Синтез и исследование некоторых свойств полифторированных 1,2-диаминоаренов и хиноксалинов

Аза-аналоги нафталина – 10-электронные ароматические соединения, играют
важную роль во многих областях фундаментальной химии, химической
технологии и смежных с химией дисциплин. В частности, хиноксалин
(бензопиразин) и его производные представляют собой одну из наиболее
значимых групп аза-ароматических соединений для фундаментальной
органической химии и ее применений в биомедицине и материаловедении [1 – 6].
Так, например, в структуре многих биологически активных и фармакологически
важных соединений, таких как рибофлавин, диоксидин, хиноксидин, эхиномицин,
бримонидин содержатся хиноксалиновые фрагменты [7 – 11]. Известно
применение различных производных хиноксалина в качестве красителей [12, 13],
органических полупроводников [14, 15], молекулярных пинцетов [16], кавитандов
[17], электролюминесцентных материалов [18], строительных блоков для синтеза
анионных рецепторов [19, 20] и ДНК-связывающих агентов [21, 22].
Большинство работ, посвященных методам синтеза производных
хиноксалина, предполагают формирование пиразинового фрагмента молекул
путем конденсации ароматических 1,2-диаминов с 1,2-дикарбонильными
соединениями. Данный подход основан на модифицированных методах Кернера
(синтез хиноксалина из о-нитроанилина или о-диаминобензола и глиоксаля) и
Хинсберга (синтез хиноксалинов из о-диаминобензола и α-кетокислот). В
меньшей степени рассматриваются методы с использованием в качестве
субстрата производных анилина и некоторых гетероциклических соединений в
реакциях расширения малых или сужения больших циклов.
Актуальность работы. Разнообразие областей применения производных
хиноксалина обуславливает непрекращающиеся исследования, направленные не
только на модификацию традиционных методов синтеза, но и на поиск
принципиально новых подходов, позволяющих получить ранее недоступные
функционализированные хиноксалины.
Хорошо известно, что во многих случаях замена атома водорода на фтор
улучшает свойства как полимерных конструкционных материалов, так и
фармацевтических препаратов [23 – 33]. В частности, введение атомов фтора, а
также фторсодержащих заместителей способствует увеличению растворимости
соединений в липидах, что приводит к повышению эффективности действия
лекарственных препаратов за счет облегчения их транспорта в организме и роста
их концентрации в липидных участках. Более важно, однако, то, что замещение
атомов Н атомами F, как правило, оказывает благотворное влияние на
токсические, фармакокинетические и метаболические свойства веществ, в
частности предотвращая их окислительную атаку энзимами цитохрома Р450 [34 –
36]
В целом, фторсодержащие гетероциклические соединения находят
применение как в фармацевтической промышленности, так и, например, в
производстве агрохимикатов [37] и красителей [38]. Вследствие этого, получение
новых фторированных хиноксалинов привлекает значительное внимание, в том
числе и как потенциальных прекурсоров [39] фармакологически значимых
соединений. Однако, группа полифторированных хиноксалинов на данный
момент мало изучена, а литературные сведения исчерпываются данными о
2,3,5,6,7,8-гексафторхиноксалине, 5,6,7,8-тетрафторхноксалине и отдельных 2,3-
замещенных производных последнего [40 – 44.]. Поскольку химия
полифторированных хиноксалинов исследована в неполной мере, до сих пор
остаются актуальными работы в области синтеза данных соединений,
исследования их свойств и использования их в качестве синтонов в органическом
синтезе.
Цель работы. Синтез, исследование структуры и реакционной способности
в некоторых реакциях нуклеофильного замещения новых полифторированных
производных хиноксалина незамещенных по пиразиновому циклу.
Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:
 Синтез ряда полифторпроизводных 1,2-диаминобензола, в том числе не
описанных ранее.
 Выяснение препаративных возможностей метода Кернера-Хинсберга для
синтеза производных хиноксалина фторированного ряда.
 Исследование реакционной способности 5,6,7,8-тетрафторхиноксалина в
реакциях нуклеофильного замещения атомов фтора диметиламином.
 Исследование реакционной способности 5,6,7,8-тетрафторхиноксалина в
реакциях нуклеофильного замещения атомов фтора метилатом натрия.
 Компьютерное прогнозирование и экспериментальное определение
биологической активности некоторых синтезированных соединений.
Научная новизна. Впервые получены и охарактеризованы, в том числе
структурно, некоторые ранее неизвестные полифторированные 1,2-диаминоарены,
а также полифторпроизводные хиноксалина, функционализованные (OMe, NMe2)
по карбоциклу и незамещенные по гетероциклическому фрагменту.
Впервые определены условия взаимодействия полученных
полифторпроизводных хиноксалина на примере 5,6,7,8-тетрафторхиноксалина и
метилата натрия с получением продуктов моно-, ди-, три- и тетразамещения
атомов фтора.
Впервые определены условия взаимодействия полученных
полифторпроизводных хиноксалина на примере 5,6,7,8-тетрафторхиноксалина и
диметиламина с получением продуктов моно-, ди- и тризамещения атомов фтора.
Установлена склонность к образованию полиморфных модификаций для
продуктов замещения атомов фтора в 5,6,7,8-тетрафторхиноксалине на
диметиламиногруппу: 6-диметиламино)-5,7,8-трифторхиноксалина и 6,7-
бис(диметиламино)-5,8-дифторхиноксалина.
Практическая значимость. Разработаны методы синтеза ряда ранее
неизвестных полифторпроизводных хиноксалина, представляющих интерес как с
точки зрения фундаментальной науки, так и в качестве промежуточных продуктов
для синтеза соединений труднодоступных или недоступных другими методами.
Полученные в ходе работы данные могут быть использованы для дальнейших
исследований в области структурной модификации хиноксалинов. Компьютерное
прогнозирование биологической активности синтезированных
полифторированных производных хиноксалина показало перспективу выявления
среди данных соединений веществ обладающих противоопухолевой активностью.
Экспериментальное исследование цитотоксичности некоторых из полученных
соединений на раковых клетках человека позволяет сделать вывод об
актуальности дальнейших исследований биологической активности
фторсодержащих производных хиноксалина.
На защиту выносятся следующие положения:
 Общий метод синтеза полифторпроизводных хиноксалина,
незамещенных по гетероциклу.
 Влияние условий проведения эксперимента на процесс нуклеофильного
замещения фтора в 5,6,7,8-тетрафторхиноксалине диметиламином.
 Влияние условий проведения эксперимента на процесс нуклеофильного
замещения фтора в 5,6,7,8-тетрафторхиноксалине метилатом натрия.
 Полиморфизм 6-диметиламино-5,7,8-трифторхиноксалина и 6,7-
бис(диметиламино)-5,8-дифторхиноксалина, выявленный по данным
рентгенографических методов анализа.
 Образование долгоживущих анион-радикалов при обратимом
электрохимическом восстановлении полифторированных хиноксалинов.
Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в
поставке задач исследования, сборе и анализе литературных данных, выполнении
химических экспериментов и синтезов, анализе, обработке и интерпретации
полученных данных и подготовке докладов и материалов для публикаций. Все
новые вещества синтезированы автором.
Достоверность результатов, защищаемых положений и выводов,
содержащихся в работе, подтверждается согласованностью полученных
результатов с известными литературными данными. Достоверность
экспериментальных данных обусловлена использованием стандартных методик
проведения эксперимента и современного аналитического оборудования, которые
соответствуют поставленным в работе целям и задачам.
Апробация работы. Результаты настоящей работы были представлены на
III Всероссийской конференции по органической химии, посвящённой 200-летию
со дня рождения Н.Н. Зинина (Санкт-Петербург, 2013); XI Международной
конференции студентов и молодых ученых «Перспективы развития
фундаментальных наук» (Томск, 2014); III Всероссийской научной конференции
«Успехи синтеза и комплексообразования», посвященной 55-летию РУДН
(Москва, 2014); IV Международной конференции «Техническая химия. От теории
к практике», посвященной 80-летию со дня рождения чл.-корр. РАН Ю.С.
Клячкина (Пермь, 2014); X International conference of young scientists on Chemistry
«Mendeleev 2015» (Санкт-Петербург, 2015); X Всероссийской конференции,
приуроченной к 100-летию со дня рождения член-корреспондента АН СССР Ю.В.
Гагаринского (Томск, 2015); V Международной конференции СВС2015 «Химия
гетероциклических соединений. Современные аспекты» (Санкт-Петербург, 2015),
I Всероссийской молодежной школе-конференции «Успехи синтеза и
комплексообразования» (Москва, 2016) и конференции «Успехи химии
гетероциклических соединений» (Санкт-Петербург, 2016).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в
рецензируемых научных журналах рекомендованных ВАК и входящих в
наукометрические базы данных (Web of Science, Scopus), а также тезисы 9
докладов, представленных на всероссийских и международных научных
конференциях.
Работа выполнена в рамках договора о сотрудничестве № 79/12 между
Федеральным государственным бюджетным образовательным учреждением
высшего профессионального образования «Национальным исследовательским
Томским государственным университетом» и Федеральным государственным
бюджетным учреждением науки «Новосибирский институт органической химии