Разработка рационального способа синтеза фосфата осельтамивира

Вирус птичьего гриппа (H5N1) представляет угрозу для населения как потенциальный источник пандемии. На сегодняшний день не зафиксировано случая передачи H5N1 от человека к человеку. Однако в сентябре 2011 г на конгрессе в Мальте было представлено сообщение о появлении в медицинском центре Роттердама более опасной модификации вируса A(H5N1) способного передаваться воздушно капельным путем. Поэтому очень важным становится вопрос о быстром создании производства средств защиты от этого опасного вируса.
Фосфат осельтамивира относится классу ингибиторов нейраминидазы и является эффективным пероральным лекарством против вируса гриппа. Данный препарат в настоящее время является наиболее эффективным способом защиты согласно Всемирной организации здравоохранения.
Методы синтеза фосфата осельтамивира являются многостадийными (от 10 до 30 стадий) и основываются как на натуральном, так и на синтетическом сырье. Во многих методах выделение промежуточных продуктов проводится с использованием препаративной хроматографии с суммарным выходом конечного продукта от 4 до 25 %. В настоящее время это средство выпускает швейцарская фирма «F.Hoffman-La Roshe». Для предотвращения возможной пандемии вируса гриппа H5N1 необходима разработка эффективной отечественной технологии и создание производства фосфата осельтамивира. Поэтому разработка рационального пути синтеза фосфата осельтамивира с возможностью организации производства на серийном оборудовании из доступного сырья является актуальной задачей.
Целью работы является разработка рационального пути синтеза фосфата осельтамивира.
Работа включает в себя решение следующих взаимосвязанных задач:
1. Выбор схемы синтеза фосфата осельтамивира;
2. Исследование влияния природы кислотного катализатора на
этерификацию (-)-шикимовой кислоты и разработка способа получения этилового эфира шикимовой кислоты;
3. Определение оптимальных температурно-временных параметров для введения мезильных групп в молекулу этилового эфира шикимовой кислоты в положениях С-3, С-4 и С-5. Подбор условий для получения и выделения этил(3R,4S,5R)-3,4,5-о-триметилсульфонилциклогекс-1-ен карбоксилата в кристаллическом виде;
4. Поиск оптимальных условий и азидирующего агента для получения этил(3S,4R,5R)-3-азидо-4,5-диметил-сульфонилоксациклогекс-1-ен-1- карбоксилата с целью увеличения выхода продукта и сокращения количества примесей;
5. Исследование взаимодействия этил(3S,4R,5R)-3-азидо-4,5- диметилсульфонилоксацикло-гекс-1-ен-1-карбоксилата с триалкилфосфитами по реакции Штаудингера. Исследование влияние алкильного заместителя в триалкилфосфите на свойства продуктов реакции раскрытия азиридинового цикла при взаимодействии с пентанолом-3. Разработка метода регенерации пентанола-3;
6. Исследование различных восстанавливающих агентов в реакции получения осельтамивира-основания.
Научная новизна:
Впервые разработан способ этерификации (-)-шикимовой кислоты этиловым спиртом в присутствии кислотного катализатора – катионита КУ-2-8 с осушением конденсата этанола по ходу реакции через слой цеолитов NaA.
Впервые установлено влияние различных алкилфосфитов в цепочке реакций получения этил(3R,4S,5R)-4-(диалкоксифосфориламино)-5- метансульфонилокси-3-(пент-3-илокси)-циклогекс-1-ен карбоксилата на скорость, свойства и выход продуктов реакции.
5

Впервые получены, выделены в чистом виде и охарактеризованы этил(3R,4S,5R)-4-(диметоксифосфориламино)-5-метансульфонилоки-3-(пент-3- илокси)-циклогекс-1-ен карбоксилат и этил(3R,4S,5R)-4- (диизопропоксифосфориламино)-5-метансульфонилоки-3-(пент-3-илокси)-цикло- гекс-1-ен карбоксилат.
Практическое значение работы:
Проведена рационализация пути синтеза фосфата осельтамивира, позволяющая отказаться от сложной очистки промежуточных и конечного продуктов, проводить все процессы на стандартном оборудовании и увеличить выход целевого фосфата осельтамивира по сравнению с действующей технологией с 21 % до 31 %.
Разработанный способ синтеза положен в основу технологии получения лекарственной субстанции фосфата осельтамивира, позволяющей осуществлять все стадии синтеза с высокими выходами и получать лекарственную субстанцию высокого качества. Разработан комплект нормативно-технической документации производства препарата.
Положения и результаты, выносимые на защиту:
1. Способ получения субстанции фосфата осельтамивира;
2. Результаты исследования процесса этерификации (-)-шикимовой кислоты и способ получения этилового эфира шикимовой кислоты;
3. Разработка метода синтеза этил(3R,4S,5R)-3,4,5-о-триметилсульфонил- циклогекс-1-ен карбоксилата;
4. Результаты исследования реакции азидирования этил(3R,4S,5R)-3,4,5-о- триметилсульфонил-циклогекс-1-ен карбоксилата;
5. Результаты применения различных алкилфосфитов в реакции получения этил(3R,4S,5R)-4-(диалкоксифосфориламино)-5-метансульфонилоки-3-(пент-3- илокси)циклогекс-1-ен карбоксилатов;
6

6. Результаты исследования процесса восстановления азидной группы в этил(3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-азидо-3-(пент-3-илокси)-циклогекс-1-ен-1- карбоксилате.