Синтез бис(пиразол-1-ил)алканов с длинными алифатическими линкерами и комплексов N-гетероциклических карбенов на их основе

Известно, что производные пиразола, обладают рядом ценных свойств. Они способны выступать в роли агентов, обладающих противовоспалительными и антимикробными свойствами [1]; могут проявлять антидепрессантную и противосудорожную активность, характерную лекарственным средствам для лечения расстройств центральной нервной системы [2]. Производные пиразола также могут быть использованы для получения комплексов N-гетероциклических карбенов [3], которые, благодаря своим свойствам, представляют большой интерес в качестве катализаторов и биологически активных веществ [4, 5].
В настоящее время существует большое количество информации о синтезе и исследовании свойств соединений с одним пиразольным циклом. О соединениях с двумя пиразольными циклами публикации ограничиваются описанием синтезов только лигандов с одной или двумя метиленовыми группами между гетероциклами. Сведения о производных с более длинными линкерами в литературе довольно фрагментарны или отсутствуют. К тому же, в отличие от ”классических” карбенов на основе производных имидазола, мезоионные карбены – производные 1,2,3-триазола и пиразола изучены значительно меньше, в особенности – содержащие два или более карбеновых центра [6]. В связи с этим актуальной представляется задача синтеза широкого ряда бидентатных лигандов пиразола, а также разработка методов синтеза солей дипиразолия, являющихся прекурсорами пиразолсодержащих дикарбенов.
Работа выполнена на кафедре «Химическая технология» федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Алтайский государственный технический университет им. И.И. Ползунова».
Цель работы: исследование возможности получения N-гетероциклических карбенов на основе ранее неизвестных бис(пиразол-1-ил)алканов с длинными полиметиленовыми линкерами.
Научная новизна:
1. Впервые синтезированы и структурно охарактеризованы комплексы N-
5
гетероциклических карбенов на основе бис(пиразол-1-ил)алканов с длинными
линкерами.
2. Разработаны методики синтеза неизвестных ранее бис(пиразол-1-
ил)алканов с линкером, содержащим от четырех до двенадцати метиленовых групп, по реакции ,-дибромалканов с пиразолом (3,5-диметилпиразолом) в суперосновной среде КОН–ДМСО.
3. В результате окислительного иодирования бидентатных лигандов получены ранее неизвестные дииодопроизводные бис(пиразол-1-ил)алканов.
4.Разработаны методики синтеза новых соединений – солей моно- и дипиразолия путем взаимодействия дииодопроизводных бис(пиразол-1- ил)алканов с иодметаном.
5. Разработан новый способ получения солей дипиразолия, не требующий нестабильных алкилирующих агентов и отличающийся своей простотой, основанный на взаимодействии полученных дииодопроизводных бис(пиразол-1- ил)алканов с метилтрифлатом (CF3SO3CH3).
6. Впервые при взаимодействии дииодопроизводных бис(пиразол-1- ил)алканов с триметилоксония тетрафторборатом ((CH3)3OBF4) получены новые соединения – соли дипиразолия.
Практическая значимость:
1. Предложен способ получения бис(пиразол-1-ил)алканов и бис(3,5- диметилпиразол-1-ил)алканов, сделавший доступным полный ряд этих соединений.
2. Путем взаимодействия алкилирующих агентов с дииодопроизводными бис(пиразол-1-ил)алканов синтезированы новые соединения – соли моно- и дипиразолия, которые способны образовывать комплексные соединения N- гетероциклических карбенов.
3. Показана цитотоксичность солей моно- и дипиразолия по отношению к опухолевым клеткам промоноцитарной лейкемии THP-1.
Положения, выносимые на защиту:
1. Способы получения бис(пиразол-1-ил)алканов и бис(3,5-диметилпиразол- 1-ил)алканов, а также дииодопроизводных этих соединений.

6
2.Методы синтеза солей моно- и дипиразолия по реакции
дииодопроизводных бис(пиразол-1-ил)алканов с алкилирующими агентами: иодметаном, метилтрифлатом, триметилоксония тетрафторборатом.
3. Методы синтеза карбеновых комплексов палладия по реакции солей пиразолия с трис(дибензилиденацетон)дипалладием [Pd2(dba)3] и трифенилфосфином.
4. Результаты исследования цитотоксичности полученных соединений по отношению к опухолевым клеткам промоноцитарной лейкемии THP-1.
5. Результаты исследования антимикробной активности бис(пиразол-1- ил)алканов и солей пиразолия по отношению к некоторым штаммам микроорганизмов методом разведений с применением жидкой питательной среды.
Достоверность результатов подтверждена с помощью физико-химических методов анализа: ЯМР-, ИК-спектроскопии, элементного и рентгеноструктурного анализа, масс-спектрометрии с ионизацией электростатическим распылением.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены в докладах на VIII–IX Всероссийских научно-практических конференциях «Исследования и достижения в области теоретической и прикладной химии» (г. Барнаул, 2013–2015 г.), XIV и XV Всероссийских научно-практических конференциях имени профессора Л.П. Кулёва студентов и молодых ученых с международным участием «Химия и химическая технология в XXI веке» (г. Томск, 2013 г., 2014 г.), Всероссийской школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (г. Казань, 2014 г.), Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2016» (г. Санкт- Петербург (пос. Репино), 2016г.), V Международной научно-технической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов (г. Томск, 2016 г.).
Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 14 работах, из них 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК, из них 2 статьи в изданиях, индексируемых в базе данных Web of Science или Scopus.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы из 111 источника и изложена на 127 страницах, включающих 16 таблиц, 12 рисунков и 38 схем.

7
Первая глава диссертации представляет собой литературный обзор методов
синтеза и областей применения бис(пиразол-1-ил)алканов, их дииодопроизводных, а также способов получения N-гетероциклических карбенов. Во второй главе приведены разработанные нами способы получения
бис(пиразолил)алканов, дииодопроизводных этих соединений, а также пути перевода дииодопроизводных бис(пиразол-1-ил)алканов в соли. Приведены данные по биологической активности некоторых бис(пиразол-1-ил)алканов и их производных. Описаны способы получения карбеновых комплексов палладия из синтезированных солей пиразолия.
В третьей главе подробно описаны характеристики использованных веществ, методики синтеза полученных соединений и методы, использованные для идентификации этих соединений.
Исследования были поддержаны Министерством образования и науки Российской Федерации в рамках проектной части госзадания на выполнение НИР No 4.774.2014/К и Российским фондом фундаментальных исследований в рамках проекта No 12-03-31197.
Автор выражает особую благодарность д.х.н., профессору Хлебникову Андрею Ивановичу за помощь при выполнении диссертационной работы, а также к.х.н. Сухих Т.С. (Институт неорганической химии имени А.В. Николаева СОРАН) за помощь в проведении рентгеноструктурного анализа, к.м.н. Щепеткину И.А. (Университет штата Монтана, США), совместно с которым выполнены исследования по цитотоксичности и магистранту Ивакиной Н.А. (Национальный исследовательский Томский политехнический университет) за помощь в исследовании антимикробной активности.