Разработка однореакторных методов синтеза производных карбоновых и имидовых кислот с использованием комплекса трихлорида фосфора с 4-диметиламинопиридином

В первой главе проведен обзор методов синтеза производных карбоновых и имидовых кислот, в частности амидов карбоновых кислот, имидоилхлоридов и амидинов, а также приведены сведения о перспективах применения таких
соединений.
Вторая глава посвящена разработке однореакторных методов синтеза
производных карбоновых и имидовых кислот с использованием комплекса трихлорида фосфора с DMAP.
1. Получение молекулярных комплексов взаимодействием трихлорида фосфора с DMAP
Из литературы известно, что взаимодействие трихлорида фосфора с DMAP, приводит к образованию комплексов различного состава от 1:1, 1:2, 1:3 или даже больше. До наших исследований эти комплексы не выделялись, описывались только в составе реакционной смеси методом ЯМР 31Р.
До настоящего времени энергетика формирования этих комплексов на электронном уровне не изучена. В связи со сложностью экспериментальной оценки энергетики реакции комплексообразования трихлорида фосфора с DMAP стехиометрического состава 1:1, 1:2, 1:3 логично было изучить энергетические барьеры и тепловые эффекты реакции квантово-химическими методами, и в частности, ab initio. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1 – Энергетические барьеры и тепловые эффекты реакции комплексообразования PCl3 с DMAP стехиометрического состава 1:1, 1:2, 1:3
No п/п
1 2 3
Стехиометрический состав PCl3 с DMAP
1:1
1:2
1:3
Энергетический барьер реакций (кДж/моль)
Нет 5 Нет
Тепловой эффект (кДж/моль)
+60 (экзотермический) +14 (экзотермический) +142 (экзотермический)
Анализ энергетических барьеров взаимодействия трихлорида фосфора с DMAP стехиометрического состава 1:1, 1:2, 1:3, показывает, что вероятность образования этих комплексов одинакова в связи с тем, что они носят безбарьерный характер.
В ходе проведенных исследований нами были получены комплексы трихлорида фосфора с DMAP стехиометрического состава 1:1, 1:2, 1:3. Комплексы получали в среде сухого толуола при комнатной температуре добавлением соответствующих количеств трихлорида фосфора к раствору DMAP. Во всех случаях реакция сопровождалась выделением значительного количества тепла и относительно быстрым (5-10 минут) образованием комплекса в виде белого кристаллического осадка, который выделялся фильтрованием. Условия образования и выход комплексов трихлорида фосфора с DMAP состава 1:1, 1:2, 1:3 проведены в таблице 2.
Таблица 2 – Условия образования и выход комплексов PCl3 с DMAP состава 1:1, 1:2, 1:3
PCl3, г
PCl3, ммоль
DMAP, г
DMAP, ммоль
PCl3: DMAP
Комплекс, г
Выход комплекса 1:1, %
Выход комплекса 1:2, %
Выход комплекса
1:3, %
0,75 5,3 1,13 8 2,25 16
4,5 32
2 16 1:3 1,86 2 16 1:2 2,91 2 16 1:1 4,02 2 16 2:1 3,92
68 93
95 92
Из таблицы видно, что продукты взаимодействия трихлорида фосфора с DMAP при их мольном соотношении 1:1 и 1:2 образуются с высокими выходами 92-95%. И только продукт взаимодействия трихлорида фосфора с DMAP при мольном соотношении 1:3 образовался с выходом 68%. Мы исследовали состав маточного раствора, полученного после фильтрования белого кристаллического осадка и после отгонки толуола выделили 0,6 г DMAP. Как следует из данных материального баланса взаимодействия трихлорида фосфора с DMAP при их мольном соотношении 1:3 (таблица 3), количество непревращенного DMAP (0,66 г) практически соответствует количеству DMAP, выделенному экспериментально.
Таблица 3 – Материальный баланс реакции образования комплекса
PCl3 с DMAP состава 1:3
Компонент PCl3 DMAP
Всего
Приход ммоль г
5,3 0,75 16 2,00
21,3 2,75
%, масс 71 29
Компонент PCl3∙3DMAP PCl3 (Непрорег.) DMAP (Непрорег.) Всего
Расход Ммоль г
3,7 1,86 1,6 0,23 5,4 0,66
10,7 2,75
%, масс 68
24 100
Таким образом выход продукты взаимодействия трихлорида фосфора с DMAP при их мольном соотношении 1:3 в пересчете на превращенный DMAP составил 96%. Исходя из всех полученных высоких выходов продуктов взаимодействия трихлорида фосфора с DMAP следует отметить, что в зависимости от соотношения
PCl3: DMAP образуются состава 1:1, 1:2, 1:3.
комплексы
внешне очень похожи и представляют собой белые, кристаллические вещества,
которые не плавятся при температуре 200 oC. Вместе с тем они заметно отличаются
Все полученные комплексы,
гидролитической устойчивостью. Так, если одновременно поместить образцы всех
комплексов на чашку Петри, то комплекс состава 1:1 через полчаса разжижается,
комплекс состава 1:2 становится аморфным, а комплекс состава 1:3 остается твердым.
При соотношении реагентов PCl3: DMAP = 1:1 или при использовании трихлорида фосфора в избытке состав комплекса трихлорида фосфора с DMAP подтверждён данными элементного анализа, которые свидетельствуют, что этот комплекс близок к составу PCl3: DMAP, равному 1:1. Найдено, %: С 38.27, H 5.17, N 12.53. Вычислено, % C 37.53, H 4.50, N 12.50.
2. Получение амидов карбоновых кислот из карбоновых кислот с использованием комплекса трихлорида фосфора с DMAP
Большинство методов получения амидов карбоновых кислот основано на превращении карбоновой кислоты в хлорангидрид с его дальнейшим взаимодействием с аммиаком или амином. Очевидным недостатком метода является то, что он протекает в две стадии и включает в себя стадию получения хлорангидридов, которые легко гидролизуются в присутствии влаги воздуха. Амиды карбоновых кислот широко получают путем прямого амидирования карбоновых кислот аминами при температуре не ниже 180-190 oC, но такой метод характерен лишь для низших карбоновых кислот, и неприменим для получения амидов 1- адамантанкарбоновой кислоты.
Мы предположили, что использование комплекса трихлорида фосфора с 4- диметиламинопиридином состава 1:1 позволит провести синтез амидов в одну стадию. С целью установления условий однореакторного синтеза амидов при использовании комплекса трихлорида фосфора с 4-диметиламинопиридином, исследования начали с получения бензанилида.
Синтезы бензанилида проводили при мольном соотношении реагентов PhCOOH: PCl3: DMAP: PhNH2: Et3N = 1: 1: 1: 1: 1-5 в среде ацетонитрила при 80 °C в течение 2-8 ч (схема 1).
Схема 1
Измения условия синтеза удалось увеличить выход бензанилида (1) с 30 до 81%. Условия синтеза и выход бензанилида приведены в таблице 4.
10

Таблица 4 – Условия синтезов и выход бензанилида при 80 °C
PCl3, моль DMAP, моль
1 (комплекс PCl3∙DMAP) 1 1
1 1
1 1
1 1 1 1
Et3N, моль
5 1 1 1 1 1
Время, ч
2 2 4 5 6 8
Выход амида, %
30
74
74
75
78
81
Установлено, что если количество Et3N уменьшить с 5-и молей до одного моля и не готовить комплекс PCl3∙DMAP заранее, а получать его in situ то выход бензанилида увеличивается с 30% до 74%. Увеличение времени реакции с 2 ч до 8 ч приводит к увеличению выхода амида с 74% до 81%.
Вместе с тем, увеличение выхода бензанилида на 7% при увеличении времени реакции с 2 ч до 8 ч нельзя назвать значительным. Поэтому для дальнейшего получения амидов однореакторным синтезом мы остановились на 2 ч.
Амиды 1-адамантанкарбоновой кислоты (2a-k) получали с использованием комплекса трихлорида фосфора с DMAP в условиях, разработанных для синтеза бензанилида, а именно: в среде ацетонитрила при мольном соотношении реагентов AdCOOH: PCl3: DMAP: амин: Et3N = 1: 1: 1: 1: 1 в одну стадию при температуре 80 oС в течение 2 ч по схеме 2.
Схема 2
R = Ph (2a), p-BuC6H4 (2b), m-NO2C6H4 (2c), p-NO2C6H4 (2d), p-BrC6H4 (2e), p-ClC6H4 (2f), o- MeC6H4 (2g), m-MeC6H4 (2h), p-MeC6H4 (2i), p-MeOC6H4 (2j), Ph-CH2 (2k).
Выход амидов 1-адамантанкарбоновой кислоты представлены в таблице 5. Таблица 5 – Выход амидов 1-адамантанкарбоновой кислоты
Амид AdC(O)NHPh (2a) AdC(O)NHС6H4Bu-p (2b) AdC(O)NHС6H4NO2-m (2c) AdC(O)NHС6H4NO2-p (2d) AdC(O)NHС6H4Br-p (2e) AdC(O)NHС6H4Cl-p (2f)
Выход, % 75
90
93
Амид AdC(O)NHС6H4Me-o (2g) AdC(O)NHС6H4Me-m (2h) AdC(O)NHС6H4Me-p (2i) AdC(O)NHC6H4OMe-p (2j) AdC(O)NHCH2Ph (2k)
Выход, % 62
77
75
11

Как видно из таблицы амиды 1-адамантанкарбоновой кислоты получены с выходом 62-94%.
Таким образом, разработан метод синтеза амидов карбоновых кислот на основе взаимодействия карбоновой кислоты с амином с использованием комплекса трихлорида фосфора с DMAP, который позволяет получать амиды с высоким выходом в одну стадию без промежуточного выделения хлорангидридов.
3. Получение имидоилхлоридов из вторичных амидов с использованием комплекса трихлорида фосфора с DMAP
Имидоилхлориды представляют собой важные полупродукты в синтезе биологически активных веществ. Наиболее распространенный метод синтеза имидоилхлоридов состоит в нагревании вторичных амидов карбоновых кислот с хлорирующими агентами (PCl5, SOCl2, COCl2 Ph3P-CCl4). Во всех случаях образуются побочные хлорсодержащие продукты, в том числе хлористый водород. Использование трихлорида фосфора для получения имидоилхлоридов до нашего исследования в литературе известно не было.
В ходе исследований нами было установлено, что использование комплекса трихлорида фосфора с DMAP, полученного in situ, позволяет из вторичных амидов синтезировать N-арилбензимидоилхлориды и N-арил-1-адамантанкарбоксимидоил- хлориды (схема 3).
Схема 3
R1 = Ph, R2 = Ph (3a), p-MeC6H4 (3b), p-MeOC6H4 (3c);
R1 = Ad, R2 = Ph (4a), p-MeC6H4 (4b), p-MeOC6H4 (4c), p-BuC6H4 (4d), p-BrC6H4 (4e).
Разработку нового высокоэффективного метода синтеза имидоилхлоридов мы начали с получения N-фенилбензимидоилхлорида. Реакцию проводили в различных растворителях, таких как ЧХУ, бензол, диоксан. В результате проведенных синтезов нами было установлено, что выход N-фенилбензимидоилхлорида при мольном соотношении бензанилид: PCl3: DMAP = 1: 0,4: 1 мало зависит от типа растворителя и составляет 38-45%. У
величение количества трихлорида фосфора от 0,4 до 1 моля
позволило повысить выход N-фенилбензимидоилхлорида в среде растворителя до 59-
65%.
Однако максимальный выход
N-фенилбензимидоилхлорида в 72% был
достигнут при проведении процесса в среде трихлорида фосфора. Кроме того это
оказалось удобным для контроля полноты протекания реакции из-за того, что
бензанилид не растворим в трихлориде фосфора, и поэтому его расход можно
контролировать визуально. Наоборот, N-фенилбензимидоилхлорид хорошо
растворим в трихлориде фосфора даже при комнатной температуре.
Таким образом, наиболее эффективным условием для получения N-
фенилбензимидоилхлорида является проведение процесса в среде трихлорида
фосфора при мольном соотношении амид: DMAP равном 1:1 при температуре 76 оС
в течение 1 часа.
В этих условиях были получены N-арилбензимидоилхлориды (3а-3с) и N-арил-
1-адамантанкарбоксимидоилхлориды (4а-4е) Выходы имидоилхлоридов составили
63-99% (таблица 6).
Таблица 6 – Выходы N-арилбензимидоилхлоридов и N-арил-1-
адамантанкарбоксимидоилхлоридов
Имидоилхлорид R1 R2
3a Ph 72 4a
R1
R2 Выход,%
Выход,%
Имидоилхлорид
3b
3c
Ph
p-MeC6H4 p-MeOC6H4
88 4b 4c 99 4d 4e
Ph 63 p-MeC6H4 85 Ad p-MeOC6H4 97 p-BuC6H4 95 p-BrC6H4 73
Установлено,
что выход имидоилхлоридов зависит от природы заместителя в
N-фенильном кольце. Так электронодонорные заместители в пара-положении
увеличивают выход имидоилхлоридов, а электроноакцепторные ‒ снижают.
При этом
N-(p-нитрофенил)-бензимидоилхлорид и N-(p-нитрофенил)-1-
адамантанкарбоксимимидоилхлорид получить не удалось.
4. Однореакторный метод синтеза амидинов из карбоновых кислот с использованием комплекса трихлорида фосфора с DMAP
Одним из наиболее распространенных методов получения амидинов является
метод их получения из карбоновых кислот в 4 стадии с последовательным образованием хлорангидридов карбоновых кислот A, амидов карбоновых кислот B и имидоилхлоридов C с выходом амидинов 40-50% на исходную кислоту (схема 4).
Схема 4
где Y1= SOCl2, COCl2, PCl5, PCl3 Y2= SOCl2, COCl2, PCl5
Недостатками метода является многостадийность синтеза, низкий выход продукта, а также большая чувствительность промежуточно образующихся хлорангидридов A и C к влаге.
Нами исследована возможность
синтеза монозамещенного амидина из 1-
адамантанкарбоновых кислот с использованием комплекса трихлорида фосфора с
DMAP в две стадии. Для этого на первой стадии в среде ацетонитрила провели
реакцию 1-адамантанкарбоновой кислоты с о-толуидином в присутствии комплекса
при температуре 80 оС и мольном соотношении реагентов
MeC6H4NH2:
Et3N
= 1: 1,5: 1,5: 1: 1 в течение 4 ч. На второй стадии реакционную
массу, предположительно содержащую имидоилхлорид С, без выделения последнего,
смешали с водным раствором аммиака (
схема 5). Схема 5
AdCOOH: PCl3: DMAP: о-
18%
36% 42%
В результате получена смесь продуктов: монозамещенный амидин D, амид E и
дизамещенний амидин F, полученный с наибольшим выходом 42%. Это позволило
предположить, что однореакторным синтезом можно получать дизамещенные
амидины в одну стадию по схеме 6.
Схема 6
R1 = Ph (5b), Ad (6a); R2 = o-MeC6H4.
Сначала мы изучили влияние соотношения реагентов и времени реакции на
выход дизамещенного N,N’-ди-o-метилфенилбензамидина
. В таблице 7
представлены результаты синтезов при температуре 80 оС.
Таблица 7 – Зависимость выхода бензамидина и бензамида от различного соотношения реагентов и времени реакции
(5b)
PhCOOH,
Время, ч
о-MeС6H4NH2, PCl3, Et3N,
моль моль моль моль моль Амид
4 1 2 1 1 2 8 84 4 1 3 1 1 1 0,7 93 4 1 2 2 2 2 39 32 8 1 2 2 2 2 56 15
Установлено, что увеличение количества о-толуидина с 2-х до 3-х молей не
приводит к увеличению выхода амидина, а увеличение соотношения PCl3: DMAP от
1:1 до 2:2 приводит к увеличению выхода амидина с 8% до 39%. Увеличение времени
с 4 до 8 ч, позволило увеличить выход N,N’-ди-o-метилфенилбензамидина (6a) с 39%
до 56%.
Далее мы изучили влияние соотношения реагентов и времени реакции на выход
дизамещенного N,N’-ди-o-метилфенил-1-адамантанкарбоксамидина (6a). В таблице
8 представлены результаты синтезов при температуре 80 оС в течение 8 ч.
AdCOOH, о-MeС6H4NH2, PCl3, DMAP, Et3N,
моль моль моль моль моль Амид
1 2 2 2 2 65 16 1 2 2 2 1 74 15 1 2 1,75 1,75 1 79 10 1 2 1,5 1,5 1 84 6 1 2 1,4 1,4 1 64 20
15
DMAP,
Выход, %
Таблица 8 – Зависимость выхода 1-адамантанкарбоксамидина и
1-адамантанкарбоксамида от соотношения реагентов
Амидин
Выход, %
Амидин

1 2 1,25 1,25 1 44 31 1 2 1 1 1 30 54 1 3 1,5 1,5 1 95 5
оотношение AdCOOH: 1:3 соответствует кинетике процесса, поскольку известно, что реакция имидоилхлоридов с нуклеофилами может протекать по тримолекулярному маршруту с каталитическим
содействием второй молекулы амина.
В этих условиях, был получен ряд N,N’-дизамещенных бензамидинов (схема
Из таблицы 8 видно, что уменьшение количества PCl3: DMAP от 2:2 до 1,5:1,5
приводит к увеличению выхода амидина от 65% до 84%, дальнейшее уменьшение
приводит к снижению выхода амидина с 84 до 30%.
В ходе проведенных исследований также было установлено, что увеличение
количества о-толуидина позволяет повысить выход N,N’-ди-o-метилфенил-1-
адамантанкарбоксамидина до 95%. С
о-толуидин =
7).
R = Ph (5a), o-MeC6H4 (5b), m-MeC6H4 (5c), p-MeC6H4 (5d), p-ClC6H4 (5e).
R
4ч Ph (5a) 82 o-MeC6H4 (5b) 70 m-MeC6H4 (5c) 80 p-MeC6H4 (5d) 87 p-ClC6H4 (5e) 79
Выход, %
Схема 7
Реакцию проводили в среде ацетонитрила при мольном соотношении PhCOOH: PCl3: DMAP: амин: Et3N = 1: 1,5: 1,5: 3: 1 при температуре 80 oС в течении 4 и 8 ч. Выходы амидинов представлены в таблице 9.
Таблица 9 – Зависимость выхода N,N’-дизамещенных бензамидиов от времени реакции
8ч 99 93 78 99 80
В аналогичных условиях был получен ряд адамантилсодержащих амидинов с
использованием комплекса трихлорида фосфора с DMAP при мольном соотношении
АdCOOH: PCl3: DMAP: амин: Et3N = 1: 1,5: 1,5: 2-3: 1 (схема 8).
Зависимость выхода
N,N’-диарил-1-адамантанкарбоксамидинов от времени реакции и соотношения
реагентов представлены в таблице 10.
Схема 8
R= o-MeC6H4 (6a), m-MeC6H4 (6b), p-MeC6H4 (6c), p-OMeC6H4 (6d), o-PrC6H4 (6e), p-ClC6H4 (6f).
Таблица 10 – Зависимость выхода N,N’-диарил-1-адамантанкарбоксамидинов от времени реакции и соотношения реагентов
R o-MeC6H4 (6a)
m-MeC6H4 (6b) p-MeC6H4 (6c) p-MeOC6H4 (6d) o-PrC6H4 (6e) p-ClC6H4 (6f)
Выход амидина
при AdCOOH: RNH2 = 1:2, % 8ч
84
53
51
45
67
74
Выход амидина
при AdCOOH: RNH2 = 1:3, %
4 ч 85 90 93 82 82 78
8 ч 95
91 94 86 95 85
Таким образом, оптимальным условием проведения процесса является его
осуществление в среде ацетонитрила при мольном соотношении реагентов
карбоновая кислота: трихлорид фосфора : 4-диметиламиноприридин: амин:
триэтиламин = 1: 1,5: 1,5: 3: 1 при температуре 80 oС и времени реакции от 4 до 8
часов.
Синтез смешанных N,N’-дизамещенных 1-адамантанкарбоксамидинов
Для получения смешанных амидинов, проводили однореакторный синтез
амидинов из двух разных аминов, в качестве аминов использовали анилин и о-
толуидин при мольном соотношении AdCOOH: PhNH2: о-MePhNH2: PCl3: DMAP:
Et3N = 1: 1-2: 1-2: 1,5: 1,5: 1,
при температуре 80 oС
в среде ацетонитрила (схема 9).
Схема 9
R1 = Ph, R2 = o-MeC6H4
Выходы продуктов реакции представлены в таблице 11. Таблица 11– Выходы продуктов реакции (схема 9)
PhNH2: о-MeС6H4NH2 = 1:2, (4 ч)
(I)
PhNH2: о-MeС6H4NH2 = 2:1, (4 ч)
(II)
a. 1 PhNH2 (2 ч) b. о-MeС6H4NH2 (2 ч)
(III)
Продукты
Содержание, Выход, Содержание, Выход, Содержание, Выход, %%%% %
или
48
41
45
40
54
41
41
33
20
_
_
10
18
38
26
1
1
1
1
30
31
_
_
_
_
_
_
Всего, %
100 93 100 99 100 98
В обоих случаях (I,II) получили практически одинаковое количество
смешанных амидинов с выходами 40, 41% соответственно. При этом получено
примерно одинаковое количество несмешанных амидинов с выходами 33, 38 % где
бралось 2 моля анилина или 2 моля о-толуидина, и соответственно 18, 20% амидина
полученного из амина, который брался в к оличестве 1 моля.
Cинтез (III) проводили по стадиям: сначала добавляли 1 моль анилина,
проводили синтез в течение 2 ч, после чего добавляли 2 моля о-толуидина и
проводили синтез еще 2 ч. В этом случае, не получили N,N’-ди-o-метилфенил-1-
адамантанкарбоксамидин, потому что после 2 ч реакции карбоновая кислота
превратилась в N-фенильные производные: либо амидин, либо имидоилхлорид, либо
амид, поэтому после прибавления о-толуидина мог быть получен только смешаннй
амидин.
5. адамантилсодержащих производных
Биологическая активность
карбоновых и имидовых кислот
Так по данным ВОЗ в 2019 году сахарный диабет занимает девятое место в мире как причина высокой смертности пациентов. С применением методов искусственного интеллекта и молекулярного моделирования в Волгоградском государственном медицинском университете был выполнен виртуальный скрининг 148 соединений, представляющих собой производные карбоновых и имидовых кислот ряда адамантана на наличие высокой RAGE-ингибирующей активности. Ингибиторы RAGE являются новыми перспективными фармакологическими соединениями для лечения патологий, вызванных сахарным диабетом и болезнью Альцгемера. По результатам прогноза было отобрано 18 образцов, показывающих перспективную активность от 3 до 9 баллов из 10. Все эти соединения были синтезированы и подготовлены для проведения испытаний на RAGE-ингибирующую активность путем экспериментального тестирования методом планшетного скрининга на трансифицированных клеточных культурах в Институте молекулярной и трансляционной медицины, г. Оломоуц, Чехия (Institute of Molecular and Translational Medicine, Olomouc, Czech Republic).
6. Основы технологии получения N,N’-ди-o-метилфенил-1- адамантанкарбоксамидина однореакторным методом
По результатам прогноза биологической активности лидером среди амидинов оказался N,N’-ди-o-метилфенил-1-адамантанкарбоксамидин (8 баллов). Для его получения была разработана принципиальная технологическая схема на основе однореакторного метода синтеза. Реакцию проводили при мольном соотношении реагентов AdCOOH: o-CH3PhNH2: PCl3: DMAP: Et3N = 1: 3 :1,5: 1,5: 2 в течение 8 ч в среде ацетонитрила. Материальный баланс стадии синтеза приведен в таблице 12.
Таблица 12 – Материальный баланс стадии синтеза N,N’-ди-o-метилфенил-1- адамантанкарбоксамидина с производительностью 100 кг/операцию.
Компонент 1. AdCOOH 2. o-МеPhNH2 3. PCl3
Приход
кмоль/опер кг/опер %, масс
Компонент 1. Амидин
2. Амид
3. o-MePhNH2
(в изб.)
Расход
кмоль/опер кг/опер %, масс
0,28 100 20,1 0,01 2,7 0,5 0,30 32,1 6,5
0,29 52,2 0,87 93,1 0,44 60,5
10,5 18,8 12,1
19

4. DMAP
5. Et3N
6. Ацетонитрил
Всего
0,44 53,7 10,8 0,58 58,6 11,8 4,35 178,4 36,0
6,97 496,5 100
4. Et3N∙HCl 5. Et3N (в изб.)
6. PCl(OH)2∙DMAP
7. PCl3∙DMAP 8. Ацетонитрил
Всего
0,57 78,5 15,8 0,01 1,0 0,2 0,28 62,3 12,5
0,16 41,5 8,4 4,35 178,4 36,0 5,96 496,5 100
1 – реактор; 2, 6, 11, 15, 20 – холодильники-конденсаторы; 3, 7, 12, 18 – мерные ёмкости; 4– насос; 5 – нейтрализатор; 8, 13, 16 – фильтры; 9 – шнек; 10 – аппарат для растворения продуктов; 14 – кристаллизатор; 17 – экстрактор; 19 – выпарной куб.
Рисунок – Принципиальная технологическая схема получения N,N’-ди-o- метилфенил-1-адамантанкарбоксамидина.
Описание технологической схемы: В периодический реактор поз. 1, снабженный рубашкой, мешалкой и холодильником-конденсатором поз. 2 загружают ацетонитрил, 1-адамантанкарбоновую кислоту, о-толуидин, DMAP и триэтиламин,
после чего реакционную массу нагревают до температуры 50 oС и перемешивают до полного растворения реагентов. Затем из мерника поз. 3 добавляют PCl3, следя за тем, чтобы температура реакции не поднималась выше 80 oС и проводят синтез при этой температуре в течение 8 ч.
Затем содержимое реактора охлаждают и образовавшуюся суспензию насосом поз. 4 направляют в аппарат поз. 5, снабженной мешалкой и рубашкой для отгонки непрореагировавшего PCl3 и ацетонитрила, которые после холодильника- конденсатора поз. 6 направляют на разделение и возвращают на стадию синтеза. Далее в аппарат поз. 5 при перемешивании из мерника поз. 7 добавляют 2% водный раствор едкого натра, а образовавшийся твердый осадок в виде суспензии, подают на фильтр поз. 8 после которого водный слой направляют на выделение DMAP, а твердый амидин-сырец шнеком 9 транспортируют на перекристаллизацию. Для перекристаллизации в аппарат поз. 10, снабженный мешалкой, рубашкой и холодильником-конденсатором поз. 11, загружают амидин-сырец и из мерника поз. 12 добавляют толуол, а образовавшийся раствор амидина подают на фильтр поз. 13 для отделения от механических примесей. Далее раствор амидина направляют в кристаллизатор поз. 14, снабженный рубашкой, мешалкой и холодильником- конденсатором поз. 15, в котором сначала отгоняют толуол, а остаток охлаждают и после кристаллизации амидина направляют на фильтр поз. 16. После фильтра маточный раствор подвергают дополнительной переработке для более полного извлечения амидина, а товарный амидин направляют на окончательную сушку. При необходимости амидин может направляться на повторную перекристаллизацию в аппараты поз. 10 и 14.
Для выделения DMAP водный слой после фильтра поз. 8 подают в нижнюю часть экстрактора поз. 17, где он движется вверх противотоком к хлороформу, вводимому в верхнюю часть экстрактора из мерника поз. 18. Пространства под и над местом ввода потоков играют роль сепараторов. Водный слой выводят из верхней части экстрактора на очистку. Органический слой поступает в выпарной куб поз. 19, откуда хлороформ отгоняют и после конденсатора поз. 20 возвращают в мерник поз.18 на экстракцию DMAP. DMAP из выпарного куба поз. 19 после перекристаллизации подают на стадию синтеза.
В третьей главе приведены сведения о приборах, характеристики использованных в работе исходных соединений, описаны методики синтезов и результаты экспериментов, приведены физико-химические данные полученных веществ, а также спектральные характеристики новых соединений.
Заключение
1. Впервые показано, что однореакторные превращения бензойной и 1- адамантанкарбоновой кислот с использованием комплекса трихлорида фосфора с DMAP, позволяют повысить эффективность синтеза таких важных с химической и практической точки зрения соединений как амиды, имидоилхлориды и амидины за счет проведения процесса в одну стадию без выделения и очистки промежуточных веществ.
2. Впервые экспериментально установлено, что при взаимодействии трихлорида фосфора с DMAP образуются молекулярные комплексы состава 1:1, 1:2, 1:3. Анализ энергетических барьеров взаимодействия трихлорида фосфора с DMAP показывает, что вероятность образование этих комплексов одинакова в связи с тем, что они носят безбарьерный характер.
3. Впервые показано, что применения молекулярного комплекса трихлорида фосфора с 4-диметиламинопиридином состава 1:1, полученного in situ, позволяет получать амиды, имидоилхлориды и амидины однореакторным синтезом в одну стадию.
4. Впервые установлено, что комплекс трихлорида фосфора с DMAP позволяет легко и с хорошим выходом получать вторичные амиды в одну стадию из карбоновых кислот и ариламинов. Установлено также, что выходы амидов повышаются, если в реакции использовать комплекс трихлорида фосфора с DMAP, полученный in situ. В среде ацетонитрила при мольном соотношении карбоновая кислота: PCl3: DMAP: амин: Et3N = 1: 1: 1: 1: 1 при температуре 80 oС в течение 2 ч получены амиды с выходами 62-94%.
5. Впервые показано, что комплекс трихлорида фосфора с DMAP может служить хлорирующим агентом при синтезе имидоилхлоридов из вторичных ариламидов. Новый однореакторный метод позволяет получать N-арилбензимидоилхлориды и N- арил-1-адамантанкарбоксимидоилхлориды в одну стадию на основе взаимодействия вторичных амидов бензойной и 1-адамантанкарбоновой кислот в присутствии комплекса трихлорида фосфора с DMAP, полученного in situ при мольном соотношении амид: DMAP = 1:1 в среде трихлорида фосфора при температуре 80 oС в течение 1 ч с выходом 63-99%.
6. Разработан новый однореакторный метод получения амидинов, который заключается в проведении процесса в одну стадию в среде ацетонитрила при соотношении карбоновая кислота: PCl3: DMAP: амин: Et3N = 1: 1,5: 1,5: 3: 1 при температуре 80 oС в течение 4-8 ч и получены новые адамантилсодержащие амидины
с высокими выходами 78-95%. Смешанные амидины в этих условиях образуются с выходом 40-41 %.
7. С применением методов искусственного интеллекта и молекулярного моделирования в Волгоградском государственном медицинском университете был выполнен виртуальный скрининг 148 соединений, представляющих собой производные карбоновых и имидовых кислот ряда адамантана на наличие высокой RAGE-ингибирующей активности для лечения патологий, вызванных сахарным диабетом и болезнью Альцгемера. По результатам прогноза подготовлено 18 образцов для проведения испытаний на RAGE-ингибирующую активность путем экспериментального тестирования методом планшетного скрининга на трансифицированных клеточных культурах в Институте молекулярной и трансляционной медицины, г. Оломоуц, Чехия (Institute of Molecular and Translational Medicine, Olomouc, Czech Republic).
8. Предложена принципиальная технологическая схема получения N,N’-ди-o- метилфенил-1-адамантанкарбоксамидина (лидера прогноза на RAGE- ингибирующую активность) из 1-адамантанкарбоновой кислоты однореакторным синтезом, позволяющим практически вдвое повысить выход амидина в пересчете на исходную 1-адамантанкарбоновую кислоту.