Прогнозирование сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с ревматоидным артритом

Проведение клинического исследования одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России (протокол No 11/1 от 30.10.2015 г.).
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОК
На базе поликлиники КГБУЗ ГБ No4 имени Н.П. Гулла, г. Барнаула: «Центра здоровья», Городского ревматологического кабинета поликлиники и ревматологического отделения стационара в 2016-2019 гг. проведено обследование 223 пациенток с РА, средний возраст составил 54,9±2,1 лет.
Таблица 1 – Клиническая характеристика пациенток с ревматоидным артритом
Показатели
Вся группа
Возраст, годы
Внесуставные проявления Рентгенологическая стадия РА: 1/2/3/4 Функциональный класс РА: I/II/III/IV Серопозитивность по РФ (М±m,мг/л) Серопозитивность по АЦЦП (М±m, ед./мл) Активность по DAS 28: низкая/умеренная/высокая
АГ (М±m, мм рт. ст.)
Повышение ОХС (М±m, ммоль/л) Повышение ХС-ЛПНП (М±m, ммоль/л) Снижение СКФ <90 (М±m, мл/мин) Снижение СКФ <60 (М±m, мл/мин) Клинический атеросклероз: ОНМК ХИБС НПВП Число больных n% 223 100 54,9±2,1 - 104 46,6 87/48/56/32 39,0/21,5/25,2/14,3 43,0/45,7/11,3/- 96/102/25/- 144 (72,0±6,3) 64,6 117 (4,9±0,5) 52,5 0/39/184 0/17,5/82,5 170 (142,1±0,2/90,9±0,4) 76,0 145 (6,05±1,3) 65,3 115 (3,5±1,1) 51,6 102 (75,2±0,3) 45,8 27 (53,1±0,4) 11,5 38 17,0 12 5,3 26 11,6 212 95,0 Базисная терапия: Метотрексат (М±m, мг/нед) ГКС (М±m, мг/сут.) Прочие БПВП 175 (14,9±0,1) 56 (11,2±0,02) 40 78,5 25,1 17,9 Лечение ССЗ: -иАПФ/сартаны -Антагонисты кальция -Мочегонные -В-блокаторы -Статины 44/34 62 32 50 11 19,7/15,2 27,8 14,3 22,4 5,0 Дизайн исследования представлен на схеме 1. Критерии включения в исследование: диагноз РА – в соответствии с диагностическими критериями Американской коллегии ревматологов и Европейской антиревматической лиги EULAR/ACR (2008, 2010), письменное информированное согласие пациентов на участие в исследовании, женский пол, возраст от 18 до 75 лет. Критерии исключения: отказ от участия в исследовании, беременность, лактация, сопутствующие заболевания в стадии обострения и/или декомпенсации, онкологические заболевания, тяжелые нарушения функции печени, ХБП 3б стадии (СКФ≤44 мл/мин 1,73 м2). Схема 1 – Дизайн исследования Общеклинические методы исследования Объём обследования и клинические классификации соответствуют последним Европейским и национальным рекомендациям (на момент проведения исследования, 2016- 2019гг). Общеклиническое обследование: определение традиционных факторов риска ССЗ (РКО 2017, ЕОК 2016, ESH/ESC 2017), ревматологический статус и болезнь-опосредованные ФР исследовались в соответствии с критериями АРР (2016) и EULAR (2010). Измерение и оценка АД проводилась автоматическим тонометром «OMRON M2 Basic» с пределом допустимой погрешности измерений ±3 мм рт. ст. (ESH/ESC 2017). Клинический атеросклероз установлен в соответствии с критериями ESС 2014. Диагноз ИБС документально подтвержден кардиологом. Специальные методы исследования Путем использования авторской анкеты проводилась оценка статуса курения, принципов правильного питания, уровня физической активности, психосоциального состояния (госпитальная шкала HADS: 8-10 баллов – «субклинически выраженная тревога/депрессия»; ≧11 баллов – «клинически выраженная тревога/депрессия». Шкала стресса Ридера: 1-2 балла – высокий уровень стресса; 2,01-3,0 балла – средний; 3,01-4,0 балла – низкий. Активность РА определялась по DAS 28 (калькулятор http://www.4s-dawn.com/DAS28/). Суммарный кардиоваскулярный риск оценивался по Европейской шкале mSCORE (х 1,5 для РА) (EULAR 2017). Порог вкусовой чувствительности к поваренной соли (ПВЧПС) определяли по модифицированной методике R. Henkin (1964), с использованием набора оригинальных запатентованных тест-полосок (патент 2539014. 2015: Куликов В.П., Алексенцева А.В., 2015). Оценка натрия в образцах мочи проводилась с учетом суточного количества выделенной мочи пациенток ион-селективным методом. Повышение экскреции натрия было расценено при уровне>220 ммоль/сутки. Определение скорости клубочковой фильтрации проводилось по формуле CKD-EPI (2009г). Оценка СКФ проводилась согласно клиническим рекомендациям (KDIGO 2017).
Дуплекс брахиоцефальных сосудов проводился на аппарате Mindray DC-7 c линейным сканером для поверхностных исследований. Состояние сосудистой стенки изучалось в В- режиме, кровотока – с использованием импульсного и цветного допплера. Оценивалась толщина комплекса «интима-медиа» (КИМ) сонных артерий в зонах каротидных бифуркаций и в области общих сонных артерий.
Биоимпедансометрия (аппарат ABC–01 «Медасс», оснащены все «Центры Здоровья» РФ), исследование процентного соотношения воды, мышечной и жировой ткани. Метод, основанный на измерении импеданса – параметров биологического сопротивления различных участков тела слабым электрическим импульсам. Определяется общий объем, а также содержание внутри-, вне- и межклеточной жидкостей. В норме этот параметр равен 45–60% массы тела. По уровню повышения данного показателя можно судить о степени выраженности задержки жидкости в организме.
Проводилась рентгенография суставов кистей, стоп, с оценкой стадии по Штейнброкеру (АРР 2017).
Статистическая обработка материала
Структурированный сбор данных для исследования осуществлялся в электронные таблицы. Обработка полученных результатов проводилась с применением пакета прикладных программ Excel Microsoft Office 2007, пакета прикладных программ Statistica 6,0 и 10,0 компании StatSoft, Inc (США), программы SigmaPlot 12,5 (Systat Software, 2011) Inc (США). Для анализа признаков, влияющих на развитие АГ и атеросклероза при РА и построения моделей прогнозирования использовался метод многомерного регрессионного анализа. ROC-анализ применялся для определения качества полученных моделей. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости 0,05, т. е. различие считалось статистически значимым при достигнутом уровне p<0,05. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Факторы кардиоваскулярного риска. Кардиоваскулярный риск в зависимости от длительности ревматоидного артрита Необходимо отметить, что современная шкала mSCORE имеют ряд ограничений в оценке абсолютного сердечно-сосудистого риска при ревматологических заболеваниях. Известны традиционные и болезнь-опосредованные факторы риска ССЗ при РА, но совокупность этих ФР, приводящих к ССО, изучена недостаточно. Мало изучена взаимосвязь факторов риска в дебюте РА. В нашем исследовании проведен детальный, поэтапный анализ и исследование факторов риска КВО у женщин, начиная с раннего РА (длительностью до года) и вклад ФР ССЗ на более поздних стадиях РА. У всех обследованных пациенток факторы риска встречались часто. Лидирующие места занимают: воспалительная активность, нерациональное питание, снижение физической активности, АГ, абдоминальное ожирение (ОТ), психосоциальные факторы, дислипидемия. Группы раннего РА и длительностью более года были сопоставимы в отношении большинства факторов риска (нерациональное питание, низкая физическая активность, абдоминальное ожирение, ранний сердечно-сосудистый анамнез, гипергликемия, курение, алкоголь). Среди традиционных ФР тахикардия встречалась чаще при раннем РА (39,2 и 25,0%), р<0,05. В дебюте РА маркеры воспалительной активности встречаются чаще (СОЭ на 13,0%, СРБ на 9,0%, РФ на 15,0%, ФГ на 25,0%, АЦЦП на 4,0%) и показатели их значимо выше (рисунок 1). Высокая активность РА по DAS 28 на 19,0% встречается чаще при раннем РА (рисунок 2). Частота встречаемости дислипидемии в группах высокая, но в дебюте РА превалируют все факторы и их средние значения (рисунок 3), что в целом характеризует более неблагоприятный липидный профиль у больных и увеличивает риски атеросклероза при РА. Как видно на рисунке 4, при раннем РА: стресс, депрессия, тревога, нарушение сна встречались чаще (р<0,05). При этом, только средний уровень стресса при РА более года выше на 1,7 балла (p=0,01). Остальные средние показатели не отличались и не имели статистической значимости в группах. При РА более года ряд факторов встречались чаще: ожирение на 18,2%; гипергликемия на 11,2%, прием преднизолона на 22,5%, а также его средняя доза выше - 12,1±2,1 мг/сут., (р=0,05). АГ при более позднем РА встречалась чаще на 28,0% за счет САД (142,0±0,3 мм рт. ст.). При этом ДАД было выше при раннем РА (92,1±0,1 и 88,3±0,6 мм рт. ст. соответственно), (р=0,05). Снижение СКФ при РА более года встречалось чаще на 13,2% (р=0,02). Примечание:*– (р<0,05) – статистически значимые различия между группами ранний РА и более года. Рисунок 1 – Маркеры воспалительной активности в группах, % Примечание:*– (р<0,05) – статистически значимые различия между группами ранний РА и более года. Рисунок 2 – Активность по DAS 28, % и среднее значение (M±m, баллы) в группах Примечание:*– (р<0,05) – статистически значимые различия между группами ранний РА и более года. Рисунок 3 – Частота дислипидемии, % и среднее значение (M±m, баллы) в группах Примечание:*– (р<0,05) – статистически значимые различия между группами ранний РА и более года. Рисунок 4 – Психосоциальные факторы риска в группах, % Таким образом, по данным анализа групп, в зависимости от длительности РА, можно заключить, что в дебюте РА превалируют дислипидемия, ДАГ, психосоциальные факторы, тахикардия покоя, маркеры воспаления; при РА более года: ожирение, гипергликемия, доза преднизолона, САД, снижение СКФ. Примечание:*– (р<0,05) – статистически значимые различия между группами ранний РА и более года. Рисунок 5 – Сердечно-сосудистый риск по mSCORE (%, M±m) в группах Предполагаемый риск смертности в течение 10 лет от ССО (рисунок 5): умеренный в 1-й группе – 28,0%, следовательно, на 12,0% чаще чем во 2-й – 16,0% (р<0,05), а высокий и очень высокий более чем у половины женщин (1-я – 58,0% и 2-я – 75,0%, соответственно), что требует выявления дополнительных предикторов развития ССЗ и активных профилактический мероприятий. Особенности артериальной гипертонии при ревматоидном артрите Артериальная гипертония при РА является гетерогенным заболеванием [Hadwen B. et al., 2020], обусловленным как традиционными, так и нетрадиционными факторами риска, РА рассматривается как самостоятельный фактор риска повышения АД. Однако, в настоящее время нет ясного представления о комплексе факторов риска, вызывающих и поддерживающих АГ. В нашем исследовании АГ встречалась часто (72,0%). Для оценки наиболее значимой связи АГ и РА, пациентки были разделены на группы с АГ+ и без АГ-. Известно, что злоупотребление хлоридом натрия приводит к развитию АГ и патологии почек. Но не изучены факторы риска и генез двух состояний при РА, с учетом особенностей самого ревматологического заболевания. По результатам опросника пациентов, выявлено злоупотребление поваренной солью у 75,0% женщин с РА. Значение показателей и выявляемости при АГ+ (рисунок 6): ВПВЧПС выше на 32,0%, средний ПВЧПС в 2,6 раза (р<0,05), чем при АГ-. Определено преобладание высокого и среднего ПВЧПС в сочетании с АГ при РА почти в 2 раза (АГ+ 88,0%, АГ - 48,0% соответственно), (р<0,05). В продолжение гипотезы о «солечувствительной» АГ, мы рассмотрели натрийурез, т.е. выделение натрия с мочой. У пациенток АГ+ натрийурез (рисунок 7) до 200 ммоль/л составил 65,0%, в то время, как АГ- 41,0% (р<0,05), что может свидетельствовать о задержке натрия в организме при АГ+. Показатели анализа жидких сред организма не превышали референтных значений ни в одной из групп. Однако в группе АГ+ этот показатель был достоверно выше, чем у АГ- (48,9±1,0 и 30,9±1,4 кг соответственно), (p<0,05). Таблица 2 – СКФ в группах (K/DOQI, 2009) Рисунок 6 – Частота порога ВЧПС в группах, % Примечание: *– (р<0,05) – статистически значимые различия между группами АГ+ и АГ- Рисунок 7 – Частота натрийуреза в группах, % Снижение СКФ <90 мл/мин при АГ + составило 57,0%, что чаще на 23,0%, чем при АГ- (34,0%) (р=0,01), снижение СКФ<60 мл/мин при АГ+ на 13,0% чаще (18,0 и 5,0% соответственно) (р=0,01). СКФ, мл/мин 1,73 мІ >90 60-90 45-59
Группа АГ+ (n=132) % (абс.) М±m 43,0(56) 96,0±0,1 39,0(51) 65,2±0,2 18,0(24) 49,1±0,2
Группа АГ- (n=53)
р
М±m
0,6
0,01
0,04
% (абс.)
66,0(35) 29,0(15) 5,0(3)
М±m %
98,1±0,1 0,1 85,5±0,3 0,01 57,1±0,6 0,01
Примечание: р<0,05 – статистически значимые различия группы с АГ по сравнению с группой без АГ. Путем построения многофакторной модели логистической регрессии определен наиболее значимый вклад факторов риска в развитие АГ (таблица 3): возраст старше 55 лет – 14 в 3 раза, ранняя менопауза – в 2,5 раза, ОХС>5,0 ммоль/л – в 2 раза, семейный анамнез ранних ССЗ – в 2 раза, СКФ<60 мл/мин – в 2 раза, высокий ПВЧПС – в 2 раза, нерациональное питание – в 2 раза, патология беременности – в 1,7 раза, DАS 28>3,2 балла – в 1,3 раза, стресс>3,2 балла – в 1,3 раза, преднизолон>10 мг/сут. – в 1,3 раза, депрессия>8 баллов – в 1,0 раза, СРБ>1,0 мг/л – в 1,0 раза, АО>88 см и длительность РА>10 лет – в 0,9 раза (р<0,05). Таблица 3 – Предикторы артериальной гипертонии при РА Факторы риска Возраст Ранняя менопауза ОХС Ранний семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний СКФ Высокий ПВЧПС Нерациональное питание Преэклампсия и/или эклампсия в анамнезе DAS 28 Шкала Ридера (уровень стресса) Приём преднизолона HADS Д (депрессия) СРБ АО Длительность РА Градация ОР фактора >55 лет 3,01
<45 лет 2,56 >5,0 ммоль/л 2,39 Да/нет 2,31 <60 мл/мин1,73 мІ 2,27 Да/нет 2,24 Да/Нет 2,10 Да/Нет 1,73 >3,2 балла 1,36 >2,01 балла 1,34 >10 мг/сут. 1,33 >8 баллов 1,01 >1,0мг/л 1,01 >88 см 0,96 >10 лет 0,91
95% ДИ р 1,82–8,31 0,001
0,9–47,0
2,73–8,99
0,72–8,65 0,01 1,43-7,15 0,01 1,54–9,32 0,01
0,001 0,001
1,8–41,6
0,93–40,4 0,01 0,93–8,83 0,01
1,1–12,3 0,01
0,001
1,47–11,36
1,15–35,8 0,02 1,23–26,3 0,01 1,05–9,43 0,01 1,56-9,92 0,01
0,001
Снижению функции почек (таблица 4) при РА у женщин способствуют следующие факторы (по данным регрессионного анализа): повышение ОХС>6,0 ммоль/л увеличивает риск в 2 раза; наследственность по ССЗ в 2 раза; возраст>55 лет в 2 раза; ДАД>90 мм рт. ст. в 2 раза; высокий ПВЧПС в 2 раза; активность РА по DAS 28>5,0 баллов в 1,9 раза; САД>144 мм рт. ст. в 1,9 раза; прием преднизолона>10 мг/сутки в 1,8 раза (р<0,05). Таблица 4 – Предикторы снижения СКФ 45-60 мл/мин 1,73 м2 при РА Факторы риска ОХС Ранний семейный анамнез ССЗ Возраст ДАД Высокий ПВЧПС DAS 28 САД Преднизолон Градация фактора ОР >6,0 ммоль/л 2,19 Да/нет 2,11 >55 лет 2,09 >90 мм рт. ст. 2,05 Да/нет 2,03 >5,0 балла 1,98 >144 мм рт. ст. 1,91 >10 мг/сут. 1,86
95% ДИ
2,20–8,31 0,49–8,21 0,86–4,12 1,53–7,68 1,36–9,51 0,87–7,53 0,99–8,96 1,79–9,16
р
0,001 0,01 0,001 0,01 0,01 0,001 0,001 0,001
Таким образом, полученные результаты позволили предложить патогенетическую модель АГ при РА. При АГ у солечувствительных пациенток в нашем исследовании отмечалось снижение натрийуреза и большее содержание жидкости в организме, что предполагает объемзависимую АГ при РА. Прием преднизолона приводит к задержке жидкости в организме и развитию АГ. Сочетание высокого ПВЧПС и АГ, дозозависимый прием преднизолона приводит к снижению фильтрационной функции почек, что в целом повышает риск ССО (рисунок 8).
Рисунок 8 – Патогенетическая модель артериальной гипертензии при ревматоидном артрите
Модель прогнозирования артериальной гипертензии у женщин при ревматоидном артрите
На основании полученных выше значений предикторов, методом логистической регрессии была разработана модель прогнозирования АГ при РА. Для выявления риска возникновения АГ у пациента, использовались расчеты, определялся безразмерный показатель (бета), который равен:
Beta=-34,287+(0,0602*X1)+(3,662*X2)+(5,972*X3)+ (3,705*X4)-(5,833*X5)- (3,465*X6)+(1,586*X7)-(3,457*X8)-2,662*X9)+(1,224*X10)
+ (7,301*X11)-(1,218*X12)-(0,0026*X13),
где: X1 – длительность РА (лет), X2 – ранний семейный анамнез ССЗ, X3 – нерациональное питание, Х4 – ВПВЧПС, Х5 – ХС-ЛПНП (ммоль/л), Х6 – ХС-ЛПВП
(ммоль/л), Х7 – наследственность по ССЗ, Х8 – низкая физическая активность, Х9 – наличие тревоги, Х10 – наличие депрессии, Х11 – патология беременности в анамнезе, Х12 – СРБ (мг/л), Х13 – ранняя менопауза.
Количественный показатель соответствует цифровому значению, наличие признака в программе кодировалось «1» – да, если отсутствует «0» – нет. Bеtа равна показателю вероятности наступления событий (р) и рассчитывается по формуле: p = exp(beta)/(1+exp(beta)). Если получившееся число ≥ 0,5, то вероятность развития АГ повышена, если < 0,5 – вероятность АГ низкая. Из 132 пациенток, реально больных АГ, 131 были предсказаны верно, соотношение (АГ/не АГ) = 0,993 = 99,3%. Таблица 5 – Эффективность применения модели Показатель АГ Отсутствие АГ Всего Реальное Предсказанное распределение распределение 132 131 61 59 45 43 Правильность прогноза, % 99,3% 97,0% 98,6% То есть, полученная математическая модель имеет очень высокую прогностическую значимость. Особенности дислипидемии при ревматоидном артрите Основной из главных причин смертности при РА является атеросклеротическое поражение сосудов [Насонов Е. Л., 2020]. На каком этапе РА происходит развитие атеросклероза и какие факторы этому способствуют, было важной частью нашей работы. Для выявления наиболее значимых предикторов атеросклероза, были отобраны женщины с симптомным атеросклерозом (n=38, АЗ+) и без него 67 пациенток (группа АЗ-). В результате многофакторного регрессионного анализа определены ФР и их пороговые значения для атеросклероза (таблица 6): прием преднизолона (ОШ=4,3 [95% ДИ 2,44-10,8]), АГ (ОШ=2,5 [95% ДИ 1,2-8,9]), ранняя менопауза (ОШ=2,2 [95% ДИ1,9-9,3]), нарушение сна (ОШ=1,7 [95% ДИ 0,9-8,9]), ОХС (ОШ=1,1 [95% 0,9-8,9 ]), DAS 28 (ОШ=0,9 [95% 0,6-10,4]), ХС- ЛПНП (ОШ=1,1 [95% 0,6-11,3]), снижение ХС-ЛПВП (ОШ=0,3 [95% 0,2-7,9]), депрессия (ОШ=0,2 [95% 0,1-11,6]), СОЭ (ОШ=0,2 [95% 0,1-12,8]), патология беременности (ОШ=0,04 [95% 3,4-12,3]), что необходимо учитывать при оценке кардиоваскулярного риска. Таблица 6 – Вклад значимых факторов риска в развитие атеросклероза при ревматоидном артрите Фактор ОШ Приём преднизолона 4,1 АГ 2,7 Ранняя менопауза (до 45 лет) 2,2 Нарушение сна 1,6 ОХС 1,0 DAS 28 (>5,1) 0,8 ЛПНП 0,8 ЛПВП 0,3 Депрессия 0,2 СОЭ 0,2
Патология беременности (преэклампсия и/или эклампсия) 0,04
95% ДИ 2,99-9,9 2,1-6,8 1,7-8,6 1,7-6,5 0,9-7,9 0,7-7,2 0,5-8,1 0,4-6,7 0,2-8,9 0,2-10,5 2,1-11,2
χ2 Р 9,2 0,02
6,7
8,5 0,01 7,1 0,03 7,7 0,01 4,1 0,02 3,7 0,03 3,9 0,04 6,8
3,8 0,05 0,2 0,02
0,04 0,2
0,003
0,005
СРБ
0,00 0,6-9,7
Особенности мультифокального атеросклеротического поражения при ревматоидном артрите
Мультифокальность поражения сосудов при РА объясняется системным воспалением, но этой связи недостаточно, по последним литературным данным. Непрерывно идет поиск новых и расширение представлений об известных предикторах, однако смертность от ССО при РА не снижается. В структуре атеросклеротического мультифокального поражения (рисунок 9) первое место у женщин с РА занимают коронарные артерии (87,1%), второе – БЦС (69,3%), затем артерии нижних конечностей (59,2%). Коэффициент сосудистого поражения у одной пациентки 2,7.
Рисунок 9 – Структура мультифокального атеросклеротического поражения при РА

17
Методом логистической регрессии с пошаговым отбором переменных, проводилась оценка значимости факторов в развитии многососудистого атеросклеротического поражения с расчетом коэффициентов, увеличивающих вероятность события (таблица 7). Построение многофакторной модели выявило предикторы мультифокального атеросклероза с мультипликативной значимостью, увеличивающие риски: прием преднизолона в 4,3 раза (р=0,001); АГ в 2,5 раза (р=0,018); ранняя менопауза в 2,1 раза (р=0,02); нарушение сна в 1,7 раза (р=0,05); ОХС в 1,0 раза (р=0,005); ХС- ЛПНП в 0,8 раза (р=0,04); DAS 28 в 0,8 раза (р=0,019). Прочие факторы имели вклад менее 0,3 (депрессия, возраст старше 55 лет, САД, ОТ).
Таблица 7 – Предикторы мультифокального атеросклероза при РА
Предиктор
САД
ОТ
ЧСС
HADS Д
Нарушение сна
Ранняя менопауза
Анамнез преэклампсии и/или эклампсии СРБ
Коэффициент Стандартная ошибка (Estimate) (Standart Error)
-19,37 5,42 0,15 0,04 0,88 0,37 2,50 1,05 0,01 0,02 0,01 0,04 0,02 0,03 0,26 0,11 1,74 0,62 2,16 0,69 0,04 0,64 0,000 0,01 0,63 0,64 0,04 0,02 1,08 0,39 0,89 0,44 4,31 1,33
Проверочная статистика Вальда (Wald Chi-Square) 12,78
11,46
5,515
5,64
0,34
0,13
0,35
5,68
8,03
9,70
0,003
0,003
0,98
3,84
7,73
4,10
10,47
P
(Wald)
0,001 0,001 0,019 0,018 0,056 0,72 0,55 0,02 0,005 0,002 0,95 0,96 0,32 0,046 0,005 0,04 0,001
Пересечение Возраст DAS 28
АГ
ФГ
СОЭ
ОХС
ХС-ЛПНП
Приём преднизолона
Модель прогнозирования мультифокального атеросклероза при ревматоидном артрите
В результате стандартизации полученных предикторов (таблица 7), разработана модель прогнозирования мультифокального атеросклероза при РА. Вероятность развития события (атеросклероза) определяется по формуле: p = exp(beta)/1+exp(beta).
Если получившееся число р ≥ 0,5 – вероятность развития атеросклероза повышена, если р<0,5 – снижена. Наличие признака в программе – 1, отсутствие признака – 0. Показатель (вeta) и есть значение вероятности: (р) = -19,374+(0,15×Х1)+(0,88×Х2)+(2,50×Х3)+(0,01×Х4)+(0,01×Х5)+(0,02×Х6)+(0,26×Х7)+ (1,74×Х8)+(2,16×Х9)+(0,04×Х10)+(0,000695×Х11)+(0,63×Х12)+(0,04×Х13)+ (1,08×Х14)-(0,89×Х15)+(4,31×Х16) Пояснение: X1 – возраст (лет), X2 – DAS28 (баллы), X3 – АГ, Х4 – САД (мм рт. ст.), Х5 – ОТ (см), Х7 – оценка депрессии по шкале НАDS Д (баллы), Х6 – ЧСС (ударов в мин.), Х8 – нарушение сна, Х10 – преэклампсия и/или эклампсия, Х9 – ранняя менопауза, Х11 – СРБ (мг/л), Х12 – ФГ (мг/л), Х13 – СОЭ (мм/ч), Х14 – ОХС (ммоль/л), Х15 – ХС-ЛПНП (ммоль/л), Х16 – приём преднизолона. Правильность распределения «атеросклероз/не атеросклероз» составила 95,4% (таблица 8). Таблица 8 – Эффективность применения модели Показатель Атеросклероз Отсутствие атеросклероза Всего Реальное Предсказанное распределение распределение 49 49 56 52 105 100 Правильность прогноза, % 100% 94,4% 95,4% Таким образом, математическая модель скрининга обладает высокой точностью (100%) предсказания случаев атеросклероза и прогностическая значимость – 95,4%. Разработанная модель рассчитана на 105 пациентках с РА и может быть рекомендована для скрининга групп риска, проста и удобна в применении. С учетом вышеполученных результатов, нами разработан алгоритм скрининга и ведения АГ, атеросклероза и факторов их риска при РА у женщин (схема 2, 3). Схема 3 – Алгоритм скрининга и ведения атеросклероза при РА Методом многофакторного регрессионного анализа нами получено влияние факторов риска, указывающее на общность генеза и вклада предикторов в развитие ССЗ (АГ, атеросклероза, снижения фильтрационной функции почек), что важно учитывать при управлении рисками ССО при РА (таблица 9). 20 Таблица 9 – Взаимосвязь факторов риска артериальной гипертензии, патологии почек, атеросклероза при РА у женщин Группы ФР АГ снижение СКФ Атеросклероз Болезнь-опосредованные: СРБ + СОЭ -- + DAS 28 + + + Прием преднизолона + + + Длительность РА>10 лет
+
Дислипидемия: Психосоциальные:
Традиционные:
—
—
—
— –
ОХС
+
+
+
ХС-ЛПНП
—
+
Стресс
+
Депрессия
+
–
+
Нарушение сна
—
+
АО
+
Ранний семейный анамнез ССЗ
Преэклампсия/эклампсия Ранняя менопауза
+ — + -+
+
+
АГ
–
+
+
Возраст>55лет
+
+
+
Нерациональное питание
+
СКФ
+
Дополнительные:
— —
–
Высокий ПВЧПС
+
+
По итогам нашего исследования, с учетом полученных данных о факторах риска их стратификации, прогнозировании ССЗ, были расширены рекомендации по обследованию и ведению пациенток с РА (таблица 10), наряду с общепринятыми колонками слева, нами расширены рекомендации колонка справа.
Таблица 10 – Методы оценки риска ССЗ в дебюте и при РА
Общепринятые
Обоснованные в результате диссертационного исследования 1. Факторы риска
2. При дислипидемиии Мультифокальность.
 Выявление локализаций всех бассейнов сосудистых поражений. 3.При АГ
Традиционные Болезнь-опосредованные Психосоциальные
Пороговые значения:
 Для АГ: возраст>55 лет; патология беременности, ранний семейный анамнез ССЗ,
нерациональное питание, ОХС>5,0 ммоль/л, АО>88 см, высокий порог вкусовой чувствительности к поваренной соли; СРБ>1,0 мг/л; DAS 28>3,2 балла; стресс>3,2 балла; депрессия>8 баллов; приём преднизолона>10 мг/сут.; длительность РА>10 лет, СКФ<60 мл/мин.  Для снижения СКФ (<60 мл/мин): ранний семейный анамнез ССЗ; АГ, ОХС>6,0 ммоль/л, возраст>55 лет; высокий порог вкусовой чувствительности к поваренной соли; активность по DAS 28>5,0 балла; прием преднизолона>10 мг/сут.
 Для атеросклероза: менопауза до 45 лет; патология беременности, дислипидемия (ОХС>7,9, ммоль/л, ХС-ЛПНП>3,4ммоль/л); АГ; возраст>55 лет; депрессия>13,8 балла; нарушением сна; прием преднизолона>12 мг/сут.; DAS 28>5,1 балла; СОЭ>53 мм/ч.
Дуплекс БЦС
Дуплекс сосудов нижних конечностей Коронарография
ЛПИ
Измерение АД, анамнез, физикальное, Дополнительно:
лабораторное, инструментальное
Определение ПВЧПС Натрийурез Биоимпедансметрия
4.Модели прогнозирования риска
обследование mSCORE
 
Модели прогнозирования:  АГ
 Атеросклероза

ВЫВОДЫ
1. Особенностью факторов риска в дебюте РА, является увеличение: дислипидемии, ДАГ, психосоциальных факторов (стресс, тревога, депрессия, сон<7 ч/сут.), тахикардии покоя, маркеров воспаления (СОЭ, РФ, фибриногена, DAS 28); при РА год и более: ожирение, гипергликемия, САД, доза преднизолона, снижение СКФ. 2. У пациенток с РА частота АГ 72,0%, которая является объемзависимой и характеризуется высоким порогом вкусовой чувствительности к поваренной соли, гипонатрийурезом, дозозависимым приемом преднизолона. Определены общие предикторы развития АГ и снижения СКФ (<60 мл/мин): ОХС; ранний семейный анамнез ССЗ; возраст>55 лет; высокий вкусовой чувствительности к поваренной соли; активность по DAS 28; прием преднизолона.
3. Для РА характерна высокая частота дислипидемии, но при раннем РА: ОХС больше на 26,0%, ХС-ЛПНП на 12,0%. Особенностью атеросклероза при РА является мультифокальность (2,7 на одного больного): коронарные артерии 81,7%, БЦС 69,3%, артерии нижних конечностей 59,2%.
4. Разработана модель вероятного прогнозирования АГ, обладающая высокой прогностической значимостью (98,6%), имеющая предикторы: возраст>55 лет; высокий порог вкусовой чувствительности к поваренной соли; СРБ>1,0 мг/л; DAS 28>3,2 балла; стресс>3,2 балла; депрессию>8 баллов; преднизолон>10 мг/сут.; длительность РА>10 лет.
5. Создана высокочувствительная (95,4%) специфичная модель вероятного прогнозирования атеросклероза, имеющая предикторы: менопауза до 45 лет; дислипидемия (ОХС>7,9ммоль/л, ХС-ЛПНП>3,4ммоль/л); АГ; возраст>55 лет; депрессия>13,8 балла; сон<7 ч/сут.; преднизолон>12 мг/сут.; DAS 28>5,1 балла; СОЭ>53 мм/ч.
6. При РА общие факторы риска развития ССЗ: традиционные, болезнь-опосредованные, психосоциальные, высокий порог вкусовой чувствительности к поваренной соли. Установлены их пороговые значения: для АГ – СКФ<60 мл/мин., ранняя менопауза (<45 лет), ОХС>5,0 ммоль/л, преэклампсия и/или эклампсия, DAS 28>3,2 балла, стресс (шкала Ридера>2,01 балла), преднизолон>10 мг/сут., депрессия (HADS>8 баллов), СРБ>1,0 мг/л, окружность талии>88 см; для снижения функции почек – ОХС>6,0 ммоль/л, АГ, DAS 28>5,0 балла, преднизолон>10 мг/сут.; для атеросклероза – преднизолон>12 мг/сут., сон <7 часов/сут., ОХС>7,9 ммоль/л, ХС-ЛПНП>3,4 ммоль/л, DAS 28>5,1 балла, депрессия (HADS>13,8 баллов), СОЭ>53 мм/ч.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.Для профилактики ССЗ у пациенток с РА обоснована необходимость проведения комплексной оценки ФР при раннем РА и РА более 1 года, а также учитывать их пороговые значения:
– традиционные (ранняя менопауза<45 лет, ранний семейный анамнез ССЗ, нерациональное питание, преэклампсия и/или эклампсия в анамнезе, АО>88 см, АГ, возраст>55 лет, липидный спектр крови: ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ, ХС-ЛПВП; СКФ <60 мл/мин); - болезнь-опосредованные (активность воспаления по DAS 28>3,2балла, РА>10 лет, СРБ>1,0 мг/л, СОЭ>53мм/ч, приём преднизолона>10 мг/с);
высокий порог вкусовой чувствительности к поваренной соли;
– психосоциальные (стресс>2,01 балла, депрессия>8 баллов, тревога, сон<8часов). 2. При АГ и РА необходимо проводить: биоимпедансометрию (определение содержания жидкости в организме), подсчет натрийуреза, оценку СКФ (CKD–EPI, 2009) и солечувствительности (R.J. Henkin, Куликов В.П., Алексенцева А.В., 2015). 3.Для расчета высоковероятного прогнозирования и профилактики АГ (98,6%) и атеросклероза (95,4%) необходимо использовать разработанные и апробированные модели, включающие комплекс факторов риска. 4. Ведение пациенток с РА должно быть мультидисциплинарным: терапевт, ревматолог, кардиолог и психотерапевт, при наличии выявленных факторов риска: традиционных, болезнь-опосредованных и психосоциальных. 5. Медикаментозную терапию необходимо проводить с учетом выявленных особенностей: АГ – объемзависимая, связана с гипонатрийурией, повышенным ПВЧПС, задержкой жидкости в организме; выраженная атерогенная дислипидемия при раннем РА, мультифокальный генез атеросклероза сосудов при длительности заболевания более года и коррекция психосоциальных факторов. Особого внимания требует назначение доз преднизолона более 10 мг/сут., что увеличивает в 4,5 раза риск ССЗ.