Региоселективный синтез и свойства ацетильных производных фенолгликозидов

Нагорная, Марина Олеговна
Бесплатно
В избранное
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0

ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………………………………….. 6
1. 2-О-АЦЕТИЛАРИЛГЛИКОЗИДЫ. МЕТОДЫ СИНТЕЗА. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ……………………………………………………………………….. 11
1.1 2-О-Ацетиларилгликозиды. Нахождение в природе и биологическая активность ……………………………………………………………………………………………….. 11
1.2 Методы защиты гидроксильных групп углеводов для получения строительных блоков ……………………………………………………………………………….. 14
1.2.1 Ацильные группы (сложноэфирная защита)……………………………………… 15
1.2.1.1 Ацетаты ………………………………………………………………………………………… 15
1.2.1.2 Бензоаты ……………………………………………………………………………………….. 18
1.2.1.3 Пивалоильная защита ……………………………………………………………………. 19
1.2.1.4 Хлорацетаты …………………………………………………………………………………. 21
1.2.2 Простые эфиры ………………………………………………………………………………… 22
1.2.2.1 Бензиловые эфиры ………………………………………………………………………… 22
1.2.2.2 Аллиловые эфиры …………………………………………………………………………. 24
1.2.2.3 Кремний содержащие эфиры …………………………………………………………. 25 1.2.3 Ацетали и кетали ……………………………………………………………………………… 26 1.2.4 Аномерные защитные группы ………………………………………………………….. 27 1.3 Особенности О-гликозидной связи. Методы гликозилирования…………… 29 1.3.1 Метод Фишера…………………………………………………………………………………. 30 1.3.2 Метод Кенигса и Кнорра ………………………………………………………………….. 31 1.3.3 Гликозилирование по Михаэлю ……………………………………………………….. 33 1.3.4 Межфазное гликозирование……………………………………………………………… 33 1.3.5 Катализ кислотами Льюиса………………………………………………………………. 34 2. ИССЛЕДОВАНИЕ КИСЛОТНО-КАТАЛИЗИРУЕМОГО АЛКОГОЛИЗА ДЛЯ СЕЛЕКТИВНОГО УДАЛЕНИЯ АЦЕТИЛЬНЫХ ГРУПП В АРИЛГЛИКОЗИДАХ ………………………………………………………………………………. 36
3
2.1 Исследование факторов, влияющих на реакцию кислотно- катализируемого алкоголиза и получение 2-ацетил арилгликозидов …………. 36 2.2 Определение кинетики реакции алкоголиза ацетильной группы 2-О- ацетиларилгликозидов ……………………………………………………………………………… 41 2.3. Квантово- химическое моделирование реакции алкоголиза ацетильных групп ацетилгликозидов …………………………………………………………………………… 46 3. ПРИМЕНЕНИЕ АЛКОГОЛИЗА В СИНТЕЗЕ СТРОИТЕЛЬНЫХ БЛОКОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ОЛИГОСАХАРИДОВ И ПРИРОДНЫХ АРИЛГЛИКОЗИДОВ ………………………………………………………………………………. 53 3.1 Использование 2-О-ацетилгликозидов в синтезе сиалил-(2-3)- галактозного блока …………………………………………………………………………………… 53 3.1.1 Получение 2-О-ацетилметоксифенил галактопиранозида …………………. 54 3.1.2 Получение галатозил акцепторов (11 и 17) ……………………………………….. 56 3.1.3 Применение галактозил-акцепторов 11 и 17 в синтезе сиалил- галактозного блока …………………………………………………………………………………… 58 3.1 Применение кислотно-катализируемого дезацетилирования на примере синтеза дигликозидов сложных эфиров гидроксибензойных кислот и салицилового спирта………………………………………………………………………………… 61 3.2.1 Ретросинетический анализ дигликозидов на примере Virgaureoside A . 62 3.2.2 Применение кислотно-катализируемого алкоголиза в синтезе Virgaureoside A и iso- Virgaureoside A ……………………………………………………. 65 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ……………………………………………………….. 69 4.1 Получение доноров для гликозилирования………………………………………….. 70 4.1.1 Получение 2,3,4,6 тетра-О-ацетил--D-глюкопиранозилбромида ……… 70 4.1.2 Получение пер-ацетилированных гликозидных доноров …………………… 71 4.2 Получение фенолгликозидов ………………………………………………………………. 72 4.2.1 Гликозилирование по Гельферху, катализируемое 3 ∗ 3 ……….. 72 4.2.2 Гликозилирование методом сплавления с п-толуолсульфокислотой….. 73 4.2.3 Гликозилирование с использованием оксида серебра и хинолина……… 74

4
4.2.4 Гликозилирование c использованием карбоната калия и безводного ацетона…………………………………………………………………………………………………….. 74 4.2.5 Получение α-фенолгликозидов методом сплавления с 2 ……………. 75 4.3 Бромирование метильной группы гликозида (2) ………………………………….. 76 4.4 Общая процедура снятия защитных групп и ацетилирования гликозидов 29 и 30 ……………………………………………………………………………………………………… 77 4.5 Конденсация гликозидных частей 25 и 26, 25 и 31 ………………………………. 78 4.6 Селективное снятие ацильной защиты ………………………………………………… 80 4.7 Получение 2-O-ацил-β-D-галактопиранозидов 12a и 16 с использованием стратегии защитных групп ……………………………………………………………………….. 85 4.8 Селективное снятия ацильной защиты дигликозидов ………………………….. 87 4.9 Синтез галактозил-акцептора ……………………………………………………………… 89 4.10 Получение дисахаридного блока ганглиозида GM3 …………………………… 91 4.11 Синтез полностью ацетилированного PMP-дисахарида 22…………………. 93 4.12 Синтез имидатного донора 24 из 22…………………………………………………… 95 ВЫВОДЫ: ……………………………………………………………………………………………….. 97 СПИCОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………………………. 98 ПРИЛОЖЕНИЕ A ………………………………………………………………………………….. 122 ПРИЛОЖЕНИЕ Б…………………………………………………………………………………… 124

Актуальность работы. В природе широко встречаются частично ацетилированные фенолгликозиды. Такие соединения интересны для фармакологии, поскольку имеют биологическую активность, отличную от неацетилированных соединений с тем же скелетом. Наибольший интерес представляют природные фенолгликозиды, содержащие одну ацетильную группу на 2-гидроксиле углеводной части. Также, 2-O-ацетилированные арилгликозиды являются специфическими маркерами для растений определенных семейств и служат своеобразными «отпечатками пальцев» для хемотаксономии.
Выделение таких соединений из растительного сырья представляет собой сложный процесс, не дающий гарантии выделения необходимого компонента с достаточными выходами. Помимо этого, содержание 2-O- ацетилгликозидов в природном сырье зависит от ряда факторов, таких как: сезон сбора растительного материала, вид растения, место сбора и условия сушки и обработки сырья. Кроме того, выход 2-O-ацетилгликозидов зависит и от метода их выделения. Так, при высоких значениях рН при экстрагировании (выше 5.5) снижается их количество [1] в связи с нестабильностью моноацетов в щелочной среде и вероятной миграцией ацетильных групп.
Получение 2-О-ацетилгликозидов прямым введением ацетильной группы в углеводный остаток невозможно, так как в этом случае преимущественно образуются 6-О-ацетильные производные [2]. Известны лишь единичные примеры многостадийных синтезов 2-О-ацетилгликозидов. Так, учеными из Китая был предложен полусинтетический путь получения 2- ацетилсалицина в 5 стадий [3]. Описан также синтез 2-О- ацетилгалактозида в 8 стадий как интермедиата в синтезе олигосахаридов [4].
Ранее на кафедре биотехнологии и органической химии ТПУ была открыта система HCl/EtOH/CHCl3, позволяющая проводить селективное дезацетилирование некоторых пер-ацетилгликозидов с получением ценных 2-
7
O-ацетилгликозидов, а также полностью дезацетилированных соединений с сохранением гликозидной связи. Однако механизм действия этой системы не исследован, равно как неизвестно и влияние строения ацетилированных гликозидов на их реакционную способность и селективность. Понимание механизма действия данной системы необходимо для широкого использования предложенного метода дезацетилирования в химии углеводов.
Цель работы: Разработка новых методов получения 2-О- ацетиларилгликозидов путем дезацетилирования пер-ацетатов под действием системы HCl/EtOH/CHCl3, исследование механизма этого процесса и применение реакции дезацетилирования в химии углеводов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Препаративный метод получения ряда 2-О-ацетиларилгликозидов дезацетилированием пер-О-ацетиларилгликозидов действием HCl/EtOH/CHCl3.
2. Закономерности влияния структуры пер-О-ацетиларилгликозидов на их реакционную способность и селективность в реакции кислотно- катализируемого дезацетилирования.
3. Результаты кинетических и квантово-химических исследований дезацетилирования и гипотеза, объясняющая найденную селективность стерическим экранированием 2-О-ацетильной группы со стороны агликонового фрагмента в ходе дезацетилирования.
4. Первый пример успешного применения 2-О-ацетил галактопиранозида в качестве нуклеофила в реакции сиалилирования для синтеза ценного сиалил-(2-3)-галактозного блока.
5. Первый полный синтез природного дигликозида Virgareoside A и его аналога iso- Virgaureoside A, которые были получены при использовании разработанной системы HCl/EtOH/CHCl3.

8
Научная новизна работы.
1. Впервые экспериментально и теоретически исследованы закономерности кислотно-катализируемого дезацетилирования пер- ацетилированных арилгликозидов, определено влияние строения углеводного фрагмента и агликона на селективность.
2. Впервые предложен одностадийный метод синтеза ряда 2-О- ацетиларилгликозидов.
3. Впервые определена скорость кислотно-катализируемого алкоголиза 2-О- ацетильной группы для ряда 2-О-ацетиларилгликозидов и выявлено влияние строения углеводного фрагмента и агликона на скорость алкоголиза.
4. Впервые предложены и реализованы подходы к получению ценных природных дигликозидов (Virgareoside A и iso- Virgaureoside A), а также строительных блоков практически важных олигосахаридов, в частности, сиалил-(a2-3)-галактозного блока.
Практическая значимость.
1. Предложен простой одностадийный метод селективного алкоголиза пер-ацетилированных арилгликозидов для получения 2-О- ацетиларилгликозидов, что делает их доступными для применения в химии углеводов.
2. Осуществлен синтез нового галактозильного строительного блока (п-метоксифенил 2-O-ацетил-4,6-О-бензилиден-β-D-галактопиранозида) с использованием кислотно-катализируемого алкоголиза ацетильных групп и показана возможность его применения для синтеза важного сиалил-(α2-3)- галактозного блока.
3. Впервые осуществлен синтез дигликозида растения Solidago virgaurea L- Virgaureoside A, а также дигликозида не найденного в природных источниках и не описанного в литературе – изо- Virgaureoside A с применением кислотно-катализируемого алкоголиза ацетильных групп пер-

9
ацетилированных дигликозидов, благодаря чему возможно получение дигликозидов в количествах, достаточных для фармакологического изучения.

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Помогаем с подготовкой сопроводительных документов

    Совместно разработаем индивидуальный план и выберем тему работы Подробнее
    Помощь в подготовке к кандидатскому экзамену и допуске к нему Подробнее
    Поможем в написании научных статей для публикации в журналах ВАК Подробнее
    Структурируем работу и напишем автореферат Подробнее

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Егор В. кандидат наук, доцент
    5 (428 отзывов)
    Здравствуйте. Занимаюсь выполнением работ более 14 лет. Очень большой опыт. Более 400 успешно защищенных дипломов и диссертаций. Берусь только со 100% уверенностью. Ск... Читать все
    Здравствуйте. Занимаюсь выполнением работ более 14 лет. Очень большой опыт. Более 400 успешно защищенных дипломов и диссертаций. Берусь только со 100% уверенностью. Скорее всего Ваш заказ будет выполнен раньше срока.
    #Кандидатские #Магистерские
    694 Выполненных работы
    Вирсавия А. медицинский 1981, стоматологический, преподаватель, канди...
    4.5 (9 отзывов)
    руководитель успешно защищенных диссертаций, автор около 150 работ, в активе - оппонирование, рецензирование, написание и подготовка диссертационных работ; интересы - ... Читать все
    руководитель успешно защищенных диссертаций, автор около 150 работ, в активе - оппонирование, рецензирование, написание и подготовка диссертационных работ; интересы - медицина, биология, антропология, биогидродинамика
    #Кандидатские #Магистерские
    12 Выполненных работ
    Глеб С. преподаватель, кандидат наук, доцент
    5 (158 отзывов)
    Стаж педагогической деятельности в вузах Москвы 15 лет, автор свыше 140 публикаций (РИНЦ, ВАК). Большой опыт в подготовке дипломных проектов и диссертаций по научной с... Читать все
    Стаж педагогической деятельности в вузах Москвы 15 лет, автор свыше 140 публикаций (РИНЦ, ВАК). Большой опыт в подготовке дипломных проектов и диссертаций по научной специальности 12.00.14 административное право, административный процесс.
    #Кандидатские #Магистерские
    216 Выполненных работ
    Александр О. Спб государственный университет 1972, мат - мех, преподав...
    4.9 (66 отзывов)
    Читаю лекции и веду занятия со студентами по матанализу, линейной алгебре и теории вероятностей. Защитил кандидатскую диссертацию по качественной теории дифференциальн... Читать все
    Читаю лекции и веду занятия со студентами по матанализу, линейной алгебре и теории вероятностей. Защитил кандидатскую диссертацию по качественной теории дифференциальных уравнений. Умею быстро и четко выполнять сложные вычислительные работ
    #Кандидатские #Магистерские
    117 Выполненных работ
    Ксения М. Курганский Государственный Университет 2009, Юридический...
    4.8 (105 отзывов)
    Работаю только по книгам, учебникам, статьям и диссертациям. Никогда не использую технические способы поднятия оригинальности. Только авторские работы. Стараюсь учитыв... Читать все
    Работаю только по книгам, учебникам, статьям и диссертациям. Никогда не использую технические способы поднятия оригинальности. Только авторские работы. Стараюсь учитывать все требования и пожелания.
    #Кандидатские #Магистерские
    213 Выполненных работ
    AleksandrAvdiev Южный федеральный университет, 2010, преподаватель, канд...
    4.1 (20 отзывов)
    Пишу качественные выпускные квалификационные работы и магистерские диссертации. Опыт написания работ - более восьми лет. Всегда на связи.
    Пишу качественные выпускные квалификационные работы и магистерские диссертации. Опыт написания работ - более восьми лет. Всегда на связи.
    #Кандидатские #Магистерские
    28 Выполненных работ
    Анна С. СФ ПГУ им. М.В. Ломоносова 2004, филологический, преподав...
    4.8 (9 отзывов)
    Преподаю англ язык более 10 лет, есть опыт работы в университете, школе и студии англ языка. Защитила кандидатскую диссертацию в 2009 году. Имею большой опыт написания... Читать все
    Преподаю англ язык более 10 лет, есть опыт работы в университете, школе и студии англ языка. Защитила кандидатскую диссертацию в 2009 году. Имею большой опыт написания и проверки (в качестве преподавателя) контрольных и курсовых работ.
    #Кандидатские #Магистерские
    16 Выполненных работ
    Александра С.
    5 (91 отзыв)
    Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повы... Читать все
    Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повышении уникальности текста и оформлении библиографических ссылок по ГОСТу.
    #Кандидатские #Магистерские
    132 Выполненных работы
    Татьяна Б.
    4.6 (92 отзыва)
    Добрый день, работаю в сфере написания студенческих работ более 7 лет. Всегда довожу своих студентов до защиты с хорошими и отличными баллами (дипломы, магистерские ди... Читать все
    Добрый день, работаю в сфере написания студенческих работ более 7 лет. Всегда довожу своих студентов до защиты с хорошими и отличными баллами (дипломы, магистерские диссертации, курсовые работы средний балл - 4,5). Всегда на связи!
    #Кандидатские #Магистерские
    138 Выполненных работ

    Другие учебные работы по предмету

    Разработка новых подходов к азетидиноновым и пирролидиновым блокам, синтез карбапенемов
    📅 2022год
    🏢 ФГБНУ Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
    3-Замещенные 2Н-хромен-2-оны в синтезе кислород-, азот-, серасодержащих гетероциклических гибридов
    📅 2022год
    🏢 ФГБОУ ВО «Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского»