Синтез и реакционная способность 4-арил- и 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2-пиронов : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03

2H-Пиран-2- оны и их аннелированные аналоги широко распространены в природе. Этот гетероциклический фрагмент, являясь по сути поликетидом, входит в структуру многих биологически активных соединений, выделенных из растений, животных, насекомых, морских организмов, бактерий и грибов. Природные производные 2-пирона выполняют защитные функции, являются биосинтетическими интермедиатами или метаболитами и тем самым представляют важный для фармацевтической химии объект исследования. Химия 2-пиронов очень богата, поскольку их структура содержит три электрофильных центра (атомы С-2, С-4 и С-6) в составе двух фрагментов (сопряженного диена и лактона). Кроме того, при взаимодействии с нуклеофилами имеется возможность раскрытия пиронового кольца с уходом карбоксилата или енолята и последующей рециклизации в карбо- и гетероциклы.
Введение трифторметильной группы в пироновую систему имеет двойной положительный эффект. С одной стороны, ее электроноакцепторный характер повышает электрофильность субстрата, делая его более активным в реакциях с нуклеофилами по сравнению с нефторированным аналогом, а с другой стороны, целый ряд специфических особенностей CF3-группы, таких как усиление связывающих свойств, метаболическая стабильность и липофильность, позволяют рассматривать ее в качестве фармакофорного заместителя и рассчитывать на положительный эффект при поиске биоактивных молекул.
Однако, в литературе описано совсем немного методов получения трифторметилированных 2-пиронов, а исследования их химических свойств в основном ограничиваются типичными для α-пиронов реакциями, такими как участие в роли диена в реакциях циклоприсоединения и образование пиридонов под действием первичных аминов. В свете этого, разработка новых и эффективных способов синтеза фторалкилированных 2-пиронов из простых и доступных прекурсоров, а также изучение их реакционной способности, представляет актуальную задачу.
В качестве объекта исследования наше внимание привлекли ранее неописанные 4-арил-6-трифторметил-2-пироны, в структуре которых присутствует как
4
активированный CF3-группой электрофильный центр, так и фрагмент коричной кислоты, широко распространенный в природных соединениях. Учитывая тот факт, что в живых организмах пироны встречаются зачастую в виде конденсированных систем, отдельное внимание было уделено методам аннелирования исследуемых соединений
карбо- и гетероциклами.
Целью диссертационной работы была разработка эффективного метода синтеза
замещенных 6-трифторметил-2Н-пиран-2-онов и исследование особенностей их химических свойств, обусловленных структурой и наличием трифторметильной группы, исходя из чего были сформулированы следующие задачи:
− синтез 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2Н-пиран-2-онов и 4-арил-6- трифторметил-2Н-пиран-2-онов,
− изучение взаимодействия полученных соединений с O-, S-, N- и С-нуклеофилами,
− изучение реакции циклоприсоединения с азометин-илидом,
− получение на основе исследуемых соединений [c]аннелированных
производных 2-пирона.
Научная новизна и теоретическая значимость работы:
Получены новые представители ряда 6-трифторметил-2-пиронов: 4-арил-6- трифторметил-2Н-пиран-2-оны и этил-4-арил-2-оксо-6-трифторметил-2Н-пиран-3- карбоксилаты.
Исследованы реакции 4-арил-6-трифторметил-2H-пиран-2-онов с гидроксидом и гидросульфидом натрия, первичными аминами, гидразинами и гидроксиламином, которые сопровождались замещением гетероатома в цикле. В реакциях с аминами показана предпочтительность начальной атаки нуклеофила по атому С-6 и промежуточное образование соответствующих 6-гидрокси-5,6-дигидропиридонов, предложен механизм реакции.
Впервые осуществлена реакция [3+2]-циклоприсоединения 2-пиронов с N-метилазометин-илидом, которая протекает по связи С5–С6 без раскрытия пиранового цикла и дает 2,4a,5,6,7,7a-гексагидропирано[2,3-с]пиррол-2-оны.
Впервые осуществлена реакция 2-пиронов с азидом натрия, приводящая в результате раскрытия цикла и рециклизации к (Z)-3-(5-трифторметил-1,2,3-триазол-4-

5
ил)коричным кислотам. Для 3-карбэтоксипиронов подобраны условия селективного
образования индивидуальных геометрических изомеров продуктов.
Показано, что этил-4-арил-2-оксо-6-трифторметил-2Н-пиран-3-карбоксилаты под действием концентрированной серной кислоты циклизуются в ранее неизвестные индено[2,1-с]пиран-1,9-дионы, которые в условиях реакции Шмидта превращаются в
пирано[3,4-с]хинолин-4,5-дионы.
Практическая значимость результатов. Разработаны методы синтеза из
доступных соединений новых трифторметилированных 2-пиронов с высокой реакционной способностью, на основе которых получены полифункционализированные фторалкилированные 2-пиридоны, пирано[2,3- с]пирролидины, индено[2,1-с]пирандионы, пирано[3,4-с]хинолиндионы и хинолоны. Раскрытие пиронового цикла азидом натрия приводит к производным триазолил- замещенных коричных и бензилиденмалоновых кислот. Полученные гетероциклические системы могут быть модифицированы в аналоги природных соединений и лекарственных препаратов и представляют интерес с точки зрения их биологической активности.
Методология и методы исследования. В ходе работы применялись общепринятые процедуры синтеза и контроля прогресса реакции с использованием стандартного лабораторного оборудования. Поиск литературных данных осуществлялся в базах данных Reaxys, Scopus и Web of Science. Установление строения и показателей чистоты полученных соединений проводилось с использованием спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, 19F, а также NOESY экспериментов, масс-спектрометрии высокого разрешения, элементного и рентгеноструктурного анализа.
Положения, выносимые на защиту:
1. Методы синтеза 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2Н-пиран-2-онов и 4-арил-6-трифторметил-2Н-пиран-2-онов.
2. Закономерности взаимодействия 4-арил-6-трифторметил-2Н-пиран-2-онов с нуклеофилами.
3. Синтез 4-трифторметил-1,2,3-триазолов на основе 6-трифторметил-2-пиронов. 4. Реакции [3+2]-циклоприсоединения N-метилазометин-илида к 2-пиронам.
5. Получение [с]аннелированных производных 6-трифторметил-2-пирона.

6
Степень достоверности и апробация результатов. Все аналитические данные
получены на современном оборудовании Центра коллективного пользования «Спектроскопия и анализ органических соединений» в Институте органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН, а также в лаборатории «Комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов» центра коллективного пользования Уральского федерального университета.
Результаты работы представлены на Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2008‒2015); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012); Международном молодежном научном форуме «ЛОМОНОСОВ-2013» (Москва, 2013); VIII Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых по химии «Менделеев-2014» (Санкт- Петербург, 2014); Уральском научном форуме «Современные проблемы органической химии» (Екатеринбург, 2014); International conference of young scientists on chemistry «Mendeleev-2015» (Санкт-Петербург, 2015); 5-th International symposium on organofluorine compounds in biomedical, materials и agricultural sciences «Bremen Fluorine Days» (Бремен, 2016); кластере конференций по органической химии «ОргХим-2016» (Санкт-Петербург, пос. Репино, 2016).
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект 14-13-00388) и Российского фонда фундаментальных исследований (грант No 17-03-00340), а также при финансовой поддержке молодых ученых в рамках реализации программы развития УрФУ.
Личный вклад автора. Автор непосредственно участвовал в планировании, исполнении и оптимизации эксперимента, проводил самостоятельный анализ литературных данных и интерпретацию полученных результатов исследования, внес значительный вклад в подготовку статей к публикации.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей в международных рецензируемых научных журналах, которые рекомендованы ВАК РФ и Аттестационным советом УрФУ для публикации результатов диссертационных исследований, 10 тезисов и материалов докладов на международных и российских конференциях.

7
Структура диссертации. Диссертационная работа выполнена на 130 страницах
машинописного текста, включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение полученных результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы. Диссертация содержит 87 схем, 18 таблиц, 8 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 144 наименования.
Благодарности. Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю, д.х.н., профессору Сосновских Вячеславу Яковлевичу, за формирование научного подхода и всестороннюю поддержку, к.х.н., доценту Обыденнову Дмитрию Львовичу и всем сотрудникам кафедры органической химии ИЕНиМ УрФУ за дружественную атмосферу в коллективе и взаимопомощь, д.х.н. Усачеву Борису Ивановичу за значительный вклад в выбор объектов исследования, Поповой Наталье Владимировне за плодотворное сотрудничество, к.х.н., руководителю ЦКП САОС Кодессу Михаилу Исааковичу и н.с. Ежиковой Марине Александровне за проведение ЯМР исследований (ИОС УрО РАН), группе элементного анализа ИОС УрО РАН и ее руководителю Баженовой Людмиле Николаевне за проведение элементного анализа, к.х.н. Слепухину Павлу Александровичу за проведение рентгеноструктурных исследований (ИОС УрО РАН), сотрудникам лаборатории комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов ХТИ УрФУ под руководством к.х.н., доцента Олега Станиславовича Ельцова за запись ЯМР и ИК-спектров.