПК в общем показателе бедра
(р = 0,001309) и шейки бедра (р = 0,007362). Остальные включенные в
анализ факторы являлись кофаундерами (р > 0,05) и не могли считаться
достоверно значимыми.
Диагностика остеопороза и определение высокого риска пере-
ломов после проведения VFA. Результаты анализа соответствия паци-
енток анализируемой группы критериям диагностики остеопороза со-
гласно федеральным клиническим рекомендациям после выявления но-
вых компрессионных переломов тел позвонков с помощью
морфометрии позвоночника представлены в табл. 4.
Таблица 4
Соответствие критериям диагностики остеопороза
в анализируемой группе после выявления дополнительных
компрессионных переломов тел позвонков при VFA
КритерииКоличество пациенток, %
На моментПосле дообсле-Прирост
включениядования (VFA)(%)
в исследование
Перенесенный компрес-
сионный перелом тела по-
звонка или перелом прок-
27 (13,7 %)40 (20,3 %)48,1 %
симального отдела бед-
ренной кости или
множественные переломы
Т-критерий в позвоноч-
нике и / или проксималь-
ном отделе бедренной ко-
сти
66 (33,5 %)66 (33,5 %)0
-1,5 SD и ниже (для про-
должающих ГК терапию)
или -2,5 SD и ниже (для
отменивших ГК)
Десятилетняя вероятность
основных остеопоротиче-
ских переломов по FRAX,96 (48,7 %)109 (55,3 %)13,5 %
превышающая порог вме-
шательства
Всего пациенток с диагно-
108 (54,8 %)121 (61,4 %)12,0 %
стированным остеопорозом
После проведения VFA количество пациенток, соответствующих
первому критерию диагностики остеопороза, увеличилось на 13 человек
за счет увеличения числа больных с компрессионными переломами тел
позвонков. Прирост составил 48 %. Соответственно, увеличилось число
пациенток, которым диагностировали остеопороз и которые нуждались
в его лечении, до 61,4 %.
Индекс повреждения был также достоверно выше у тех, кто пре-
высил порог вмешательства по калькулятору FRAX, чем у тех, кто не
достиг данного порога: медианы индекса повреждения у превысивших
и не превысивших порог вмешательства составили 8 (4; 12) и 4 (2; 6)
соответственно (p = 0,000001).
Между тем к моменту включения в исследование лечение ОП по-
лучали только 35 человек, что составило (28,9 %) от числа пациенток,
кому определен диагноз остеопороза в результате нашего исследования.
Таким образом, 71,1 % женщин с СКВ, нуждавшихся в лечении остеопо-
роза, его не получали.
Индекс повреждения при СКВ и бессимптомные компрессион-
ные переломы позвонков. После проведения VFA был произведен пе-
ресчет индекса повреждения у тех пациенток, у кого был выявлен ранее
не диагностированный компрессионный перелом позвонка. Распределе-
ние пациенток в зависимости от оцененного индекса повреждения до и
после выполнения VFA представлено на рис. 3.
До проведения VFAПосле проведения VFA
Рис. 3. Распределение пациенток с СКВ в соответствии
с индексом повреждения до и после выполнения VFA
Средний индекс повреждения до и после проведения VFA составил
4,37 балла и 4,44 балла соответственно. В результате проведения VFA
увеличилась доля пациенток с высоким индексом повреждения.
В целом после активного выявления компрессионных деформаций тел
позвонков у 76,6 % обследованных пациенток индекс повреждения пре-
высил 4 балла.
Таким образом, целенаправленная диагностика переломов позвон-
ков при СКВ представляет собой актуальную задачу, недооцененную
ревматологами, которые ведут пациентов с этим заболеванием.
С наибольшей частотой ОП у женщин с СКВ осложняется компресси-
онными переломами позвонков, которые могут протекать субклиниче-
ски или бессимптомно, создавая сложности диагностики. Основными
факторами риска вертебральных переломов явились кумулятивная доза
ГК, количество низкоэнергетических переломов в анамнезе, а также
МПК в общем показателе бедра и шейки бедра. Активное выявление пе-
реломов позвонков с помощью VFA позволило увеличить долю пациен-
тов, которым диагностирован остеопороз и которые, соответственно,
нуждаются в лечении этого заболевания, а также верно оценить индекс
повреждения и выбрать дальнейшую тактику ведения пациентки при
СКВ.
Выводы
1. У пациенток в пери- и постменопаузе с СКВ с медианой продол-
жительности заболевания 7 лет в 76,6 % случаев установлен высокий
уровень необратимых повреждений по SLICC/ACR (выше 4 баллов),
средикоторыхкостно-мышечныеповреждениявыявлялись
у 67,5 % обследованных пациенток. При этом высокий уровень необ-
ратимых повреждений ассоциировался с возрастом пациенток
(p = 0,000376), длительностью СКВ (р = 0,000001), подострым течением
(p = 0,000001), кумулятивной дозой глюкокортикоидов (р = 0,000001),
а также продолжающимся табакокурением (р = 0,0004).
2. У 61,4 % пациенток диагностирован остеопороз, наиболее ча-
стыми факторами риска которого были прием глюкокортикоидов
(93,4 %) с медианой терапии 7 лет и указание на перенесенные низко-
энергетические переломы в анамнезе (26,9 %); при этом каждая вторая
пациентка (55,3 %) имела показания к инициации антиостеопоротиче-
ской терапии на основании рассчитанного десятилетнего риска основ-
ных остеопоротических переломов по FRAX, превысившего порог тера-
певтического вмешательства.
3. Проведение морфометрии позвоночника повысило выявляе-
мость компрессионных переломов тел позвонков с 12,2 до 27,9 % за счет
бессимптомных и субклинических переломов, которыми оказались
56,4 % всех выявленных переломов позвонков. Переломы позвонков ас-
социировалисьсналичиемнизкоэнергетическихпереломов
в анамнезе (р = 0,000001), низкой МПК в общем показателе бедра
(р = 0,001309) и шейки бедра (р = 0,007362), а также кумулятивной дозой
глюкокортикоидов (р = 0,000001).
4. В 18,2 % случаев у женщин в пери- и постменопаузе с СКВ пе-
реломы позвонков выявлялись при нормальной МПК, однако при сни-
жении МПК в шейке бедра или позвоночнике до -1,0 SD и ниже относи-
тельный риск компрессионного перелома тела позвонка увеличивался в
3,8 раза (95 % ДИ 1,8–8,1, p = 0,0003).
5. Большинство пациенток (89,8 %), несмотря на низкую актив-
ность или ремиссию СКВ, продолжали получать глюкокортикоиды
в качестве поддерживающей терапии, при этом практически половина
из них (47,7 %) принимали глюкокортикоиды в высоких дозах (7,5 мг
и более в сутки по преднизолону).
Практические рекомендации
1. Для своевременной диагностики остеопороза и компрессионных пе-
реломов тел позвонков у женщин пери- и постменопаузе с СКВ, помимо
оценки клинических проявлений, необходимо проведение DXA денсито-
метрии в сочетании с оценкой высоты тел позвонков (морфометрией позво-
ночника при выполнении денситометрии или рентгенографии).
2. Всем женщинам в пери- и постменопаузе с СКВ необходимо под-
считывать десятилетний риск переломов по FRAX и сравнивать его с
принятым в РФ порогом вмешательства с целью определения необходи-
мости назначения патогенетической терапии остеопороза.
3. Для уменьшения риска возникновения остеопоротических пере-
ломов и необратимых повреждений органов у пациентов с СКВ с низкой
активностью заболевания или его ремиссией рекомендуется наряду с
проведением патогенетической терапии остеопороза рассматривать во-
прос о снижения дозы ГК или их полной отмене.
По теме диссертации автором опубликованы следующие ра-
боты:
Актуальность темы исследования. Системная красная волчанка (СКВ) —
системное аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии,
характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к
различным компонентам клеточного ядра и развитием иммуновоспалительного
повреждения внутренних органов [17]. Наиболее часто СКВ болеют женщины
молодого возраста от 15 до 45 лет [139]. С начала 50-х гг. до середины 90-х гг. XX
века отмечается рост выживаемости пациентов с СКВ после внедрения
глюкокортикоидов (ГК) в терапию этого заболевания. Появление цитостатиков, а
впоследствии и биологической терапии для лечения СКВ, привели к тому, что
выживаемость пациентов с СКВ стала приближаться к общепопуляционной. Так,
среди взрослого населения в развитых странах пяти-, десяти- и 15-летняя
выживаемость составляет 95, 89 и 82 % соответственно, в развивающихся странах
эти показатели составляют 92, 85 и 79 % соответственно [141].
Уже к концу 80-х гг. XX века стало ясно, что долгосрочный прогноз при СКВ
определяется не столько иммуновоспалительной активностью заболевания, с
которой удавалось в большинстве случаев справляться, применяя
комбинированную терапию ГК и иммуносупрессантов, сколько осложнениями,
возникшими на фоне длительно текущего заболевания, обусловленными самой
патологией и / или применением лекарственных препаратов [11]. Широкое
развитие в литературе получила концепция необратимых повреждений органов при
СКВ. Доказано, что они являются фактором риска последующих повреждений и
преждевременной смерти [14; 42; 60; 112; 122; 138]. В основе современной
концепции «лечения до достижения цели» при СКВ (Т2Т/SLE) лежит не только
подавление активности аутоиммунного процесса в организме пациента, но и
предотвращение развития необратимых повреждений со стороны органов и систем
(сердечно-сосудистой системы, почек, костно-мышечной системы и др.), а также
сохранение качества жизни, связанного со здоровьем [6].
Одним из наиболее частых осложнений со стороны костно-мышечной
системы при СКВ являются остеопороз (ОП) и ассоциированные с ним переломы
[26; 39]. ОП переломы вносят свой вклад в повышенную летальность и снижение
качества жизни пациентов, являются одной из актуальных проблем в практике
врача-ревматолога. Низкоэнергетические переломы у пациентов с СКВ
встречаются в 6‒42 % случаев [40; 156]. Однако на первом месте по частоте среди
всех ОП переломов при СКВ стоят компрессионные переломы тел позвонков [89;
93; 119; 123]. Диагностика компрессионных переломов позвонков осложняется
вероятностью их бессимптомного течения, потому без целенаправленного
выявления вертебральных переломов не всегда удается своевременно поставить
диагноз ОП и назначить лечение. В то же время смертность среди пациентов с
вертебральными переломами, образовавшихся в результате вторичного ОП, в два
раза выше, чем у здоровых людей, сопоставимых по возрасту, полу и расовой
принадлежности [86; 128]. Своевременно назначенное лечение ОП снижает риск
переломов. Так, значимое снижение риска переломов при лечении
бисфосфонатами доказано в отношении переломов позвонков (ОШ 0,55, 95 % ДИ
0,43‒0,69) с уменьшением абсолютного риска на 6 %; периферических переломов
(ОШ 0,77, 95 % ДИ 0,64‒0,92) со снижением абсолютного риска на 2 %; переломов
бедра (ОШ 0,47, 95 % ДИ 0,26‒0,85) с уменьшением абсолютного риска на 1 %;
переломов предплечья (ОШ 0,50, 95 % ДИ 0,34‒0,73) с уменьшением абсолютного
риска на 2 % [9; 32; 68; 126]. Этот факт делает особо актуальной раннюю
диагностику остеопороза и переломов.
Актуальным является вопрос о факторах риска ОП и переломов при СКВ.
Ведение пациентов с СКВ не представляется возможным без применения ГК. При
этом тяжелые обострения требуют применения ГК в средних и высоких дозах [13].
Вместе с тем нуждается в разработке стратегия ведения пациентов с СКВ с низкой
активностью заболевания или в ремиссии, поскольку неоправданно высокие дозы
ГК могут приводить к нарастанию частоты и тяжести необратимых повреждений.
Степень разработанности темы исследования. В литературе имеются
убедительные доказательства значимости необратимых повреждений в тяжести
исходов СКВ. Между тем структура необратимых повреждений при СКВ и вклад
различных факторов в их развитие изучаются. Определенный вклад в повреждение
вносит и остеопороз, однако его место и роль, а также ассоциированных с ним
переломов, в развитии необратимых повреждений при СКВ до сих пор плохо
изучены. Частота остеопороза при СКВ различается в разных популяциях [67; 102],
что вызывает необходимость ее изучения в Российской Федерации, где такие
работы еще не проводились.
Важное научное и практическое значение имеет своевременная диагностика
переломов тел позвонков. В большинстве ранее проведенных исследований
частота ОП переломов при СКВ была оценена с учетом только клинически
манифестных переломов (периферических и вертебральных переломов), а
субклинические и бессимптомные переломы позвонков оставлены без внимания. В
то же время данные эпидемиологических исследований показывают, что до 2/3
всех вертебральных переломов остаются не выявленными ввиду своей скудной
симптоматики [52; 93]. Ранее было показано, что бессимптомные переломы
позвонков на фоне различной ревматической патологии выявляются в 36‒46 %
случаев [19; 26; 66]. Таким образом, целенаправленное активное выявление
субклинических и бессимптомных переломов тел позвонков может дать более
точные цифры распространенности остеопороза у женщин с СКВ. Важно также
учитывать при ведении пациентов, что даже бессимптомные переломы тел
позвонков существенно увеличивают риск повторных в два раза (ДИ 95 %, ОШ 1,8‒
2,1) [85].
Сведения о факторах риска остеопороза и переломов, в частности переломов
позвонков, при СКВ противоречивы. Роль общих и специфических, характерных
только для иммуновоспалительных заболеваний факторов риска остеопороза
нуждается в дальнейшем изучении.
С учетом обсуждаемой важнейшей роли глюкокортикоидной терапии в
развитии остеопороза и необратимых повреждений при СКВ большое значение
имеет тактика ведения пациента с низкой активностью или в ремиссии
заболевания, включающая коррекцию проводимой терапии и снижение доз ГК
вплоть до отмены. Особое значение все вышесказанное имеет для женщин с СКВ в
периоде пери- и постменопаузы, поскольку оба этих состояния являются
дополнительными факторами риска остеопороза и переломов.
Цель исследования — оценить вклад остеопороза и ассоциированных с ним
переломов в развитие необратимых повреждений у женщин в пери- и
постменопаузе с системной красной волчанкой.
Задачи исследования:
1. Оценить уровень необратимых повреждений у женщин с СКВ в период
пери- и постменопаузы на фоне длительной глюкокортикоидной терапии.
2. На основе данных клинических и инструментальных (DXA денситометрия)
исследований оценить частоту остеопороза и переломов, а также величину
десятилетней вероятности переломов по FRAX у пациенток с СКВ в пери- и
постменопаузе.
3. С помощью морфометрии позвоночника определить частоту
компрессионных переломов тел позвонков, включая бессимптомные и
субклинические переломы, и изучить факторы риска их развития.
4. Проанализировать роль глюкокортикоидной терапии и других факторов
риска в развитии остеопороза и низкоэнергетических переломов у пациенток с СКВ
в пери- и постменопаузе.
5. Обосновать стратегию ведения пациенток с СКВ в пери- и постменопаузе,
направленную на снижение тяжести необратимых повреждений, включая
остеопороз и ассоциированные с ним переломы.
Научная новизна исследования. На основании проведенного
одномоментного исследования среди женщин в пери- и постменопаузе с
длительным анамнезом СКВ впервые показаны высокая частота необратимых
повреждений со стороны костно-мышечной системы и место остеопоротических
переломов в их структуре.
Продемонстрирована ассоциация необратимых повреждений и остеопороза с
длительностью и кумулятивной дозой ГК, а также с продолжающимся
табакокурением.
Впервые проведен клинико-инструментальный анализ распространенности
остеопороза и переломов у женщин с СКВ в пери- и постменопаузе в российской
популяции, продемонстрирована высокая распространенность как общих (возраст,
состояние постменопаузы, курение, частые падения, ранняя менопауза,
перенесенные ранее переломы), так и специфических для СКВ факторов риска ОП
и переломов (длительность и кумулятивная доза ГК).
Впервые продемонстрирована возможность оптимизации диагностики ОП и
переломов с помощью морфометрии позвоночника в качестве скринингового
метода при выполнении денситометрии, направленного на выявление переломов
позвонков у всех пациенток с СКВ в пери- и постменопаузе.
Определена доля пациенток с СКВ в пери- и постменопаузе, имеющая
высокую десятилетнюю вероятность переломов по FRAX, требующая инициации
патогенетической терапии остеопороза; доказана связь высокого риска переломов
с высоким уровнем повреждения при СКВ.
Продемонстрирована необходимость комплексной оценки и мониторинга всех
факторов риска остеопороза и переломов у женщин с СКВ при проведении
длительной ГК-терапии для принятия решения о начале антиостеопоротической
терапии. При этом доказано, что измерение минеральной плотности костной ткани
не может служить единственным методом оценки риска ОП переломов при СКВ,
поскольку переломы позвонков могут развиваться даже при нормальных
показателях МПК.
Дано научное обоснование необходимости снижения поддерживающей дозы
ГК или их отмены у пациентов с низкой активностью или ремиссией СКВ для
предупреждения необратимых повреждений со стороны костно-мышечной
системы, включая остеопороз и переломы.
Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты
проведенного исследования позволили обосновать существенный вклад
остеопороза и ассоциированных с ним переломов в развитие необратимых
повреждений при системной красной волчанке у женщин в пери- и постменопаузе.
Проанализирован вклад разнообразных общих и специфических факторов
риска в развитие остеопороза при СКВ. Доказано наличие общих закономерностей
развития остеопороза у пациентов с СКВ в пери- и постменопаузе с
постменопаузным остеопорозом и вместе с тем лидирующая роль длительной и
высокодозной терапии ГК в развитие остеопороза при СКВ.
На примере СКВ исследование показало, что при изучении
распространенности остеопороза при воспалительных ревматических
заболеваниях более точная картина достигается при учете субклинических и
бессимптомных компрессионных переломов тел позвонков, недооценка которых
существенно снижает частоту остеопороза и занижает риск переломов и уровень
необратимых повреждений при СКВ.
Практическая значимость работы заключается в разработке принципов
оптимизации выявления пациентов с СКВ, имеющих компрессионные переломы
тел позвонков и высокий десятилетний риск переломов. Показано, что
использование калькулятора десятилетнего риска переломов FRAX является
приемлемым инструментов выявления пациенток с СКВ в пери- и постменопаузе с
высоким риском переломов, являющихся кандидатами на лечение остеопороза с
помощью патогенетической терапии. Выявленная ассоциация высокого уровня
необратимых повреждений с продолжающимся табакокурением доказывает
важность профилактической информационной работы с пациентами с СКВ и
применения к ним эффективных технологий по отказу от курения.
Доказанная ассоциация необратимых повреждений и остеопороза при СКВ с
продолжительностью и кумулятивной дозой ГК обосновывает необходимость
внесения изменений в существующую практику ведения пациентов с низкой
активностью или ремиссией СКВ, когда их бо́льшая доля продолжает прием
высоких доз ГК (7,5 мг и более по преднизолону в сутки). Результаты исследования
обосновывают необходимость тщательного мониторирования и при возможности
снижения дозы ГК у пациентов с низкой активностью или ремиссией СКВ.
Результаты исследования обосновывают необходимость профилактики
остеопороза у пациентов с СКВ с помощью приема препаратов кальция и витамина
D, адекватной физической нагрузки и коррекции таких модифицируемых факторов
риска, как курение, повышенный риск падений и др. На основе полученных данных
сформулированы практические рекомендации по ведению женщин с СКВ в
периоде пери- и постменопаузы.
Методология и методы исследования. Для выполнения поставленных в
исследовании задач было проведено одномоментное исследование среди
пациенток, наблюдающихся по поводу СКВ в ГБУЗ СПб «Клиническая
ревматологическая больница № 25». Отбор пациентов производился в
амбулаторно-консультативном отделении больницы. Критериями включения в
исследование были достоверный диагноз СКВ в соответствии с критериями SLICC
(2012 г.), возраст 40 лет и старше, а также состояние пери- и постменопаузы. С
учетом появления обновленных критериев EULAR/ACR (2019 г.) каждая пациентка
была перепроверена на предмет соответствия критериям СКВ 2019 г.
Единственным критерием исключения было наличие хронической болезни почек
выше 3 стадии. Всем пациенткам было проведено клинико-лабораторное
обследование, оценка активности СКВ (по шкалам SLEDAI-2K и LLDAS) и оценка
необратимого повреждения (по шкале SLICC/ACR Damage Index), выполнена DXA
денситометрия позвоночника и проксимального отдела бедренной кости и
морфометрия позвоночника во время проведения денситометрии с помощью
программы Vertebral Fracture Assessment (VFA), направленной на выявление
деформаций тел позвонков. При выявлении снижения высоты тел позвонков по
результатам VFA пациенткам проводилась рентгенография позвоночника для
верификации компрессионных переломов тел позвонков. Кроме того, оценивались
общие факторы риска остеопороза, определялись длительность, кумулятивная и
поддерживающая дозы ГК в пересчете на преднизолон. Всем пациентам
производился подсчет десятилетней вероятности основных остеопоротических
переломов и перелома проксимального отдела бедренной кости с помощью
калькулятора FRAX. С целью обработки полученных результатов была
сформирована база данных.
Статистический анализ был проведен с использованием лицензионного
статистического пакета Statistica 12 (Statsoft). Описательная статистика
представлена подсчетом средних значений, медиан, квартилей и стандартных
отклонений (SD). Все показатели были проверены на нормальное распределение
(тест Колмогорова-Смирнова). Для анализа демографических переменных с
нормальным распределением был использован t-критерий (t-тест), для переменных
с ненормальным распределением (сравнение пациентов с высокой степенью
повреждения органов и его отсутствием) применялся U-тест Манна-Уитни. χ2
использовался для сравнения категориальных переменных. Для проверки
равенства медиан в сравниваемых группах использован критерий Краскела —
Уоллиса. Проведен логистический регрессионный анализ для выявления
независимых факторов, ассоциированных с высокой степенью повреждения и
исключения ко-фаундеров.
Клиническая характеристика включенных пациентов. В исследование вошли
197 женщин с достоверным диагнозом СКВ без признаков ХБП 3 ст. и выше в пери-
и постменопаузе. Медиана возраста обследованных больных СКВ составила 48 лет
[44; 56], а длительность заболевания — семь лет [4; 12]. Большинство пациенток
имели хронический вариант течения СКВ (71,1 %) и низкую активность (46,7 %)
или медикаментозную ремиссию (18,3 %) заболевания. Среди проявлений
активности по шкале SLEDAI-2K на первом месте были изменения
иммунологических параметров в анализе крови (высокий титр антител к ДНК и
гипокомплементемия). Среди клинических проявлений активности СКВ
преобладали высыпания на лице и алопеция. Средний индекс повреждения
SLICCC/ACR в обследованной группе был высоким и составил 4,4 ± 2,2 балла. Все
включенные в исследование пациентки в тот или иной период болезни получали
терапию ГК в различных дозах. Медиана продолжительности приема ГК была
сопоставима с медианой продолжительности заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У женщин в пери- и постменопаузе на фоне длительного течения СКВ и ГК-
терапии в большинстве случаев формируется высокий уровень необратимых
повреждений с преимущественным вовлечением костно-мышечной системы,
включая развитие остеопоротических переломов.
2. Своевременная инструментальная диагностика бессимптомных и
субклинических переломов тел позвонков при СКВ способствует оптимизации
диагностики остеопороза, более точной оценке риска переломов и уровня
необратимых повреждений.
3. Ведущим фактором риска развития остеопороза, переломов и высокого
уровня необратимых повреждений при СКВ являются длительность и
кумулятивная доза ГК, что делает необходимым своевременное снижение дозы ГК
у женщин в пери- и постменопаузе с СКВ при достижении низкой активности
заболевания или ремиссии.
Степень достоверности результатов работы. Все представляемые к защите
данные и результаты являются подлинными и оригинальными. Первичная
экспертиза работы проведена на заседании кафедры семейной медицины и
проблемной комиссии по внутренним болезням ФГБОУ ВО «Северо-Западный
государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Минздрава
России.
Достоверность результатов основана на достаточной по объему выборке,
использовании современных критериев диагностики системной красной волчанки
и остеопороза, а также на современных общепринятых критериях активности СКВ
(SLEDAI-2K и LLDAS) и индексе необратимых повреждений SLICC, четких
критериях включения и невключения, на использовании современных аппаратов
для исследования костной ткани (DXA денситометрия и методика VFA на аппарате
Hologic), на современном способе подсчета десятилетней вероятности переломов
по FRAX и современных методах статистического анализа.
Апробация работы. Результаты исследования были представлены в виде
устных докладов и прошли обсуждение на VI съезде ревматологов (Москва, 2013),
конференции «35 лет в ревматологии: коморбидность и оптимизация
биологической терапии — актуальные вопросы в практике ревматолога» (Санкт-
Петербург, 2015), Российском конгрессе по остеопорозу, остеоартриту и другим
метаболическим заболеваниям скелета (Казань, 2016), Конгрессе с
международным участием «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге — 2016»
(Санкт-Петербург, 2016), Научно-практической конференции, посвященной 175-
летию больницы на Большой Подьяческой «Командный подход в диагностике и
лечении ревматических заболеваний» (Санкт-Петербург, 2016), VII съезде
ревматологов (Москва, 2017), заседании остеоклуба врачей Санкт-Петербурга
(Санкт-Петербург, 2017), Ежегодном Европейском конгрессе ревматологов
EULAR (Амстердам, 2018), Всероссийском конгрессе с международным участием
«Дни ревматологии в Санкт-Петербурге — 2019» (Санкт-Петербург, 2019),
Ежегодной научно-практической конференции ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой
«Ревматология — 2020: реализация практического опыта в условиях новой
реальности» (Москва, 2020).
По теме диссертации опубликовано научных 11 работ: четыре — в
рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов
научных исследований, семь — в сборниках тезисов.
Личное участие автора в получении научных результатов. Автор изучил и
проанализировал научную литературу по исследуемой теме, представил
результаты в виде литературного обзора. Задачи исследования сформулированы
согласно анализу результатов международных и отечественных исследований.
Диссертантом определены материалы и методы, критерии включения и
исключения, подготовлен протокол исследования, разработана индивидуальная
карта пациента, участвующего в исследовании. На амбулаторном приеме автором
самостоятельно был осуществлен отбор пациенток с системной красной волчанкой,
удовлетворяющих критериям включения, проведены анализ медицинской
документации (амбулаторных карт и историй болезни), оценка результатов
обследования и заключений врачей-специалистов, подсчет индексов активности и
необратимого повреждения. Совместно с врачом-рентгенологом, к. м. н.
А. Л. Григорьевой выполнена и оценена DXA денситометрия, VFA позвоночника во
время проведения денситометрии. Организована маршрутизация пациенток для
выполнения рентгенографии позвоночника по результатам VFA и подтверждения
компрессионных переломов позвонков. На каждого участника исследования было
оформлено информированное согласие на участие в исследовании, анкета о
факторах риска остеопороза, протокол DXA денситометрия, VFA позвоночника.
Результаты исследования были внесены автором в сформированную им общую
базу данных, обобщены и проанализированы. Статистическая обработка
результатов была проведена диссертантом самостоятельно. В результате
полученных данных сформулированы научные положения и выводы, которые
были соотнесены с данными других исследований, они доложены и опубликованы
в научных журналах, обсуждены в соответствующем разделе диссертации.
Предложены рекомендации для практического применения результатов
диссертационного исследования.
Внедрение результатов исследования. Теоретические положения и
практические результаты диссертации используются в работе Федерального
государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский
институт ревматологии имени В. А. Насоновой», Санкт-Петербургского
государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Клиническая
ревматологическая больница № 25», Федерального государственного бюджетного
учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр
травматологии и ортопедии имени Р. Р. Вредена» Министерства здравоохранения
Российской Федерации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141 странице
машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал
и методы исследования», двух глав с результатами собственных исследований и
главы «Обсуждение результатов», выводов, практических рекомендаций,
библиографического списка и приложения. Материал сопровождается 19
таблицами и семью рисунками. Библиографический список содержит 158
источников, из них 18 на русском и 140 на иностранных языках.
Публикации автора в научных журналах
Помогаем с подготовкой сопроводительных документов
Хочешь уникальную работу?
Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!
5 (145 отзывов)
4.2 (6 отзывов)
5 (18 отзывов)
4.8 (373 отзыва)
5 (49 отзывов)
5 (21 отзыв)
4.3 (248 отзывов)
5 (158 отзывов)
5 (188 отзывов)
