Региоселективные методы синтеза новых ненасыщенных серо- и селенсодержащих соединений на основе реакций 2-бромметил-1,3-тиаселенола с халькоген-центрированными нуклеофилами

1. Селективные способы получения
2-хлор- и 2-бромметил-1,3-тиаселенолов

На основе дивинилсульфида и дигалогенидов селена разработаны
эффективные однореакторные способы получения 2-хлор- и 2-бромметил-
1,3-тиаселенолов 1, 2 при комнатной температуре с выходами до 95% и
высокой чистотой.
XSXXSXSX
SC5H5N
SeX2
CCl4 (CHCl3)
SeSeSe
20-25oC
X = Cl (1), Br (2)1, 2
2. Реакции 2-бромметил-1,3-тиаселенола с O-нуклеофилами
2.1. Синтез 2-алкокси-2,3-дигидро-1,4-тиаселенинов
реакцией 2-бромметил-1,3-тиаселенола со спиртами
Систематически изучена реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола 2 со
спиртами. Реакция протекает хемо- и региоселективно в среде самого спирта
при комнатной температуре в присутствии гидрокарбоната натрия с
образованием шестичленных гетероциклических соединений, 2-органилокси-
2,3-дигидро-1,4-тиаселенинов 3a-k, с высокими выходами (75-96%).
Гидрокарбонат натрия в данной реакции играет роль основания, которое
нейтрализует выделяющийся бромистый водород.

S___SOR
BrROHSBrROSOR
SeNaHCO3++3
SeNaBrSe
Se
2A3a-k

R = MeEtPri-PrBui-BuPentHexBnAll2-Propynyl

3a, 96% 3b, 96% 3c, 89% 3d, 90%3e, 91%3f, 79%3g, 87%3h, 79% 3i, 81% 3j, 75%3k, 79%

Можно предполагать, что реакция протекает через стадию образования
промежуточного селенираниевого катиона А, в котором идет нуклеофильная
атака алкоксид-аниона по атому углерода С2. При этом происходит
перегруппировка с расширением пятичленного цикла до шестичленного за
счет разрыва связи С2−Se и образование производного 2,3-дигидро-1,4-
тиаселенина.
2.2. Изучение реакций 2-бромметил-1,3-тиаселенола
с карбоновыми кислотами
Установлено, что для синтеза 2-ацилокси-2,3-дигидро-1,4-тиаселенинов
4a-hцелесообразноиспользоватькарбоновыекислотывместо
соответствующих солей и проводить реакцию при комнатной температуре в
ацетонитриле в присутствии карбоната калия. При соблюдении этих условий
реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола 2 с карбоновыми кислотами протекает
хемо- и региоселективно с образованием продуктов 4a-h с высокими
выходами (75-95%).
OR
SBr MeCN/K CO_SORSOR
S
2 3BrO2
Se1 ч, 20-25oC2
+
+3
OO
SeKBrSeSe
2A4a-h

R = MeC(Me)=CH2CH2ClCHCl2CHF2Ph2-Furyl2-Thienyl

4a, 88%4b, 87%4c, 95%4d, 78% 4e, 75% 4f, 87%4g, 77%4h, 78%
Предполагается,чтонуклеофильное замещение брома на
карбоксильную группу протекает через селенираниевый катион А с
нуклеофильной атакой по атому углерода С2 и сопровождается
перегруппировкой с расширением цикла.

2.3. Исследование реакции 2-бромметил-1,3-тиаселенола с водой
Обнаружена необычная реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола 2 с
водой, включающая ряд неожиданных каскадных превращений. Показано,
что реакция в среде ДМСО при комнатной температуре в течение всего лишь
двух минут протекает с расширением пятичленного цикла до шестичленного
и приводит к продукту нуклеофильного замещения брома на гидроксигруппу
– 2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-олу 5, с выходом 51%. Однако, наряду с
гетероциклом 5, в реакции неожиданно образуется 2-[(Z)-2-(2,3-дигидро-1,4-
тиаселенин-2-илсульфанил)этенил]селанилацетальдегид 6 с выходом 42%
при полной конверсии тиаселенола 2.
O
BrSOHSSSe
S
ДМСОH
H2O
20-25oC
Se
2 минSeSe
25, 51%6, 42%

Путь образования гетероциклов 5 и 6 можно представить как процесс,
включающий стадию генерации промежуточного селенираниевого катиона
A, в котором атака гидроксид-аниона идет по атому углерода C2 с разрывом
связи C2−Se, что приводит к перегруппировке с расширением пятичленного
цикла до шестичленного и образованием гетероцикла 5. В результате
реакции нуклеофильного замещения выделяется бромистый водород,
который участвует в раскрытии 2,3-дигидро-1,4-тиаселенинового цикла с
образованием тиольной и альдегидной групп в промежуточном тиоле B. При
взаимодействии тиола B со второй молекулой тиаселенола 2 идет атака
тиолат-аниона B по атому углерода С2 в селенираниевом катионе А с
расширением цикла до шестичленного и образованием гетероцикла 6.
H
SBrSSOHSOH 2SOH
BrH 2O
Se+[H ]
Se[Br ]Se
SeSe
2A
H 2O

HOSOH 2
O
SSSeA
6HSSe
2HH[H 3O ]SeH 2O
Se
B
При проведении реакции тиаселенола 2 с водой в ацетонитриле
(комнатная температура, 4 ч) селективно образуется продукт 6 с выходом
50%. Соединение 6 является первым представителем производных 2,3-
дигидро-1,4-тиаселенина, содержащих альдегидную группу.

3. Реакции 2-бромметил-1,3-тиаселенола с S-нуклеофилами
3.1. Реакции 2-бромметил-1,3-тиаселенола с тиолами и дитиолами

Систематически изучена необычная реакция 2-бромметил-1,3-
тиаселенола 2 с широким рядом органилтиолов, которая идет в среде ДМФА
при комнатной температуре с раскрытием цикла и образованием ранее
неизвестных (Z)-1-[(органилсульфанил)селанил]-2-(винилсульфанил)этенов
7а-l – представителей нового семейства непредельных селанилсульфидов.
Установлено, что реакция идет хемо- и региоселективно с образованием
продуктов Z-строения. В случае тиолов, содержащих гидроксильную и
карбоксильную функции, в реакции участвуют только меркаптогруппы.
SBr
ДМФАSR
HSR
20-25oCSSe
Se
27a-l
R = EtPrBui-Bus-Buc-HexBnPh
7a, 93%7b, 76%7c, 73%7d, 79%7e, 84% 7f, 87%7g, 91% 7h, 82%

R = CH2CH2OHCH2CH(OH)CH2(OH)CH2C(O)OHCH2C(O)OCH3
7i, 93%7j, 54%7k, 81%7l, 85%

Можно предположить, что реакция протекает через стадию
образования промежуточного селенираниевого катиона А, в котором идет
нуклеофильная атака тиола по атому селена, что приводит к раскрытию
цикла с образованием новой связи Se−S и винилсульфанильной группы с
сохранением Z-конфигурации фрагмента SCH=CHSe.

Br_S
SS
BrHSRSR
++
SeSeSeSSe
HSR
2A7a-l

Далее данная реакция была распространена на соединения, содержащие
две меркаптогруппы. Процесс идет при комнатной температуре в ДМФА при
мольном соотношении тиаселенола 2 и органилдитиола 2:1 с участием двух
меркаптогрупп с раскрытием цикла и образованием полиненасыщенных
селанилсульфидов 8а-с с выходами 70-85%.
SBrSS
ДМФА
2HSRSHSSeRSeS
Se20-25oC
28a-c
R=CH2CH2CH2CH2OCH2CH2(4-C6H4)-O-(4-C6H4)
8a, 70%8b, 75%8c, 85%

Предполагаемый путь синтеза селанилсульфидов 8а-с включает
генерацию селенираниевого катиона А и нуклеофильную атаку
меркаптогрупп по атому селена селенираниевого интермедиата.
Таким образом, на основе ранее неизвестных хемо- и
региоселективных реакций тиаселенола 2 с тиолами и дитиолами
разработаны эффективные методы синтеза селанилсульфидов 7а-l и 8a-c с
высокими выходами. Установлено, что данная реакция протекает с
раскрытием цикла и сохранением Z-конфигурации двойной связи
сульфанилэтенилселанильного (SCH=CHSe) фрагмента.

3.2. Изучение реакции циклизации селанилсульфидов
Установлено, что в присутствии кислот наблюдается циклизация
селанилсульфидов 7a-l. Реакция легко протекает в ацетонитриле при
комнатной температуре в присутствии каталитического количества кислоты
(HClO 4, CF3COOH, CH3COOH) с образованием 2-(органилсульфанил)-2,3-
дигидро-1,4-тиаселенинов 9a-l с выходом 72-96%.
SS
SRR
H /MeCN
SSeo
20-25 CSe
EtPrBui-Buc-HexBn
9a, 90%9b, 91%9c, 95%9d, 93%9f, 90%9g, 92%

PhCH2CH2OHCH2C(O)OHCH2C(O)OCH3
9h, 90%9i, 78%9k, 72%9l, 96 %

Путь реакции циклизации селанилсульфидов 7a-l, катализируемой
кислотой, может быть представлен следующим образом: протон кислоты
способствует расщеплению связи Se−S, что приводит к образованию
селенираниевого катиона А и тиола, который атакует атом углерода С2
интермедиата A с разрывом связи C2−Se. Движущей силой реакции
циклизации является образование термодинамически более стабильных
гетероциклических продуктов.
H+
+SSR
SRHSSe
SSeSR
SSeMeCN
2+
RSHASe
Новые 2-сульфанил-2,3-дигидро-1,4-тиаселенины 9a-l получены в
мягких условиях с высокой селективностью и представляют собой
перспективные полупродукты для органического синтеза с потенциальной
биологической активностью.
3.3. Синтез бис[(Z)-2-(винилсульфанил)этенил]диселенида
Установлено, что реакция тиаселенола 2 с этилтиолатом натрия в
ацетонитрилеприводиткранеенеизвестному бис[(Z)-2-
(винилсульфанил)этенил]диселениду 10 с выходом 82%.
SBr
2EtSNa , MeCN, 20-25oC, 2ч
SSeSeSEtSSEt
Se2NaBr
210, 82%

Реакцияпротекает черезгенерациюпромежуточного
селанилсульфида 7а, который под действием этилтиолата натрия
диспропорционирует с образованием диселенида 10 и диэтилдисульфида,
являющихся термодинамически более устойчивыми, чем несимметричный
селанилсульфид 7а.

EtSNa
SSeSEtSSeSeSEtSSEt
MeCN, 20-25oC
7a10
Полученный диселенид 10 является перспективным полупродуктом
для синтеза новых ненасыщенных селенорганических соединений.

3.4. Изучение реакции 2-бромметил-1,3-тиаселенола
с диалкилдитиокарбаматами натрия

Систематически изучена региоселективная реакция тиаселенола 2 с
диалкилдитиокарбаматами натрия, которая идет с раскрытием цикла и
образованием(Z)-(2-винилсульфанил)этенил-1-селанил-N,N-диметил-и
-диэтилкарбамодитиоатов 11a,b с выходами 91% и 98%, соответственно.
Реакция протекает за 2 минуты в ацетонитриле при комнатной температуре с
полной конверсией тиаселенола 2.
SBrMeCN, 20-25oC, 2 минSNR2
NaSNR2
NaBrSSe
SeS
S
11a, b
11a (91%), 11b (98%)
R= Me (a), Et (b)

Интересный результат получен при проведении данной реакции в тех
же условиях (комнатная температура, ацетонитрил) при увеличении времени
реакции до 8 часов. В этих условиях селективно образуются 2,3-дигидро-1,4-
тиаселенин-2-ил-N,N-диалкилкарбамодитиоаты 12a,b с выходами 91% и 96%,
соответственно.
Проведеноисследованиереакциитиаселенола2с
диэтилдитиокарбаматом натрия с помощью мониторинга ЯМР Н в растворе
CD3CN при комнатной температуре (табл. 1). Установлено, что через 10
минут наблюдается полная конверсия тиаселенола 2, при этом реакционная
смесь содержит 95% соединения 11b и 5% гетероцикла 12b; через два часа
было достигнуто эквимольное соотношение этих соединений, а через 8 часов
в реакционной смеси обнаружен только циклический продукт 12b.

Таблица 1
Мониторинг реакции 2-бромметил-1,3-тиаселенола 2 с
диэтилдитиокарбаматом натрия с помощью ЯМР 1H

Соотношение 11b и 12b, %
Время
11b12b
10 мин955
0.5 ч8515
1ч7129
2ч5050
3ч3367
5ч1387
8ч-100
Предполагаемый путь перегруппировки соединений 11a,b в 12a,b
включает генерацию селенираниевого катиона А и дитиокарбамат-аниона с
последующей нуклеофильной атакой последнего по C2-углеродному атому
интермедиата А.

S
MeCNSSNR2
SNR2SNR2
SSe2S
SeS
SSe
A
11a,b12a (91%), 12b (96%)
R= Me (a), Et (b)

Таким образом, разработаны эффективные методы синтеза ранее
неизвестных соединений 11а,b и 12а,b с высокими выходами. Линейные
карбамодитиоаты 11а,b представляют собой кинетические продукты,
которые в реакционной среде без выделения перегруппировываются в
гетероциклическиетиаселенины12а,b–болееустойчивые
термодинамические продукты.
Строение соединения 12a исследовано методом РСА (рис. 1).

Рис. 1. Структура соединения 12a по данным РСА.

3.5. Синтез 2-(органилсульфанил)-2,3-дигидро-1,4-тиаселенинов на
основе 2-бромметил-1,3-тиаселенола и тиомочевины
Необычным S-нуклеофилом является тиомочевина. Установлено, что
реакция тиаселенола 2 с тиомочевиной сопровождается перегруппировкой с
расширением пятичленного цикла до шестичленного и образованием
изотиурониевой соли – 2-[амино(имино)метил]сульфанил-2,3-дигидро-1,4-
тиаселенин гидробромида 13 с высоким выходом (95%) при полной
конверсии тиаселенола 2. Реакция идет в мягких условиях в ацетонитриле
при температуре 35-40 °С.
SBrSNH2SSNH2
MeCN
HBr
SeNH235-40 oC, 2 чNH
Se
13, 95%

Образование соли 13 можно представить как региоселективное
нуклеофильное замещение брома в тиаселеноле 2 S-центрированным
нуклеофилом, идущее через промежуточный селенираниевый катион c
атакой по C2-углеродному атому c разрывом связи С2−Se и расширением
цикла до шестичленного.
H2NNH2
SBrSSSSNH2
BrS2SNH2
HBr
SeSeHBrSeNH
NHSe
2A13

Следует отметить, что образования в этой реакции линейного продукта,
содержащего связь S−Se (как в реакциях с тиолами и дитиокарбаматами), не
наблюдается.
Изотиурониевая соль 13 – новый реагент, который обладает широкими
синтетическими возможностями, являясь синтоном 2,3-дигидро-1,4-
тиаселенин-2-сульфанильной группы. При взаимодействии соединения 13 с
органилгалогенидами и органилдигалогенидами в присутствии гидроксида
натрия в этаноле образуются соединения 9, 14 с высокими выходами (79-
94%).

R = Et (a), Hal = I,
SSNH2SSNa
NaOH/EtOH9a (82%)
HBr
NHNaBH4, 20-25оCR = Pr (b), Hal = Br,
SeSe9b (84%)

13R = Bn (g), Hal = Cl,
9g (79%)
SSSS
Br(CH2)6BrRHalSSR
(CH2)6
EtOHEtOH
SeSe
Se
14, 94%9a,b,g

Таким образом, разработан высокоэффективный региоселективный
метод генерации 2,3-дигидро-1,4-тиаcелен-2-илтиолат-аниона, позволяющий
синтезироватьпроизводные2-сульфанил-2,3-дигидро-1,4-тиаселенинов
9a,b,g и 1,6-бис(2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илсульфанил)гексан 14.
4. Реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола
с селеноцианатом калия
Органилселеноцианатыпредставляютсобойважныйкласс
селенорганических соединений, на основе которых с помощью простых
реакций могут быть получены диорганилдиселениды, несимметричные
диорганилселениды и многие другие органические производные селена.
Исследована реакция тиаселенола 2 с селеноцианатом калия.
Установлено, что в ацетонитриле процесс протекает при комнатной
температуре в течение 5 минут и приводит к 1,3-тиаселенол-2-
илметилселеноцианату 15 с выходом 97%.

SBrKSeCNSSeCN
MeCN, 20-25oC
SeSe
215, 97%
Обнаружено, что данная реакция проходит через стадию образования
промежуточного 2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илселеноцианата 16, который
был зафиксирован при низкой температуре. 1Н ЯМР-мониторинг реакции
тиаселенола 2 с селеноцианатом калия в ацетонитриле при 0 ºС показал, что
сначала образуется 2,3-дигидро-1,4-тиаселенин 16, который затем
превращается в тиаселенол 15.
Таким образом, реакция тиаселенола 2 с селеноцианатом калия
приводит к шестичленному гетероциклу 16 (кинетический продукт), который
быстроперегруппировываетсявпятичленныйгетероцикл15
(термодинамический продукт). Эта перегруппировка протекает в результате
нуклеофильной атаки селеноцианат-аниона по атому углерода С3
селенираниевого катиона.

SBrSSSeCN
BrSeCNS
2SeCN
SeSe3
SeSe
SSeCNSSSeCN
SeCN
SeSeSe

1615

На основе селеноцианата 15 разработан способ получения бис(1,3-
тиаселенол-2-илметил)диселенида 17 с выходом 90%. Реакция протекает при
комнатной температуре при добавлении водного раствора гидроксида натрия
к раствору селеноцианата 15 в MeCN с последующим перемешиванием в
течение одного часа.
SSeCNSSeSeS
NaOH, H2O, MeCN, 20-25oC
– 2 NaCNSe
SeSe
1517

Изотиурониевая соль 13, селеноцианат 15 и диселениды 10 и 17
являютсяперспективнымиполупродуктамидлясинтеза новых
функциональных серо- и селенсодержащих гетероциклических и линейных
соединений. Известно, что на основе органических диселенидов (RSeSeR)
можно получать как нуклеофильные (RSeNa), так и электрофильные (RSeHal,
RSeHal3) реагенты и вовлекать их в последующие реакции.
Таким образом, в настоящей работе на основе ранее неизвестных
реакций разработаны эффективные региоселективные методы синтеза новых
ненасыщенных халькогенорганических соединений, содержащих различные
сочетания атомов серы, селена и кислорода, которые являются
перспективными полупродуктами для органического синтеза и потенциально
биологически активными веществами.

ВЫВОДЫ

1. Систематическиизучены реакции 2-бромметил-1,3-тиаселенола с
халькоген-центрированными нуклеофилами. В зависимости от природы
халькогена, нуклеофила и условий процесса, реакции сопровождаются
перегруппировками с расширением, сужением или раскрытием цикла и
образованием соответствующих гетероциклических или линейных
продуктов.Наосновереакцийразработаныэффективные
региоселективные методы синтеза новых семейств функциональных серо-
и селенсодержащих соединений с потенциальной биологической
активностью.
2. На основе реакций 2-бромметил-1,3-тиаселенола с широким рядом
карбоновых кислот и спиртов получены новые семейства О-производных
2,3-дигидро-1,4-тиаселенинов. Установлено, что для синтеза 2-ацилокси-
2,3-дигидро-1,4-тиаселенинов(выходыдо95%)целесообразно
использовать кислоту вместо соответствующей соли и проводить реакцию
в присутствии карбоната калия в ацетонитриле. Взаимодействие 2-
бромметил-1,3-тиаселенола со спиртами селективно протекает в
присутствии NaHCO3 в среде соответствующего спирта и приводит к 2-
алкокси-2,3-дигидро-1,4-тиаселенинам с выходами до 96%.
3. Реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола с водой при комнатной температуре
в ДМСО за 2 минуты приводит к 2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-олу с
выходом51%и2-[(Z)-2-(2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-
илсульфанил)этенил]селанилацетальдегиду с выходом 42%. Последнее
соединение селективно образуется с выходом 50% при проведении
реакции при комнатной температуре в ацетонитриле.
4. Реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола с тиолами протекает при комнатной
температуре в ДМФА с раскрытием цикла и образованием (Z)-1-
[(органилсульфанил)селанил]-2-(винилсульфанил)этенов–нового
семейства ненасыщенных селанилсульфидов. Катализируемая кислотами
циклизация селанилсульфидов приводит к 2-(органилсульфанил)-2,3-
дигидро-1,4-тиаселенинам с выходами 72-96%.
5. Реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола с тиомочевиной сопровождается
перегруппировкой с расширением цикла и образованием изотиурониевой
соли, которая является источником 2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-
илтиолат-аниона. На основе изотиурониевой соли и алкилгалогенидов
разработаны эффективные способы получения 2-(алкилсульфанил)-2,3-
дигидро-1,4-тиаселенинов с высокими выходами.
6. Реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола с диалкилдитиокарбаматами натрия
протекает за 2 минуты при комнатной температуре в ацетонитриле и
приводит к селективному образованию (Z)-(2-винилсульфанил)этенил-1-
селанил-N,N-диалкилкарбамодитиоатов с высокими выходами. При
увеличении продолжительности реакции до 8 часов в этих условиях
селективнообразуются2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-ил-N,N-
диалкилкарбамодитиоаты.
7. Реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола с селеноцианатом калия протекает в
ацетонитриле при комнатной температуре с образованием 1,3-тиаселенол-
2-илметилселеноцианата с выходом 97%. На основе этого соединения
разработан способ получения бис(1,3-тиаселенол-2-илметил)диселенида с
выходом 90%.