Повышение эффективности лечения и профилактики спаечного процесса у пациенток после лапароскопических гинекологических операций

Материалы и методы исследования. Согласно целям и задачам исследование проводилось в два этапа: ретроспективный и проспективный.
На первом (ретроспективном) этапе для определения частоты и факторов риска развития спаечного процесса органов малого таза осуществляли анализ отобранных случайным образом 500 историй болезни пациенток, которым выполнены оперативные вмешательства по поводу различной гинекологической патологии и бесплодия в период 2017-2018 гг. Из них в основную ретроспективную группу включены 290 пациенток с установленным спаечным процессом органов малого таза. Критериями отбора для включения в основную ретроспективную группу (ОРГ) являлись: диагностированный, согласно классификационным критериям R-AFS, спаечный процесс органов малого таза; выполненное оперативное вмешательство с использованием традиционных лапароскопических, лапарокопических по «Fast Track» и лапаротомных методик. Ретроспективную группу сравнения (РГС) составили 210 пациенток без спаечного процесса органов малого таза.
Произведено комплексное сравнительное морфологическое и иммуногистохимическое исследование образцов ткани тазовых перитонеальных спаек, полученные от 50 пациенток, которым выполнялся адгезиолизис и образцов париетальной брюшины, полученных от 20 здоровых женщин, которым выполнялась эндоскопическая стерилизация с целью контрацепции или завершения генеративной функции в период с 2017 по 2018 гг.
Выполнены разработка и теоретическое обоснование алгоритма комплексных лечебно- профилактических мероприятий, направленных на предупреждение формирования спаечного процесса у пациенток после ЛГО.
Проспективный этап исследования включал внедрение и анализ эффективности предложенного алгоритма. Осуществлено комплексное обследование и хирургическое лечение 222 пациенток репродуктивного возраста с гинекологической патологией и трубно- перитонеальным бесплодием с I–II степенью распространения спаечного процесса органов малого таза, диагностированного при проведении лапароскопии (согласно классификации R- AFS), в период 2018-2019 гг., удовлетворяющих критериям включения/исключения.
Включение пациенток в исследование осуществляли с учетом специально разработанных критериев: возраст от 23 до 40 лет; диагностированный при проведении лапароскопии спаечный процесс органов малого таза I–II степени; верифицированная гинекологическая патология или трубно-перитонеальное бесплодие; плановый характер операции; отсутствие противопоказаний для выполнения лапароскопического доступа операции; наличие в анамнезе перенесенных лапароскопических и лапаротомных ОВ на органах брюшной полости и малого таза; письменное информированное согласие пациенток на участие в исследовании. Критерии исключения: спаечный процесс органов малого таза III – IV степени; острая гинекологическая патология; злокачественные новообразования органов репродуктивной системы; применение заместительной гормональной терапии в течение предыдущих 3 месяцев; беременность; наличие лактации; ранее (до 30 суток) выполненное лапаротомное оперативное вмешательство с развитием спаечного процесса; острые инфекционно-воспалительные заболевания; декомпенсированная сопутствующая соматическая патология; стойкая иммунная недостаточность; отказ от участия в исследовании.
Согласно дизайну стратификационного рандомизированного контролируемого исследования пациентки после обследования были случайным образом разделены на 2 группы, в каждой из которых применялся соответствующий комплекс лечебно-профилактических мероприятий (ЛПМ) спаечного процесса органов малого таза:
1-я группа (основная проспективная группа, ОПГ) (n=112) – ЛГО с использованием УЗ- скальпеля сочетали с применением противоспаечного средства «Мезогель», иммунотропного препарата «Деринат» и периоперационным ведением по «Fast Track Surgery»;
2-ая группа (проспективная группа сравнения, ПГС) (n=110) – традиционные ЛГО с использованием биполярного скальпеля в сочетании с общепринятыми профилактическими
В контрольную группу (КГ) включены 50 женщин, относящихся к I группе здоровья.
В рамках ретроспективного исследования с целью оптимизации ЛПМ, направленных на снижение вероятности формирования спаек органов малого таза, выделяли информативные прогностические маркеры риска развития спаечного процесса. Для выкипировки и клинико- статистического анализа данных использовали следующие архивные материалы: медицинские карты (форма No 003-у), протоколы операций (форма No008/у-07). Данные медицинской документации вносились в разработанную нами «Карту исследования», содержащую 106 параметров, относящихся к 5 тематическим модулям и охватывающую: 1) общие анамнестические сведения; 2) акушерско-гинекологический анамнез; 3) данные инкреторного эндокринного профиля; 4) характеристики ранее выполненных ОВ; 5) информацию о применяемых ранее ЛПМ спаечного процесса. В соответствии с информацией карты формировалась база данных (форма Microsoft Excel 2016) для последующего статистически- аналитического анализа.
Общеклиническое обследование проводилось согласно унифицированному алгоритму, включающему основные и дополнительные методы исследования (приказ МЗ РФ от 01. 11. 2014 г. No 572н, приказ МЗ РФ от 20. 10. 2020 г. No 1130н).
Ультразвуковой (УЗ) скрининг органов малого таза выполняли согласно унифицированному протоколу на аппарате «Philips Affiniti 30» (Japan), позволяющем визуализировать ткани и органы в фактическом временном континиуме.
Гистеросальпингографию выполняли согласно стандартному протоколу на рентгенодиагностическом комплексе «Symphonia Vision» фирмы «Villa» (Italy).
С целью изучения состояния полости матки и уточнения функционального статуса эндометрия выполнялась жидкостная гистероскопия.
Материалом морфологического и иммуногистохимического (ИГХ) исследования являлся операционный материал: образцы ткани тазовых перитонеальных спаек (размером 1 х 1 х 0,5 см), полученные от 50 пациенток, которым выполнялся адгезиолизис в период с 2017 по 2018 гг. и образцы париетальной брюшины (размером 1 х 1 х 0,5 см), полученные от 20 здоровых женщин, которым выполнялась эндоскопическая стерилизация с целью контрацепции или завершения генеративной функции.
Иммуногистохимическое исследование ткани выполняли согласно унифицированной методике с использованием приготовленных микропрепаратов образцов ткани спайки и париетальной брюшины. Фотосъемка микропрепаратов выполнена на микроскопе «Olympus CX- 41» с цифровой камерой OLYMPUS C 5050Z.
Анализ периоперационной динамики экспресии фенотипов иммунокомпетентных клеток CD 4+ Т-хелперов, CD-8 + Т-супрессоров, CD 20+ В-лимфоцитов, CD 56+ натуральных киллеров и CD 138+ плазматических клеток в плазме крови изучали с использованием иммуноклональных антител (иммунодиагностические системы компании «Elabpcitnce Biotechnology Inc», Китай) на аппарате «Particle Analysing System-III». Полученные результаты сопоставляли с нормативными показателями (Таблица 1). Оценочными точками были предоперационный этап, 3 и 14 послеоперационные сутки.
Для оценки КЖ применяли неспецифический анкетный опросник «36-Item Shot-Form Health-Survey» (SF-36) и специфический опросник «Womens Health Questionnaire» (WHQ). Оценочные точки КЖ: предоперационный этап и через 12 месяцев после выполненной ЛГО.
ЛГО выполнялись, в первую фазу менструального цикла во избежание возможного повреждения желтого тела яичника. ЛГО производились в стандартных условиях при помощи эндоскопического оборудования KARL STORZ (Germany) согласно традиционной методике. ОВ выполняли под комбинированной анестезией. Анестезиологическое сопровождение в ОПГ –
мероприятиями спаечного процесса.
Методы исследования. Для достижения поставленной цели исследования в процессе работы использован комплекс клинико-функциональных и молекулярно-биохимических методик, позволяющих оценить сдвиги параметров функционирования биологических систем и обеспечить достоверность полученных результатов.
согласно принципам концепции «Fast Track Surgery», в ПГС – по стандартизированной методике.
Таблица 1 – Показатели экспресии фенотипов иммунокомпетентных клеток в плазме крови в контрольной группе (M±m)
Показатели, %
КГ (n = 50) 39,1 ± 2,2 25,2 ± 1,3 11,3 ± 0,7 12,5 ± 0,6
CD 4+ CD 8+ CD 20+ CD 56+
Объективизация полученных результатов лапароскопической оценки перитубарных и периовариальных спаек осуществлялась согласно классификационным критериям R-AFS.
Адгезиолизис производился тупым и острым способом. Для разделения спаек в ПГС использовали диссектор, микроножницы и биполярную коагуляцию KARL STORZ (Германия); в ОПГ – УЗ-скальпель «Harmonic» фирмы «Ethicon Endo-Surgery» (Poland).
Объем ОВ определялся интраоперационно с учетом хирургического диагноза. Туалет брюшной полости осуществляли с помощью аквапуратора фирмы «Эндомедиум».
С целью превенции первичного или рецидивного развития спаечного процесса пациенткам ОПГ назначался экзогенный иммуномодулятор Дезоксирибонуклеат натрия («Деринат», производитель «Техномедсервис ФП ЗАО», Россия, регистрационное удостоверение P No 002916/02 от 18.08.2008 г.). Основным действующим веществом препарата является вытяжка из молок осетровых рыб – Sodium Desoxyridonucleate. Активный компонент Дерината оказывает влияет на клеточно-гуморальное звено иммунитета, способствует стимуляции репаративных процессов, обладает антифлогистическим действием, нормализует состояние тканей при дистрофических конверсиях сосудистого генеза.
Деринат назначался с 1-ых послеоперационных суток внутримышечно в дозе 5 мл раствора 15 мг/гл (75 мг) с интервалом 24 часа на протяжении 10 дней.
Статистическая обработка данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 8.0 (StatSoft.Inc., USA) согласно общим рекомендациям для медико-биологических исследований. Качественные признаки описывали с помощью абсолютных и относительных (в %) показателей. Проверка соответствия распределения значений признака характеристикам нормального распределения осуществлялась с использованием метода Колмогорова-Смирнова. Поскольку большинство количественных признаков отвечало законам нормального распределения, их описывали с помощью среднего значения (М) и стандартной ошибки (m (±)). Для оценки статистически значимых различий между группами использовали t-критерий Стьюдента и точный критерий Фишера. Статистически значимыми различия считали при p<0,05. Взаимосвязь между признаками оценивали методом ранговой корреляции Спирмена. Графические данные представлены с использованием типовых subroutine и методов современной системы программирования Matlab 7. Результаты исследования и их обсуждение. Результаты ретроспективного этапа исследования явились базой для разработки балльной шкалы оценки степени риска развития спаечного процесса органов малого таза с целью оптимизации хирургического лечения. Согласно полученным нами данных, частота встречаемости спаечного процесса органов малого таза составила 58,0%. Высокая распространенность спаечного процесса указывает на медико-социальную значимость проблемы и подтверждает необходимость дальнейшего изучения механизмов формирования спаек, что позволит прогнозировать риск развития В рамках выполненного исследования использован комплекс клинико-функциональных и молекулярно-биохимических методик, позволяющих оценить сдвиги параметров функционирования биологических систем и обеспечить достоверность полученных результатов. Средний возраст пациенток ОРГ составил – 29,5±1,6, РГС – 30,4±1,5. Большинство женщин находились в активном репродуктивном возрасте – 190 (65,6) и 129 (61,2%) соответственно. спаечного процесса и станет базисом для разработки комплексных лечебно-профилактических мероприятий. В ходе изучения факторов риска, связанных с воспалением, у пациенток ОРГ установлена статистически значимая более высокая частота использования ВМКС в сравнении с РГС (p<0,001). Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез в ОРГ установлен у 185 (63,8%), в РГС – у 139 (66,2%) пациенток (p=0,646). Статистически значимых различий по частоте и структуре осложнений беременности и родов между исследованными группами не установлено (p=0,255). В структуре осложнений превалировал самопроизвольный выкидыш: в ОРГ – в 12 (37,5), в РГС – в 7 (43,8) случаев; преждевременные роды – в 11 (34,4) и 4 (25,0) случаев соответственно. Искусственное прерывание беременности в анамнезе регистрировалось в 72 (24,8) и в 56 (26,7) случаев соответственно (p=0,719). При этом у пациенток ОРГ многократные аборты (более двух) наблюдались статистически значимо чаще в сравнении с РГС (p<0,001). Также обращало на себя внимание более высокое количество инструментальных абортов (p=0,045) соответственно. У пациенток ОРГ в структуре перенесенных ИЗ удельный вес гонореи и хламидиоза превышал показатели РГС (p=0,011 и p=0,002 соответственно). Эпизоды ВЗ органов малого таза у пациенток ОРГ статистически значимо (p<0,001) превышали показатели РГС. Диагноз «бесплодие» имел место в 116 (39,9%) и в 27 (12,9%) случаев соответственно, в структуре которого у пациенток ОРГ доля вторичного бесплодия статистически значимо превышала показатели РГС (p=0,014). Также у пациенток ОРГ отмечен более высокий статистически значимый удельный вес хронического сальпингоофорита и наружного генитального эндометриоза у пациенток ОРГ в сравнении с РГС (p=0,021 и p=0,024 соответственно). При рассмотрении уровня содержания в крови половых гормонов установлено, что у пациенток в ОРГ показатели эстрадиола были статистически значимо (p<0,001) ниже в сравнении с РГС, что подтверждает влияние дефицита выработки эстрогенов на формирование спаечного процесса и согласуется с данными современных отечественных и зарубежных исследований по данному вопросу (Дворецкая, Ю. А., 2018; Wiczyk, H. P., 1998). Анализ показателей инкреторной функции щитовидной железы показал статистически значимое (p<0,001) повышение уровня тироксина в крови у пациенток ОРГ в сравнении с РГС. Это можно объяснить, по всей видимости, тем, что повышенный уровень тироксина через связывание с сайтами мембранных и ядерных тиреоидных гормонов, способен вызывать повышение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), фактора роста фибробластов (bFGF), гипоксию индуцированного фактора 1-α (HIF-1α), что, в свою очередь, способствует активации неоангиогенеза и патологической клеточной пролиферации. Данный факт позволяет утверждать, что наличие гиперпродукции изучаемого гормона повышает риск развития спаечного процесса органов малого таза. Оценка соматического статуса показала статистически значимый более высокий удельный вес заболеваний (артериальная гипертензия, варикозная болезнь) и эндокринной системы (ожирение, гипер- и гипотиреоз) у пациенток ОРГ в сравнении с РГС (p=0,038, p=0,045 соответственно). Принимая во внимание, что одной из ведущих причин риска формирования спаечного процесса органов малого таза является оперативное вмешательство, особый интерес представляет анализ периоперационных факторов риска. В ходе изучения базовых экзогенных факторов риска спаечного процесса, связанных с оперативным вмешательством, установлено: у пациенток ОРГ статистически значимо чаще в анамнезе регистрировались сочетанные оперативные вмешательства на органах брюшной полости и малого таза в сравнении с РГС (p=0,017). При этом в ОРГ в структуре операций хирургической направленности частота встречаемости адгезиолизиса, аппендэктомии и ушивания язвы желудка или двенадцатиперстной кишки статистически значимо превышала показатели РГС (p=0,044, p=0,038 и p=0,037 соответственно); в структуре оперативных вмешательств акушерско-гинекологического профиля: миомэктомия и кесарево сечение (p=0,012 и p=0,028 соответственно). В нашем исследовании оценка особенностей хирургического доступа и периоперационного ведения больных показала, что у пациенток ОРГ традиционные лапароскопические и лапароскопические ОВ по «fast track surgery» выполнялись статистически значимо (p<0,001) реже в сравнении с РГС. Необходимо отметить, что в ОРГ число проведенных операций с использованием моно- и биполярной энергии было выше, а высокотехнологичных методов, в частности УЗ-скальпеля, статистически значимо ниже в сравнении с РГС (p<0,001). Данный факт подчеркивает необходимость применения прецизионной эндохирургической техники ОВ с использованием преимущественно УЗ-скальпеля, позволяющего минимизировать повреждающее действие на ткани и усилить гемостатический эффект, что, в итоге, способствует снижению риска развития послеоперационного спаечного процесса. До настоящего времени существуют факторы, роль которых в формировании спаечного процесса изучена недостаточно, одним из которых является кровотечение во время выполнения ОВ. В ходе анализа данных о кровопотери во время операции выявлено, что у пациенток ОРГ кровопотеря более 1000 мл встречалась статистически значимо чаще в сравнении с РГС (p=0,011). Данный факт позволил заключить, что объем кровопотери во время выполнения ОВ является существенным фактором риска послеоперационного спайкообразования, что объясняется значительным усилением адгезиогенного эффекта при попадании цельной крови в брюшную полость и последующим нарушением регионарной гемодинамики в послеоперационном периоде. Также обращает на себя внимание более высокий удельный вес операций длительностью более 60 минут у пациенток ОРГ в сравнении с РГС (p<0,001). Данный аспект целесообразно принимать во внимание при определении стратегии и выборе способа лимитирования формирования спаечного процесса органов малого таза. Оценка операций по срочности выполнения показала, что у пациенток ОРГ экстренный характер вмешательства регистрировался статистически значимо чаще в сравнении с РГС (p=0,012). Отмечено, что частота применения рутинного дренирования брюшной полости у пациенток ОРГ также статистически значимо превышала показатели РГС (p<0,001). В ходе изучения вопроса о влиянии давности последнего перенесенного ОВ на формирование спаечного процесса была выявлена следующая взаимосвязь: у пациенток ОРГ операции, выполненные более 12 месяцев назад, наблюдались статистически значимо чаще в сравнении с РГС (p=0,002), что, на наш взгляд, обусловлено хронической активацией иммунного ответа вследствие имеющейся у пациенток кардиоваскулярной и эндокринной патологии. В ходе анализа у пациенток в ОРГ выраженности спаечного процесса согласно классификационным критериям R-AFS установлено преобладание I-ой степени – у 102 (35,2%); II-ая степень наблюдалась у 73 (25,1%), III-я – у 87 (30,0%) и IV-ая степень – у 28 (9,7%) пациенток. Анализ полученных данных показал, что кроме представленных ранее в научной литературе факторов риска развития спаечного процесса органов малого таза (Гаспаров А. С. и соавт., 2012; Сулима А. Н., 2019), необходимо включение таких информативных маркеров: эндокринная и кардиоваскулярная патология; эстрогенная недостаточность; гиперфункциональная инкреция тироксина; кровопотеря во время выполнения ОВ свыше 1000 мл; давность последней операции более 12 месяцев. При ретроспективном анализе данные факторы риска у пациенток ОРГ регистрировались статистически значимо чаще в сравнении с РГС. Полученные результаты послужили основанием для разработки балльной шкалы оценки степени риска развития послеоперационного спаечного процесса органов малого таза, позволяющей стратифицировать степень вероятности развития послеоперационного спаечного процесса органов малого таза на: 0 – 7 баллов – очень низкая степень риска (x двух абортов
инструментальные аборты
хламидиоз
наружный генитальный эндометриоз
хронический сальпингоофорит
4 3 6 2 2 2
Инкреторная эндокринная дисфункция эстрогенная недостаточность гиперфункциональная инкреция тироксина
4 4
Периоперационные факторы АГ ОВ+ ОВ на ОБП
миомэктомия
кесарево сечение
адгезиолизис
ушивание язвы желудка или 12-перстной кишки лапаротомия
традиционная лапароскопия
лапароскопия по «Fast-track»
экстренные операции
объем кровопотери во время выполнения ОВ > 1000 мл дренирование
давность последнего ОВ > 12 мес
2
2
1
2
2
5
Примечание – АГ – акушерско-гинекологические ОВ; ОБП – органы брюшной полости
Данные выполненного системного клинико-статистического анализа факторов риска развития спаечного процесса органов малого таза позволили сделать следующие заключения:
1. Частота встречаемости спаечного процесса органов малого таза у пациенток, которым выполнены оперативные вмешательства по поводу различной гинекологической патологии и бесплодия составила 58,0%. Высокая распространенность данной патологии подтверждает медико-социальную значимость проблемы.
2. У женщин активного репродуктивного возраста при спаечном процессе органов малого таза наблюдается высокий уровень бесплодия трубно-перитонеального генеза – 36,9%.
3. Пациентки со спаечным процессом органов малого таза характеризуются снижением значительным уровнем воспалительных заболеваний, преимущественно хронического характера. Коморбидная хроническая экстрагенитальная патология, а именно, заболевания кардиоваскулярной и эндокринной системы; эндокринная инкреторная дисфункция (эстрогенная
недостаточность и гиперфункциональная инкреция тироксина); кровопотеря во время выполнения ОВ более 1000 мл и давность последней операции более 12 месяцев являются статистически значимыми предикторами формирования спаечного процесса, что необходимо учитывать при разработке профилактических и терапевтических мероприятий.
4. Лапароскопический доступ при выполнении оперативных вмешательств на органах малого таза является оптимальным в отношении снижения формирования послеоперационных спаек.
5. Применение прецизионной лапароскопической техники с использованием УЗ- скальпеля статистически значимо снижает частоту формирования спаек по сравнению с инструментами c моно- и биполярной энергией.
6. Доказанная эффективность мультимодальной концепции «Fast Track Surgery» при выполнении ЛОВ на органах малого таза и брюшной полости, в частности, снижение степени риска развития послеоперационного спаечного процесса, улучшение отдаленных результатов, позволяет рекомендовать данную программу периоперационного ведения пациенток как стандартную и обязательную, что позволит существенно повысить эффективность хирургического лечения, и, соответственно, достичь максимального медико-социального результата.
В ходе сравнительного анализа фенотипического состава иммунокомпетентных клеток (CD4+, CD8+, CD20+, СD138+) в ткани спайки и серозной оболочки маточной трубы установлен ряд особенностей (Таблица 3; Рисунок 1, 2, 3).
В ткани спаек по сравнению с тканью мезосальпинкса визуализировалось более высокое статистически значимое количество CD4+Т-лимфоцитов (P<0,001), CD8+ Т-лимфоцитов (P<0,001). Количество CD138+ Т-лимфоцитов было несколько повышено, однако не достигало уровня статистической значимости. Иммунорегуляторный индекс (соотношение CD4+:CD8+ позитивно окрашенных Т-лимфоцитов) является показателем гармоничного функционирования иммунной системы и в ткани интактной брюшины составляет 1:2. В настоящем исследовании у пациенток со СП ОМТ в ткани спаек отмечалось статистически значимое снижение иммунорегуляторного индекса по сравнению с тканью мезосальпинкса у здоровых женщин – 0,6±0,02 против 1,5±0,2 (p=0,014). Сдвиг соотношения влево происходил за счет снижения количества Т-хелперов и повышения количества Т-супрессоров, что указывало на тенденцию к локальной иммуносупрессии. Получены статистически значимые корреляционные связи значений CD4+ Т-лимфоцитов в ткани спайки с выраженностью спаечного процесса (r=0,63; p=0,001). Во всех исследуемых группах отмечалось отсутствие экспрессии CD20-позитивных B- лимфоцитов, сочетающееся с визуализацией единичных CD138-позитивных клеток, расположенных преимущественно периваскулярно. В группе сравнения количество CD8-позитивных T-лимфоцитов более чем в полтора раза превышало число CD4-позитивных клеток. В контрольной и экспериментальной группах определялась обратная тенденция с преобладанием CD4-позитивных T-лимфоцитов над CD8- позитивными. Однако, количество позитивно окрашенных клеток в экспериментальной группе, было низким и лишь в 1,3 раза превышало данные контрольной группы по CD4-позитивным лимфоцитам и в 1,6 раза по CD8-позитивным лимфоцитам. Таблица 3 – Сравнительный анализ экспрессии иммунокомпетентных клеток в ткани спайки и серозной оболочки маточной трубы Показатели CD4+ CD8+ CD4+/ CD8+ CD20+ CD138+ Ткань спайки, ед. в п.з. 5,6±0,5 9,2±0,6 0,6±0,02 0 0,8±0,2 Ткань мезосальпинкса, ед. в п.з. 2,7±0,2 1,8±0,3 1,5±0,2 0,1±0,09 p <0,001 <0,001 0,014 <0,001 0,581 Рисунок 1 – Фрагмент тазовой перитонеальной спайки. Полосовидные инфильтраты из CD4+Т-лимфоцитов. ИГХ. Окраска гематоксилином и эозином. Система визуализации FLEX. Ув. 400х Рисунок 2 – Фрагмент тазовой перитонеальной спайки. Субмезотелиально расположенные CD8+Т-лимфоциты с выраженной мембранной реакцией. ИГХ. Окраска гематоксилином и эозином. Система визуализации FLEX. Ув. 400х Рисунок 3 – Фрагмент тазовой перитонеальной спайки. CD138+ Т-лимфоциты с выраженной мембранно-цитоплазматической реакцией. ИГХ. Окраска гематоксилином и эозином. Система визуализации FLEX. Ув. 400х. Таким образом, у пациенток со СП ОМТ на локальном уровне определяется существенный дисбаланс иммунорегуляторных процессов, характеризующийся нарушением функциональной активноти клеточно-гуморального звена иммунитета. Доказано, что преимущественное влияние на процесс адгезиогенеза оказывает Т-клеточное звено иммунитета. Полученные данные позволяют заключить, что с целью профилактики СП ОМТ у пациенток репродуктивного возраста при выполнении ЛГО необходимо применять иммуномодулирующую терапию в раннем послеоперационном периоде, что позволит улучшить результаты хирургического лечения и является патогенетически обоснованным. С учетом ключевых звеньев формирования спаечного процесса нами предложен АКЛПМ, направленный на инициирование стратегий снижения риска развития спаечного процесса органов малого таза у пациенток при ЛГО, восстановление репродуктивного потенциала у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и улучшение показателей КЖ, включающий сочетание лапароскопической микрохирургической техники с использованием УЗ-скальпеля, вспомогательного адъюванта «Мезогель», экзогенного иммуномодулятора «Деринат» и периоперационного ведения по «Fast Track Surgery». Следующий этап работы включал реализацию и оценку эффективности предложенного АКЛПМ спаечного процесса органов малого таза у пациенток при ЛГО, хирургическое лечение которых проведено в период с 2018 по 2019 гг. Всего в исследовании приняли участие 222 женщины, которые были случайным образом разделены на 2 группы, в каждой из которых применялся соответствующий комплекс лечебно- профилактических мероприятий спаечного процесса органов малого таза: 1-ая группа (ОПГ) (n=112) – ЛГО с использованием УЗ-скальпеля сочетали с применением противоспаечного средства «Мезогель», иммунотропного препарата «Деринат» и периоперационным ведением по «Fast Track Surgery»; 2-ая группа (ПГС) (n=110) – традиционные ЛГО с использованием биполярного скальпеля. Анализ эффективности предложенного АКЛПМ спаечного процесса органов малого таза выполнен в соответствии с международными стандартами и принципами доказательной медицины. Интраоперационно, согласно классификационным критериям R-AFS, у пациенток установлено преобладание II -ой степени выраженности спаечного процесса органов малого таза – в 139 (62,6%) случаев; I-ая степень регистрировалась в 83 (37,4%). Согласно разработанной балльной шкале оценки степени риска (БШОСТ) развития спаечного процесса органов малого таза, в ОПГ низкая степень риска установлена у 21 (9,5%), средняя – у 91 (41,0%), высокая – у 58 (26,1%) и очень высокая – у 52 (23,4%) пациенток. Актуальной научной тенденцией, открывающей новые аспекты к пониманию патогенетических механизмов и стратегии лечения и профилактики спаечного процесса органов малого таза, является изучение закономерностей функционирования иммунокомпетентных клеток. С учетом вышесказанного, интерес представляло изучение влияния предложенного АКЛПМ на динамику показателей клеточного и гуморального звена системного иммунитета в плазме крови в раннем послеоперационном периоде. Контрольными точками исследования числа иммунокомпетентных клеток, несущих на своей поверхности СD-маркеры, являлись: предоперационный этап, 3 и 11 послеоперационные сутки. В исследованиях отечественных и зарубежных авторов указывается, что дисбаланс клеточно-гуморального звена иммунитета, обусловливая реверсирование течения воспалительного (раневого) процесса, способствует нарушению взаимодействия между ангиогенными, фибринолитическими и фибриногенными факторами и, как следствие, определяет развитие спаек (Магомедов М. А., 2007; Лебедева О. П. и соавт., 2012; Diani M. et al., 2015; Pore D. et al., 2016). Данную гипотезу косвенно подтверждают полученные нами данные о статистически значимом снижении уровня CD4+ Т-лимфоцитов и CD20+ В-лимфоцитов (p<0,001; <0,001) в предоперационном периоде у преобладающего числа наших пациентов. Настоящее исследование показало, что предложенный АКЛПМ позволяет корригировать показатели иммунной реактивности. Так, через 3 суток после выполненных ЛГО в обеих группах наблюдалось статистически значимое снижение показателей CD4+, CD20+ и CD56+ в плазме крови относительно предоперационных значений. При этом в ОПГ регистрировались менее выраженные изменения: уровни CD4+ и CD 20+ статистически значимо превосходили значения ПГС (p=0,043 и p=0,033 соответственно). Через 14 суток после ЛОВ в ОПГ по сравнению с ПГС наблюдалась более выраженная статистически значимая динамика восстановления показателей CD4+ (p<0,001), CD20+ (p<0,001) и CD56+ (p=0,046), что указывает на активацию иммунорегуляторных механизмов клеточно- гуморального иммунитета. В обеих группах обследованных значения CD8+ в контрольных точках оценки эффективности находились в пределах статистической ошибки. Таким образом, применение предложенного АКЛПМ способствовало активации иммунорегуляторных механизмов клеточного и гуморального звеньев иммунитета в раннем послеоперационном периоде, что подтверждалось более ранним восстановлением в ОПГ по сравнению с ПГС показателей CD4+, CD20+ и CD56+. Полученные данные являются весомым аргументом в пользу эффективности предложенного АКЛПМ. В качестве основных медико-социальных критериев эффективности предложенного АКЛПМ спаечного процесса органов малого таза в отдаленном послеоперационном периоде рассматривали следующие: 1) частота рецидивов и выраженность спаечного процесса органов малого по данным second-look лапароскопии (период наблюдения 12 месяцев); 2) восстановление репродуктивной функции у пациенток с бесплодием (период наблюдения 12 месяцев); 3) динамика оценки пациентками качества жизни по результатам неспецифического – MOS SF-36 и специфического – WHQ опросников (период наблюдения 12 месяцев). Second-look лапароскопия была выполнена 34 пациенткам в возрасте от 23 до 43 лет через 6 – 12 месяцев после первичной лапароскопии: в ОПГ – 18, в ПГС – 16. Средний возраст пациенток составил – 32,4±3,9 лет: в ОПГ – 31,6±5,4, в ПГС – 34,1±4,5 лет. В ОПГ показаниями для повторного ЛОВ являлись: киста яичника – 1, родоразрешение посредством кесарева сечения – 2, острый аппендицит – 2, лапароскопия диагностического характера по причине болевого синдрома – 1, в связи с отсутствием беременности – 13. В ПГС показаниями для повторного ЛОВ были: рецидив эндометриоза – 1, родоразрешение посредством кесарева сечения – 3, острый аппендицит – 1, лапароскопия диагностического характера по причине болевого синдрома – 4, в связи с отсутствием беременности – 7. По структуре выполненных ОВ при первичной лапароскопии пациентки распределились следующим образом: адгезиолизис – 18 (100,0%) в ОПГ и 16 (100,0%) в ПГС; сальпингоовариолизис – 11 (61,1%) и 10 (62,5%), сальпигонеостомия – 8 (44,0%) и 7 (43,8%), фимбриопластика – 4 (22,2%) и 4 (25,0%) соответственно. По данным первичной лапароскопии в соответствии с классификационными критериями R-AFS в ОПГ спаечный процесс I-ой степени установлен у 7 (38,9%), II-ой степени – у 11 (61,1%); в ПГС – у 7 (43,8%) и у 9 (56,2%) пациенток соответственно. Согласно разработанной балльной шкале оценки степени риска развития спаечного процесса органов малого таза в ОПГ низкая степень риска установлена у 4 (22,2%), средняя – у 7 (38,9%), высокая – у 5 (27,8%) и очень высокая – у 2 (11,1%) пациенток; в ПГС – у 3 (18,8%), 6 (37,5%), 5 (31,2%) и 2 (12,5%) пациенток соответственно. Объективный сравнительный анализ результатов на основании повторной second-look лапароскопии в группах обследованных показал, что внедрение предложенного нами АКЛПМ позволило снизить частоту рецидива спаечного процесса органов малого таза в ОПГ в 4,5 раза: полное отсутствие макроскопических проявлений спаечного процесса наблюдалось в ОПГ – у 15 (83,3%), в ПГС – у 4 (25,0%) пациенток (p<0,001). Послеоперационный спаечный процесс отмечен у 3 (16,7%) и 12 (75,0%) пациенток соответственно. Согласно классификационным критериям R-AFS в ОПГ у 2 (66,7%) пациенток (с высокой степенью риска по БШОСТ) регистрировался спаечный процесс органов малого таза I-ой степени и у 1 (33,3%) (с очень высокой степенью по БШОСТ) – II-ой степени, в ПГС – у 3 (25,0%) (1– с низкой, 2 – с высокой степенью риска по БШОСТ) (p=0,001) и 9 (75,0%) (3– со средней, 2 – с высокой и 4 – с очень высокой степенью риска по БШОСТ) (p<0,001) соответственно. При этом у пациенток ОПГ при спаечном процессе I-ой и II-ой степени средний балл по R-AFS составил 1,6±0,2 и 7,1±0,6 соответственно и был статистически значимо ниже по сравнению с ПГС: при спаечном процессе I-ой степени – 4,4±0,3 (p=0,003), при II-ой степени – 8,8±0,5 баллов (p=0,048). Об эффективности предложенного АКЛПМ спаечного процесса органов малого таза свидетельствовали как вышеуказанные объективные данные second-look лапароскопии, так и результаты различий по основному критерию результативности лечения бесплодия – наступление беременности. Установлена статистически значимая обратная заметная корреляция между частотой рецидива спаечного процесса и уровнем пула CD4+ в плазме крови через 14 суток после выполненных ЛГО (r=-0,54, p=0,001). Оценка репродуктивной функции осуществлена у 112 пациенток с бесплодием трубно- перитонеального генеза, которым были выполнены симультанные лапароскопические и гистероскопические оперативные вмешательства: ОПГ – 55 и ПГС – 57. Возраст пациенток – от 23 до 40 лет. Средний – 29,7±3,6 лет: в ОПГ – 28,9±3,2, в ПГС – 30,4±3,1 лет. В структуре бесплодия превалировала вторичная форма – в 74 (66,1%) случаев. Длительность первичного бесплодия – от 1 до 7 лет (средняя длительность – 4,9±0,9 лет), вторичного – от 1,5 до 5 лет (средняя длительность – 3,5±1,2 лет). В анамнезе консервативное лечение по поводу бесплодия имело место у 88 (78,6%) обследованных, однако наступлению беременности это не способствовало. С целью восстановления фертильности большинство пациенток прошли курс санаторно-курортного лечения (СКЛ) – 28 (31,9%); у 21(24,4%) – выполняли индукцию овуляции, у 20 (22,5%) – применяли вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ): в 16 (80,0%) случаев произведена искусственная инсеминация и в 4 (20,0%) – участие в программе ЭКО, у 19 (21,2%) обследованных применялись методы физиотерапии. Внутриматочная патология установлена у 93 (83,0%) пациенток. В структуре которой преобладали полипы и гиперплазия эндометрия – у 42 (45,2%) и у 32 (34,4%) соответственно, хронический эндометрит диагностирован у 11 (11,8%) и атрофия эндометрия – у 8 (8,6%). По структуре выполненных ЛГО пациентки распределились следующим образом: адгезиолизис – 55 (100,0%) в ОПГ и 57 (100,0%) в ПГС; сальпингоовариолизис – 35 (63,6%) и 37 (64,9%), сальпигонеостомия – 24 (43,6%) и 29 (50,9%), фимбриопластика – 13 (23,6%) и 14 (24,6%) соответственно. Спаечный процесс органов малого таза диагностирован у всех 112 (100,0%) пациенток. Согласно классификационным критериям R-AFS, спаечный процесс I-ой степени – у 44 (39,3%), II-ой – у 68 (60,7%) обследованных. Анализ репродуктивных исходов через 12 месяцев после выполненных ЛГО в группах обследованных позволил выявить следующие особенности: в ОПГ частота наступления маточной беременности составила 36 (65,5%) и статистически значимо превышала показатели ПГС – в 1,5 раза (р=0,014). Сроки наступления беременности составили от 4 до 12 месяцев после выполненных ЛОВ, при этом у преимущественного большинства женщин: у 24 (66,7%) в ОПГ и у 17 (70,8%) в ПГС – в первые 6 месяцев с момента проведения ЛОВ. На момент обследования, в ОПГ у 10 (27,8%) пациенток произошли роды в срок (самопроизвольные – в 8 (80,0%), выполнено кесарево сечение – в 2 (20,0%) случаев); у 26 (72,2%) пациенток беременность развивается. В ПГС у 7 (29,2%) пациенток – роды в срок (самопроизвольные – в 4 (57,1%), выполнено кесарево сечение – в 3 (42,9%) случаев); у 2 (8,3%) пациенток – самопроизвольный выкидыш; 15 (62,5%) пациенток находились на разных сроках беременности. Полученные результаты подтверждают целесообразность применения предложенного АКЛПМ у пациенток с бесплодием трубно-перитонеального генеза с целью восстановления репродуктивной функции. Нами также выполнена оценка КЖ, позволяющая в совокупности с традиционно- базовыми клиническими критериями объективизировать итоговую эффективность хирургического лечения. Методология изучения динамики оценки пациентками КЖ основывалась на многоаспектном подходе и предполагала применение неспецифического опросника MOS SF-36 и специфического – WHQ. Анкетирование пациенток осуществлялось в амбулаторных условиях. Анализ КЖ выполнен у 176 пациенток, перенесших ЛГО: ОПГ – 86, ПГС – 90. Пациентки были в возрасте от 23 до 40 лет (средний возраст – 30,2±4,3 лет): в ОПГ – 30,5±5,6, в ПГС – 29,9±5,1 лет. Пациенткам выполнены следующие ЛГО : адгезиолизис – 86 (100,0%) в ОПГ и 90 (100,0%) в ПГС; сальпингоовариолизис – 45 (52,2%) и 46 (50,8%), сальпигонеостомия – 39 (44,8%) и 40 (43,9%), фимбриопластика – 19 (21,7%) и 22 (24,4%) соответственно. Интраоперационно, согласно классификационным критериям R-AFS, в ОПГ спаечный процесс I- ой степени установлен у 25 (29,6%), II-ой степени – у 61 (70,4%); в ПГС – у 27 (31,9%) и у 63 (68,1%) пациенток соответственно. Оценка динамики КЖ по опроснику MOS SF-36 показала, что через 12 месяцев после ГЛО в обеих группах пациенток наблюдалось улучшение показателей КЖ по сравнению с предоперационными значениями, более выраженное в ОПГ: физическое функционирование (р<0,001), ролевая деятельность, детерминированная физическим состоянием (р<0,001), интенсивность болевого синдрома (р<0,001), общее здоровье (р<0,001). Компоненты психологического аспекта КЖ – жизненная активность (р<0,001), социальное функционирование (р<0,001), ролевое функционирование, детерминированное эмоциональным статусом (р<0,001), психологическое состояние (р<0,001). У больных ПГС отмечалось статистически значимое повышение уровня физического (p<0,001) и ролевого функционирования, детерминированного физическим (p=0,004) и эмоциональным статусом (p<0,001), снижением интенсивности болевого синдрома (p<0,001), по другим компонентам КЖ статистически значимых различий не установлено. Уровень КЖ в ОПГ статистически значимо превосходил ПГС по всем субшкалам опросника, за исключением ролевой деятельности, детерминированной физическим (p=0,298) и эмоциональным статусом (p=0,098): оценка ролевого функционирования (p=0,034), болевой синдром (p=0,012), общее здоровье (p=0,004), жизненная активность (p=0,001), социальное функционирование (p<0,001), психологическое состояние (p=0,001). В обеих группах обследованных отмечалось статистически значимое улучшение суммарных показателей физического: в ОПГ (p<0,001), в ПГС (p=0,032) и психологического (p<0,001, p=0,015 соответственно) компонентов КЖ . При этом показатели PH sum и MH sum в ОПГ по сравнению с ПГС были статистически значимо выше (p=0,020, p=0,022) и не достигали уровня статистической значимости со значениями КГ (p=0,389, p=0,210 соответственно). С целью получения более полной информации о влиянии предложенного АКЛПМ на оценку КЖ с учетом клинически значимых изменений состояния пациенток, применяли специфический опросник WHQ, включающий показатели субъективного и объективного статуса. В ходе динамического мониторинга оценки пациентками КЖ по анкетной методике WHQ получены следующие результаты: в предоперационном периоде в группах обследованных наблюдалось статистически значимое повышение по всем субшкалам опросника, за исключением оценки памяти/внимания: интегративный показатель КЖ в ОПГ составил 0,36±0,02, в ПГС – 0,35±0,02 баллов. При этом снижение КЖ преимущественно было обусловлено наличием соматических (в ОПГ – 0,68±0,02 баллов, p<0,001, в ПГС – 0,65±0,02 баллов, p<0,001) и менструальных (0,51±0,01 баллов, p<0,001 и 0,52±0,01 баллов, p<0,001 соответственно) симптомов, нарушением сексуального поведения (в ОПГ – 0,56±0,01 баллов, p<0,001, в ПГС – 0,54±0,01 баллов, p<0,001). Через 12 месяцев после выполненных ЛГО, несмотря на улучшение уровня КЖ в обеих группах обследованных относительно предоперационных, показатели КЖ в ОПГ свидетельствовали о более выраженной динамике: оценка депрессивного состояния (p<0,001), соматических (р<0,001), соматовегетативных (p=0,028) и тревожно-фобических (p=0,008) симптомов, сексуального поведения (p<0,001), инсомнии (p=0,005), менструальных симптомов (p<0,001) и привлекательности (p=0,008). У пациенток ПГС отмечалось статистически значимое снижение выраженности депрессивных расстройств (p=0,005), соматических (p=0,078) и соматовегетативных (p=0,012) симптомов, инсомнических нарушений (p=0,014) и повышение перцепции собственной привлекательности(p=0,035), по другим компонентам КЖ статистически значимых различий не установлено. Оценка КЖ в ОПГ по всем субшкалам опросника WHQ превосходила показатель в ПГС. При этом статистически значимые более высокие значения наблюдались по следующим параметрам – оценка выраженности депрессивных расстройств снизилась на 54,2% относительно предоперационной и была лучше значений ПГС на 40,5% (р=0,001): нивелирование аффективных и идеоторно-моторных симптомов регистрировалось у 71 (82,9%) и 51 (56,3%) пациенток соответственно; оценка выраженности соматических симптомов снизилась на 50,0% относительно предоперационной и была лучше значений ПГС на 46,0% (р<0,001): физическое функционирование не лимитировалось телесными сенсациями (в том числе алгиями) у 71 (82,6%) и 48 (53,4%) пациенток соответственно; оценка выраженности тревожно-фобических симптомов снизилась на 21,4% относительно предоперационной и была лучше значений ПГС на 24,1% (р=0,078): нивелирование тревожных опасений, связанных с перспективами на будущее регистрировалось у 73 (84,9%) и 56 (61,7%) пациенток соответственно; оценка уровня сексуального поведения повысилась на 53,6% относительно предоперационной и была лучше значений ПГС на 49,0% (р<0,001): сексуальное благополучие не лимитировалось изменением либидо и болью при половом акте у 73 (85,1%) и 49 (54,5%) пациенток соответственно; оценка выраженности менструальных симптомов снизилась на 58,8% относительно предоперационной и была лучше значений ПГС на 58,0% (р<0,001): нивелирование нарушений менструальной функции регистрировалось у 74 (85,8%) и 55 (61,4%) пациенток соответственно. Таким образом, спустя 12 месяцев после выполненных ЛГО более высокая оценка КЖ по опроснику WHQ наблюдалась у пациенток ОПГ: интегративный показатель улучшился на 44,4% относительно предоперационного (p<0,001) и был выше в сравнении с ПГС на 35,5 % (p=0,038). Установлена высокой силы обратная корреляция интегративного показателя качества жизни в отдаленном послеоперационном периоде (по опроснику WHQ) с показателем CD4+ в плазме крови через 14 суток после выполненных ЛГО (r= –0,71; p=0,001). Заключение. Изложенные результаты исследования позволяют заключить, что внедрение предложенного АКЛПМ спаечного процесса органов малого таза у пациенток при ЛГО способствовало улучшению отдаленных результатов хирургического вмешательства, что подтверждалось статистически значимым снижением частоты и степени выраженности послеоперационного спаечного процесса, улучшением исходов лечения и восстановлением фертильности. Позволило максимально повысить физический, психологический и социальный аспект КЖ. Через 12 месяцев после ЛГО в ОПГ интегративный показатель КЖ статистически значимо превышал исходное значение (р<0,001) и был статистически значимо выше показателя в ПГС (p=0,043). Кроме того, интегративное значение КЖ в ОПГ не имело статистически значимых отличий от показателя КГ (p=0,250). Полученные доказательства клинической эффективности разработанного АКЛПМ спаечного процесса при ЛГО позволяют рекомендовать его к более широкому применению в практическом здравоохранении. ВЫВОДЫ 1. Частота спаечного процесса органов малого таза у пациенток с гинекологическими заболеваниями и трубно-перитонеальным бесплодием достигает 58,0%. Наиболее значимыми прогностическими факторами риска формирования спаечного процесса органов малого таза относятся: хронические заболевания кардиоваскулярной и эндокринной системы; эстрогенная недостаточность и гиперфункциональная инкреция тироксина; использование внутриматочных контрацептивных средств; два и более аборта в анамнезе; лапаротомный доступ, дренирование брюшной полости, давность последнего оперативного вмешательства более 12 месяцев. Разработанная бальная шкала позволяет выявить пациенток группы риска по развитию спаечного процесса, требующих проведения дополнительных лечебно-профилактических мероприятий, и прогнозировать их исход. 2. В ткани спаек пациенток с гинекологическими заболеваниями и трубно- перитонеальным бесплодием профиль изменений фенотипического состава иммунокомпетентных клеток характеризуется статистически значимым увеличением содержания CD4+ (p<0,001), CD8+ (p<0,001), снижением показателя иммунорегуляторного индекса (p=0,015), отсутствием пула CD20+ (p<0,001) и незначительным увеличением содержания CD138+ (p=0,512), что свидетельствует о наличии признаков локальной дизрегуляции клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Установлена прямая связь между уровнем CD4+ и выраженностью спаечного процесса (r=0,61; p<0,001), что подтверждает их роль в формировании спаек и указывает на патогенетическую обоснованность применения иммуномодулирующей терапии в раннем послеоперационном периоде. 3. Разработанный алгоритм комплексных лечебно-профилактических мероприятий направлен на раннее выявление факторов риска формирования спаечного процесса, регулирование патогенетических механизмов его формирования после лапароскопических гинекологических операций, активацию иммунорегуляторных механизмов клеточного и гуморального звеньев иммунитета в раннем послеоперационном периоде и имеет практикоориентированную направленность. 4. Результаты анализа показателей клеточно-гуморального иммунитета в плазме крови после лапароскопических гинекологических операций свидетельствуют об их положительной динамике спустя 14 суток с момента назначения комплексных лечебно-профилактических мероприятий (CD4+, CD20+, CD56+ в плазме крови статистически значимо превышали показатели в проспективной группе сравнения (p<0,001, p<0,001, p=0,046, соответственно), а их значения коррелировали с частотой рецидива спаечного процесса (CD4+ в плазме крови (r=-0,54, p=0,001)). 5. Клиническая эффективность предложенного алгоритма комплексных лечебно- профилактических мероприятий, направленных на предотвращение формирования спаечного процесса органов малого таза у пациенток после лапароскопических гинекологических операций, подтверждается статистически значимым снижением частоты рецидива спаек в 4,5 раза (p<0,001), повышением частоты наступления беременности в 1,5 раза (р=0,014) и максимально полноценным восстановлением качества жизни в отдаленном послеоперационном периоде (p<0,001).