Синтез новых 2,4-диарилтетрагидро-4Н-селенохроменов и солей 2,4-диарилтетрагидроселенохромилия, изучение их превращений и биологической активности

Во введении сформулированы актуальность выполненного исследования, цели и
задачи, научная новизна и практическая значимость работы. В первой главе диссертации
представлен обзор литературы, касающийся синтеза, свойств и применения известных
селенсодержащих гетероциклов. Во второй главе обсуждается синтез и свойства новых
селенсодержащих гетероциклов. Третья глава описывает исследования на биологическую
активность одного из новых селенсодержащих гетероциклических соединений. Четвертая
глава содержит описание экспериментальных методик, физические и спектральные
характеристики всех синтезированных соединений.
Глава 2. Синтез и свойства новых селенсодержащих гетероциклов
(обсуждение результатов)
2.1 Синтез новых селенсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций с
«семициклическими» 1,5-дикетонами
2.1.1 Получение исходных «семициклических» 1,5 дикетонов
Исходными продуктами для получения целевых соединений были выбраны
«семициклические» 1,5-дикетоны – 2-(3-оксо-1,3-диарилпропил)циклогексаноны, получен-
ные ранее известным методом в два этапа.
В ходе первого этапа в среде раствора этилового спирта и гидроксида натрия
реакцией кротоновой конденсации производных ацетофенона и бензальдегида получены
соответствующие (Е)-халконы 1а-5а.

Халконы в ходе реакции конденсации Михаэля с циклогексаноном, в щелочной
среде, явились субстратами для «семициклических» 1,5-дикетонов, структурная формула
которых, соответствует приведённой в схеме второго этапа.

2.1.2 Синтез 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохроменов
В соответствии с целью исследования нами были изучены реакции 2-(3-оксо-1,3-
диарилпропил)циклогексанонов 1b-5b с селеноводородом in situ в условиях кислотного
катализа в растворителях, способствующих образованию селенопирановых структур.
Реакция проводилась в присутствии триметоксифосфина, пассивирующего процессы
диспропорционирования селенопирановых структур, характерные для селенохроменов,
которые образуются из «семициклических» 1,5-дикетонов при их взаимодействии с
селеноводородом. Триметоксифосфин получен путём взаимодействия трёххлористого
фосфора с метанолом, при этом учитывалась способность первого связывать воду, которая
выделяется при гетероциклизации 1,5-дикетона, и создавать необходимую для процесса
гетероциклизации концентрацию хлороводорода.
Впервые установлено, что в реакциях 2-(3-оксо-1,3-диарилпропил)циклогексанонов
1b-5b с селеноводородом, генерируемым из селенида цинка in situ в присутствии хлористого
водорода и триметоксифосфина, образуются 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохро-
мены 9-12 с выходами 71-88%.
Результаты ЯМР 1Н показали, что в спектрах соединений наблюдаются сигналы
ароматических протонов в виде мультиплета с химическим сдвигом 7.22-7.39 м.д. Сигнал -
протона гетерофрагмента наблюдается в виде дублета у соединений с химическим сдвигом
7.65 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия 2J нн = 8.0 Гц, у 2-(4-метоксифенил)-4-
фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохромена с химическим сдвигом 7.64 м.д. и с той же
константой спин-спинового взаимодействия. Сигнал γ-протона гетероцикла наблюдается в
виде дублета у соединений с химическим сдвигом 2.42 м.д. с константой спин-спинового
взаимодействия 2J нн = 8.0 Гц, у 2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селено-
хромена с константой спин-спинового взаимодействия 2J нн = 12.0 Гц. Алифатические
протоны алициклического фрагмента молекулы у соединений проявляются в виде двух
мультиплетов с химическим сдвигом 1.28-1.77 м.д.

ArH

Рисунок 1. Спектр ЯМР 1Н 2,4-дифенил-6,7,8,8a-тетрагидро-4Н-селенохромена 9 (CDCl3, 400 МГц, 25°C).

Рисунок 2. Спектр ЯМР 1Н 2-(4-метоксифенил)-4-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-4Н-селенохромена 10
(CDCl3, 400 МГц, 25°C).
Также у 2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохромена на
спектре ЯМР 1Н был зафиксирован синглет с химическим сдвигом 3.37 м.д., что
подтверждает присутствие в молекуле метоксильной группы (-OCH3).
Данные ЯМР-спектров 13С можно условно разделить на две группы сигналов атомов
углерода. В сильных полях идентифицированы сигналы атома углерода метиленовых групп
алициклических фрагментов молекул в области с химическим сдвигом 9.0-38.8 м.д. Также в
области сильных полей определен сигнал с химическим сдвигом 56.2 м.д., что указывает на
присутствие метоксильной группы в составе 2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-
4Н-селенохромена 10. Сигнал углерода в -положении гетероцикла идентифицирован в
области с химическим сдвигом 25.3-41.6 м.д. Основная группа сигналов у данных
соединений расположена в слабых полях в области с химическим сдвигом 111.3-160.8 м.д.
При анализе соединений 9-12, содержащихся в реакционной среде, методом ГХ/МС
при 280 °С на инжекторе хроматографа происходит их термическая изомеризация с
образованием различного числа изомеров. На рисунках 3, 4 представлены в виде примера
хроматограмма реакционной среды и масс-спектр, которые показывают идентификацию 2,4-
дифенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохромена 9:
Abundanc e
Abundanc e
T IC: DD U_35!!!.D data.ms

5500000
Sc an 4312 (27.294 min): DDU_35!!!.D data.ms
275352
450000
5000000

400000
4500000

4000000
350000

3500000300000

3000000
250000

2500000
200000
2000000
150000
1500000
10000091
1000000
500000
50000141
51256
27295
69405 429
5.0010.0015.0020.0025.0030.00
T ime–>
20 40 60 80 100120140160180200220240260280300320340360380400420
m/ z–>

Рисунок 3. Хроматограмма 2,4-дифенил-5,6,7,8-Рисунок 4. Масс-спектр 2,4-дифенил-5,6,7,8тетра-
тетрагидро-4Н-селенохромена 9гидро-4Н-селенохромена 9
Каждый идентифицированный методом ГХ/МС в реакционной смеси тетрагидро-
4Н-селенохромен 9-12, в том числе сигналы их изомеров, описаны индивидуальными масс-
спектрами с характеристической фрагментацией молекулярных ионов.
У 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохроменов 9-12 на хроматограммах
найдены сигналы с разным временем удерживания для молекулярных ионов (для изотопов
Se, 35Cl, 79Br), что соответствует наличию в реакционных смесях различного числа
изомеров по расположению двойной связи (таблица 1):
Таблица 1 – Сводные данные анализа ГХ/МС тетрагидро-4Н-селенохроменов (9-12)
НазваниеM/zВремяФрагментация молекулярного иона
соединения, №удерживания,
мин
2,4-дифенил-5,6,7,8-35227,29, 27,95,- 80Se- 77Ph, 4H+
тетрагидро-4Н-28,01, 27,87M + (m/z 352)m/z 272m/z 191
селенохромен, 9
2-(4-метоксифенил)-4-38230,82, 31,86,- 80Se- H+
фенил-5,6,7,8-32,11M + (m/z 382)m/z 302m/z 301
тетрагидро-4Н-
селенохромен, 10- 77Ph
– 4H+
m/z 225m/z 221
НазваниеM/zВремяФрагментация молекулярного иона
соединения, №удерживания,
мин
2-(4-хлорфенил)-4-38628,32, 28,92,- 80Se- H+
фенил-5,6,7,8-29,75, 30,31,M + (m/z 386)m/z 306m/z 305
тетрагидро-4Н-30,82
селенохромен, 11- 77Ph
– 4H+- H+
m/z 225m/z 229m/z 228
4-(4-бромфенил)-2-43031,45, 32,72- 80Se+
– 77Ph m/z 273 – 2H m/z 271
фенил-5,6,7,8-M + (m/z 430)m/z 350
тетрагидро-4Н-
селенохромен, 12
Миграция одной двойной связи в алициклический фрагмент допустима, поэтому из
рассмотренных вариантов структурных изомеров возможно существование следующих
изомеров тетрагидро-4Н-селенохроменов:

У всех изомеров полученных соединений 9-12 на масс-спектрах присутствуют
фрагменты, соответствующие деструкциям молекулярных ионов: m/z 207, 178, 115.
Молекулярные ионы 2Н- (9b, 9d, 10b, 11b, 11d, 12b) и 5Н-изомеров (9c, 10c, 11c)
тетрагидро-4Н-селенохроменов после делокализации заряда будут иметь напряжение в цикле
из-за сопряжённых двойных связей, поэтому их интенсивность по отношению к другим
изомерам, таким как 4Н- (9a, 10a, 11a, 11e, 12a), будет минимальна. Наличие водорода в α-
положении приводит к более вероятному отрыву протона, арильных заместителей и селена.
Таким образом, изучены реакции окисления 2-(3-оксо-1,3-диарилпропил)цикло-
гексанонов 1-4 селеноводородом in situ в условиях кислотного катализа и синтезированы
новые 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохромены 9-12. Методом хромато-масс-
спектрометрии выявлена возможность изомеризации тетрагидро-4Н-селенохроменов.
2.1.3 Синтез солей 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия
Нами была разработана и запатентована методика получения хлорцинкатов 2,4,6-
триарилселенопирилия. Однако соли 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия до
настоящего времени не были синтезированы. Поэтому, используя отработанный на
моноциклических селенсодержащих солях опыт, проведены реакции по получению
хлорцинкатов 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия. В результате реакций 2-(3-
оксо-1,3-диарилпропил)циклогексанонов с селенидом цинка в присутствии хлористого
водорода в среде диэтилового эфира удалось получить хлорцинкаты с выходами от 28 до
50%.
C6H4R’C 6H4R’
(C2H5) 2O/PCl5/H2O/ZnSe

C6H4R+
OOSeC6H4R
Cl-.ZnCl2
1-419-22
1, 19 R = R’ = H; 2, 20 R = OCH3-p, R’ = H; 3, 21 R = Cl-p, R’ = H; 4, 22 R = H, R’ = Br-p
Требуемая для протекания концентрация хлористого водорода достигалась путем
взаимодействия пятихлористого фосфора с точно рассчитанным количеством воды. При
этом учитывалась растворимость НСl в диэтиловом эфире при различных температурах.
Полученные реакционные смеси, содержащие хлорцинкаты тетрагидроселено-
хромилия 19-22 не растворялись в растворителях, что не позволило провести ГХ/МС и ЯМР
Н, 13С анализы прямым способом. Поэтому их идентифицировали с помощью
анионообменной реакции, переводя в соответствующие перхлораты (описано в разделе
2.3.1).
Таким образом, показано, что 2-(3-оксо-1,3-диарилпропил)циклогексаноны 1-4 в
зависимости от вида кислотного реагента окисляются с образованием 2,4-диарил-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-селенохроменов 9-12, либо продуктов их ароматизации по гетерофрагменту –
хлорцинкатов 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия 19-22.
2.2 Свойства 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохроменов
2.2.1 Ионное гидрирование 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохроменов
Впервые проведена реакция ионного гидрирования 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-
4Н-селенохроменов 9-12 с трифторуксусной кислотой и триэтилсиланом с образованием 2,4-
диарилоктагидроселенохроменов 23-26.
Реакция выполнена при участии триэтилсилана. Трифторуксусная кислота
одновременно выполняла роль протонирующего агента и растворителя для исходных 2,4-
диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохроменов 9-12. В результате получены 2,4-диарил-
октагидроселенохромены 23-26 с выходами от 48 до 84 %.
C6H4R’C6H4R’

Et3SiH/CF3COOH

SeC6H4RSeC6H4R
9-1223-26
9, 23 R = R’ =H; 10, 24 R = OCH3 -p, R’ = H; 11, 25 R = Cl-p, R’ = H; 12, 26 R = H, R’ = Br-p
Состав и структуры полученных соединений 23-26 установлены методами ГХ/МС,
спектроскопий ЯМР 1Н, 13С и элементного анализа. Полученные результаты анализов
ЯМР 1Н и 13С соединений 23-26 не противоречат данным масс-спектрометрии.
На рисунках 5, 6 представлены в виде примера хроматограмма реакционной среды
и масс-спектр, показывающие идентификацию 2,4-дифенилоктагидроселенохромена 23:

Abundanc eAbundanc e

Sc an 2698 (21.014 min): DDU_22.D data.ms
TIC: DDU_22.D data.ms300000193

280000

4000000
260000

240000
3500000

220000

300000091
200000

180000
2500000
160000

2000000140000
120000

1500000
100000

80000
1000000

60000129171
50000040000
2000041
157249
10.0015.0020.0025.0030.0035.00207231287341
406080100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360
Time–>
m/ z–>

Рисунок 5. Хроматограмма 2,4-дифенилоктагидро-Рисунок 6. Масс-спектр 2,4-дифенилоктагидро-
селенохромена (23)селенохромена (23)
Каждый идентифицированный методом ГХ/МС в реакционной смеси 2,4-диарил-
октагидроселенохромен 23-26, в том числе сигналы их изомеров, описаны индивидуальными
масс-спектрами с характеристической фрагментацией молекулярных ионов.
У 2,4-диарилоктагидроселенохроменов 23-26 на хроматограммах идентифи-
цировано различное количество сигналов (для изотопов 80Se, 35Cl, 79Br), которые по
молекулярным ионам и их фрагментации на масс-спектрах соответствуют пространственным
изомерам по расположению заместителей. Хроматографические сигналы соединений имеют
существенную разницу во времени удерживания (таблица 2):
Таблица 2 – Сводные данные анализа ГХ/МС октагидроселенохроменов (23-26)
Название соединения,M/zВремяФрагментация молекулярного иона
№удерживания,
мин
2,4-дифенилоктагидро-35621,01, 21,58,- 91C7H7+
селенохромен, 2322,05M + (m/z 356)m/z 265

– 163C6H11Se

m/z 193
2-(4-метоксифенил)-4-38626,63
– 80Se, 77Ph, – 6H+
фенилоктагидроселено-M + (m/z 386)m/z 223
хромен, 24
– 107C6H4OCH3, H+

m/z 115
2-(4-хлорфенил)-4-39025,51, 26,22,
– 80Se, – 2H+- 77Ph, 4H+
фенилоктагидроселено-26,44, 27,30M + (m/z 390)m/z 308m/z 227
хромен, 25
– 111C6H4Cl, H+m/z 115

4-(4-бромфенил)-2-43431,73- 80Se, – 2H+- 77Ph, 4H+
фенилоктагидроселено-M + (m/z 434)m/z 352m/z 271
хромен, 26- 79Br
– C6H4, H +
m/z 192m/z 115
При анализе реакционной смеси методом ГХ/МС при 280 °С на инжекторе
хроматографа наблюдается изомеризация содержащихся в ней селенодекалинов 23-26.

(C6H4R’)e(C6H4R’)e(C6H4R’)e
(C6H4R’)eHaHa
HaHe

Se(C6H4R)eSe(C6H4R) a
Se(C6H4R)eSe(C6H4R)eHa
HaHaHe
23a R=R’=H23b R=R’=H23c R=R’=H25d R’=H, R=Cl-p
25b R’=H, R=Cl-p25c R’=H, R=Cl-p
24 R’=H, R=OCH3-p
25a R’=H, R=Cl-p
26 R’=Br-p, R=H
Показано, что в результате реакции восстановления исходных тетрагидро-
селенохроменов 9-12 синтезированы соответствующие октагидроселенохромены 23-26,
которые в ходе термической изомеризации образуют по несколько изомеров, отличающихся
расположением атомов водорода у α- и β-атомов углерода, свидетельствуя о различном
характере сочленения гетероциклической и алициклической частях молекулы.
2.2.2 Реакция окисления 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохроменов
пентахлоридом фосфора
Известно, что при действии PCl5 на бензодигидроселенохромены, растворённые в
дихлорметане, образуются промежуточные продукты в виде соответствующих солей бензо-
дигидроселенохромилия с анионом PCl6-. При помощи анионообменной реакции с хлорной
кислотой полученные соли превращаются в соответствующие перхлораты. В нашем случае
пентахлорид фосфора выступает в роли окислителя.
Реакция проводилась с 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохроменами 9-12. Ход
реакции контролировали методом ТСХ. Проведён ряд анализов по идентификации новых
соединений методами ГХ/МС, спектроскопий ЯМР 1Н, 13С и элементного анализа. Также для
идентификации чистоты соединения учитывался показатель Тпл.
Все идентифицированные методом ГХ/МС в реакционной смеси конденсированные
ароилбензоселенофены 23-26 описаны индивидуальными масс-спектрами с характерис-
тической фрагментацией молекулярных ионов.
В реакционных смесях идентифицированы различные ароилбензоселенофены 27-30,
которые на хроматограммах имеют сигналы (для изотопов 80Se, 35Cl, 79Br) с различным
временем удерживания (таблица 3).
Таблица 3 – Сводные данные анализа ГХ/МС ароилбензоселенофенов (27-30)
НазваниеM/zВремяФрагментация молекулярного иона
соединения, №удерживания,
мин
(7-хлор-3-фенил-39630,45- H+
бензо[b]селено-M + (m/z 396)m/z 395
фен-2-ил)(фенил)-
метанон, 27- 77Ph
– 28CO, 35Cl- 80Se m/z 176
m/z 319m/z 256
(7-хлор-3-фенил-42636,17- 107C6H4OCH3- 28CO, – 35Cl
бензо[b]селенофен-M + (m/z 426)m/z 319
2-ил)(4-метокси– 80Se m/z 176
фенил)метанон, 28m/z 256
(7-хлор-3-фенил-43033,25+
бензо[b]селенофен-M + (m/z 430) – H m/z 429
2-ил)(4-хлор-
фенил)метанон, 29- 111C6H4Cl
– 28CO, 35Cl- 80Se
m/z 319m/z 256m/z 176
(3-(4-бромфенил)-7- 47436,12
хлорбензо[b]-
– 79Br m/z 395 – 77Ph m/z 318
M + (m/z 474)
селенофен-2-ил)-
(фенил)метанон, 30- 28CO, 35Cl, H+ m/z 254 – 80Se m/z 174
Вероятная схема реакции окисления 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохро-
менов 9-12 пентахлоридом фосфора представлена следующим образом:

Ниже приведены рисунки 7, 8, на которых представлены в качества примера
хроматограмма реакционной среды и масс-спектр (7-хлор-3-фенилбензо[b]селенофен-2-
ил)(фенил)метанона 27:
AbundanceAbundanc e

Sc an 4875 (30.456 min): DD U_63.D data.ms
1050028395

TIC: DDU_63.D data.ms10000

9500
900000
9000

8500
8000008000

7500
7000007000

6500
6000006000

5500
500000500077

4500
4000004000
3500

3000003000
105256
2500

2000002000
1500
1000001000
500150
5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.00 45.00 50.00 55.00
m/ z–>
20406080 100120140160180200220240260280300320340360380400

Time–>

Рисунок 7. Хроматограмма (7-хлор-3-фенилбензо-Рисунок 8. Масс-спектр (7-хлор-3-фенилбензо-
[b]селенофен-2-ил)(фенил)метанон 27[b]селенофен-2-ил)(фенил)метанон 27
В ходе проведенных исследований данной химической реакции удалось установить,
что тетрагидро-4Н-селенохромены 9-12 были подвержены при заданных условиях
окислительной ароматизации и хлорированию алициклического фрагмента, а также сужению
гетероциклического фрагмента, преобразуясь до соответствующих конденсированных
ароилбензоселенофенов 27-30.
2.2.3 Реакция окислительного термолиза 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-
селенохроменов в присутствии кислорода воздуха
Проведена реакция окисления при доступе кислорода воздуха с тремя
представителями 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохроменов 9, 10, 12.
В целом схему данной реакции можно представить следующим образом:
C6H4R’
C6H4R’
t = 200-220 oC
C6H4R
C6H4RSiO2SeC
Se
9, 10, 1231-33O

9, 31 R = R’ =H; 10, 32 R = OCH3-p, R’ = H; 12, 33 R = H, R’ = Br-p
При проведении данной реакции на силикагеле в присутствии кислорода воздуха
основными продуктами реакции термолиза тетрагидро-4Н-селенохроменов 9, 10, 12 по
данным анализа реакционной смеси с помощью ГХ/МС оказались ароилбензоселенофены
31-33.
На рисунках 9, 10 представлены в качестве примера хроматограмма реакционной
среды и масс-спектр (7-хлор-3-фенилбензо[b]селенофен-2-ил)(фенил)метанона 27.
Все идентифицированные методом ГХ/МС в реакционной смеси конденсированные
ароилбензоселенофены31-33описаныиндивидуальнымимасс-спектрами с
характеристической фрагментацией молекулярных ионов.Abundanc e

Sc an 4645 (28.183 min): DD U_98_1.D data.ms
Abundanc e361

95000

TIC: DDU_98_1.D data.ms90000

3000000
85000

2800000
80000

260000075000

240000070000

220000065000

60000
2000000
55000
1800000
50000285
1600000
45000
1400000
40000

120000077
35000

100000030000165

80000025000
60000020000
40000015000

10000
20000051
5000179
0207 226
91193240271304319 347
5.0010.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.00 45.00 50.00 55.000
406080100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360
Time–>
Рисунок 9. Хроматограмма фенил(3-фенилбензо[b]-Рисунок 10. Масс-спектр фенил(3-фенилбензо[b]-
m/ z–>

селенофен-2-ил)метанон 31селенофен-2-ил)метанон 31
Ароилбензоселенофены 31-33 на хроматограммах обнаружены в виде сигналов (для
изотопов 80Se, 79Br) с различным временем удерживания (таблица 4):
Таблица 4 – Сводные данные анализа ГХ/МС ароилбензоселенофенов (31-33)
Название соединения, №M/zВремяФрагментация молекулярного иона
удерживания,
мин
фенил(3-фенил-36228,18+
бензо[b]селенофен-2-ил)-M + (m/z 362) – H m/z 361
метанон, 31
– 77Ph
– 28CO, H+80
m/z 285m/z 256 – Se m/z 176
(4-метоксифенил)-(3-фенил-39232,7228+
бензо[b]селенофен-2-ил)– 107C6H4OCH3 m/z 285 – CO, H
M + (m/z 392)
метанон, 32- 80Se m/z 176
m/z 256
(3-(4-бромфенил)-44032,4080
бензо[b]селенофен-2-ил)– 77C6H5, 2H+ m/z 361 – Se
M + (m/z 440)
(фенил)метанон, 3328
m/z 281 – CO m/z 253
Таким образом, проведена реакция окислительного термолиза тетрагидро-4Н-
селенохроменов (9, 10, 12), результаты которой демонстрируют химические свойства
исходных субстратов, способных участвовать в окислительных процессах, точнее,
выполнять роль ингибиторов свободнорадикальных реакций, происходящих в среде с
участием кислорода воздуха.
2.2.4 Реакция окисления тетрагидроселенохроменов селенистой кислотой
В процессе изучения свойств тетрагидроселенохроменов с помощью окислительных
реакций было показано, что при окислении 4-(4-бромфенил)-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-
селенохромена 12 селенистой кислотой в этиловом спирте основным продуктом реакции
стал соответствующий ароилбензоселенофен 34.

При ГХ/МС анализе реакционной среды обнаружены на хроматограмме сигналы
других соединений, которые являются продуктами термолиза целевого 4-(4-бромфенил)-2-
фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохромена 34 с различной степенью насыщенности
молекул ароилбензоселенофена. Данные соединения 33, 35, 36 на хроматограмме обнару-
жены в виде сигналов с различным временем удерживания: 31,97 мин (молекулярный ион
m/z 444 для изотопов 80Se и 79Br), 31,26 мин (молекулярный ион m/z 446 для изотопов 80Se и
Br), 31,49 мин (молекулярный ион m/z 442 для изотопов 80Se и 79Br), 30,80 мин
(молекулярный ион m/z 440 для изотопов 80Se и 79Br).
Состав и структуры полученного целевого соединения 34 установлены методами
ГХ/МС, спектроскопий ЯМР 1Н, 13С и элементного анализа. Полученные результаты
анализов ЯМР 1Н и 13С соединения 34 не противоречат данным масс-спектрометрии.
Таким образом, в результате реакции окисления селенистой кислотой исходного
тетрагидроселенохромена 12 впервые получен (3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидробен-
зо[b]селенофен-2-ил)(фенил)метанон 34.
2.3 Свойства солей 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия
2.3.1 Анионообменные реакции солей 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия
Анионообменная реакция была проведена при нагревании хлорцинкатов
селенохромилия со стократным избытком 57%-ной хлорной кислоты, вследствие чего
удалось выделить перхлораты 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия 37-40.
Представлена схема реакции получения новых соединений:
C6H4R’C6H4R’

HClO4

+t+
SeC6H4RSeC6H4R
ZnCl3-ClO4-
19-2237-40
19, 37 R = R’ =H; 20, 38 R = OCH3-p, R’ = H; 21, 39 R = Cl-p, R’ = H; 22, 40 R = H, R’ = Br-p
Получены соли 37-40 с различными выходами. Результаты опытов, доказывающие
получение перхлоратов тетрагидроселенохромилия, подтверждены идентификацией в
реакционных средах соответствующих ароилбензоселенофенов, о чём свидетельствуют масс-
спектры ГХ/МС. Спектры ЯМР 1Н, 13С подтвердили состав синтезированных солей.
На примере перхлората 2-(4-хлорфенил)-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия
39 представлена идентификация молекулярного иона m/z 396, происходящая по сигналу
m/z 395, который образуется при наиболее вероятной фрагментации молекулярного иона,
сопровождающейся отрывом одного протона от фуранового кольца:

Данные ЯМР 1Н показали, что в спектрах содержатся сигналы ароматических
протонов в виде мультиплетов с химическим сдвигом в области 6.60-6.69 м.д. и 7.10-7.35
м.д.

Рисунок 11. Фрагмент спектра ЯМР 1Н перхлоратаРисунок 12. Фрагмент спектра ЯМР 1Н перхлората
2,4-дифенил-5,6,7,8-тетрагидроселено-2,4-дифенил-5,6,7,8-тетрагидроселено-
хромилия 37 (CDCl3, 400 МГц, 25°C)хромилия 37 (CDCl3, 400 МГц, 25°C)
Наблюдаются мультиплеты метиленовых групп алициклического фрагмента
молекулы с химическим сдвигом в области 0.81-0.93 м.д., 1.17-1.36 м.д., 1.44-1.83 м.д. Были
зафиксированы сигналы -протона в виде уширенного синглета с химическим сдвигом 7.53-
7.54 м.д. У соединения 38 идентифицирован сигнал метокси-группы с химическим сдвигом
3.85 м.д.
В сильных полях спектров ЯМР 13С идентифицированы сигналы атома углерода
метиленовых групп алициклических фрагментов молекул в области с химическим сдвигом
23.7 – 36.6 м.д. Также в области сильных полей определен сигнал с химическим сдвигом 56.7
м.д., что указывает на присутствие метоксильной группы в составе перхлората 2-(4-
метоксифенил)-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия 38. Основная группа сигналов
для полученных соединений 37-40 расположена в слабых полях в области с химическим
сдвигом 117.3-163.9 м.д.
На рисунках 13, 14 представлены хроматограмма реакционной среды и масс-спектр,
подтверждающий идентификацию перхлората 2-(4-хлорфенил)-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-
селенохромилия 39.Abundance

Scan 5040 (30.232 min): DDU_95_2.Ddata.ms
2700
2600
2500
2400
2300
2200
2100
2000
1900
1800
1700
1600
1500
1400
1300
1200
1100
1000285
900165
800111256
500139

40073
300315
200429
80100120140160180200220240260280300320340360380400420
m/z–>

Рисунок 13. Хроматограмма перхлората 2-(4-хлор-Рисунок 14. Масс-спектр (4-хлорфенил)(3-фенил-
фенил)-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[b]селенофен-2-ил) метанона 41
селенохромилия 39
Все идентифицированные методом ГХ/МС в реакционной смеси перхлораты
тетрагидроселенохромилия 37-40 в виде конденсированных ароилбензоселенофенов описаны
индивидуальными масс-спектрами с характеристической фрагментацией молекулярных
ионов.
В результате анионообменной реакции хлорцинкаты тетрагидроселенохромилия 19-
22 были переведены в перхлораты тетрагидроселенохромилия 37-40.
2.3.2 Термолиз перхлоратов 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия
в среде газообразного азота
Реакция термолиза перхлоратов 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия
характеризуется сужением цикла и окислением гетероароматического фрагмента за счёт
восстановления аниона и, как в случае с тетрагидроселенохроменами, ароматизацией
алициклической части молекул.
Реакция проведена до полного завершения и получения результатов с двумя
представителями перхлоратов 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия 37, 39.
В целом схему реакции термолиза перхлоратов тетрагидроселенохромилия 37, 39 в
среде азота можно представить следующим образом:
C6H4R’
C6H4R’
t =220-240 oC
+SiO2C6H4R
SeC6H4RSeC
ClO4-O
37, 3931, 41
37, 31 R = R’ =H; 39, 41 R = Cl-p, R’ = H
В ходе реакции на силикагеле в среде азота и без доступа кислорода воздуха
целевыми продуктами реакции по данным анализа ГХ/МС, выполненного в реакционной
среде, и спектроскопий ЯМР 1Н, 13С явились соответствующие ароилбензоселенофены 31 и
41. Время удерживания на масс-спектре ароилбензоселенофена 31 аналогично полученным
данным при термолизе соответствующего тетрагидроселенохромена (раздел 2.2.3).
Ароилбензоселенофен 41 на хроматограмме найден в виде сигнала со временем удерживания
30,28 мин (молекулярный ион m/z 396 для изотопов 80Se и 35Cl). Идентификация соединения
41 проведена по сигналу m/z 395, полученному при наиболее вероятной фрагментации
молекулярного иона, связанной с элиминированием одного протона.
Особенностью данного процесса является постоянная высокая температура
реакционной среды при непрерывном потоке азота и отсутствием кислорода воздуха. На
первоначальном этапе происходит частичное восстановление гетерофрагмента, по
механизму, аналогичному перегруппировке Пуммерера. Затем протекает череда окисли-
тельных процессов с образованием двойной связи в алициклической части молекулы. В
завершении реакции происходит сужение гетерофрагмента – образование конден-
сированного ароилбензоселенофена.
Таким образом, проведена реакция термолиза перхлоратов тетрагидроселе-
нохромилия 37, 39 в среде азота, результаты которой позволяют сделать вывод о протекании
внутримолекулярного окисления с участием атомов кислорода.
2.3.3 Восстановление перхлоратов 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия до
2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохроменов
Известно, что при восстановлении моноциклических арилзамещенных солей
селенопирилия алюмогидридом лития, соотношение образующихся 2Н- и 4Н-селенопиранов
имеет существенную разницу: 2Н-селенопираны получаются в виде примеси. Следует
учитывать, что при восстановлении алюмогидридом лития незамещённых селенопирилиевых
солей (йодидов и перхлоратов) получают смесь 2Н- и 4Н-изомеров, где 4Н-изомер
преобладает.
Аналогично ведут себя и соли тетрагидроселенохромилия 37-39, образуя в основном
4Н-изомеры тетрагидро-4Н-селенохроменов 9-11.
C6H4R’C6H4R’

LiAlH4/(C2H5)2O
+
SeC6H4RSeC 6H4R
ClO4-
37-399-11
37, 9 R = R’ =H; 38, 10 R=OCH3-p, R’ =H; 39, 11 R = Cl-p, R’ = H
Результат реакции восстановления перхлоратов тетрагидро-4Н-селенохромилиия 37-
39 по данным анализа ГХ/МС, проведенного в реакционной среде, фрагментации
молекулярных ионов на масс-спектрах, а также результатов элементного анализа и
спектроскопий ЯМР 1Н, 13С соответствует экспериментальным данным, приведённым для
тетрагидроселенохроменов 9-11 (раздел 2.1.2).
3. Исследование на биологическую активность новых соединений
Заболевания печени у животных и человека занимают одно из ведущих мест в
списке болезней от общего числа незаразной патологии. В мире ведется активный поиск
средств, повышающих устойчивость печени к патологическим воздействиям, усиливающих
её детоксицирующие свойства, а также способствующих восстановлению её функций при
различных повреждениях.
Целью наших исследований явилось изучение роли тетрагидро-4Н-селенохроменов
(на примере 2,4-дифенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохромена 9 и 2-(4-хлорфенил)-4-фенил-
5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохромена 11) в терапии патологии печени при экспери-
ментальном гепатите, индуцированном четырёххлористым углеродом. Было организовано 4
группы животных: 1. Положительный контроль – у животных вызывался гепатит раствором
CCl4; 2. Отрицательный контроль – животные содержались в тех же условиях, гепатит не
вызывался, препараты не давались; 3. Исследуемые тетрагидроселенохромены (9, 11) делили
на две подгруппы. У животных вызывался гепатит раствором CCl4, затем давали тетрагидро-
4Н-селенохромены (9, 11) в дозировке 0,1 мг/кг массы тела животного, ежедневно,
перорально, в течение 14 дней для каждой подгруппы; 4. Препарат сравнения. У животных
вызывался гепатит раствором CCl4, затем давали коммерческий препарат «Гепасейф» с
действующим веществом силимарин, ежедневно, внутрибрюшинно, в течение 14 дней.
При анализе биохимических показателей сыворотки крови животных выявлено
достоверное повышение индикаторных ферментов печени аланиновой и аспарагиновой
трансаминаз у животных с индуцированным гепатитом. Кроме того, установлено
достоверное снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови мышей с
экспериментальным гепатитом. Данные изменения указывают на развитие у животных,
которым вводили 50 %-ый раствор тетрахлорметана на оливковом масле, в дозе 1,22 мл/кг
живой массы, острого токсического гепатита. Анализ биохимических показателей сыворотки
крови животных после окончания эксперимента показал достоверное снижение
индикаторных ферментов печени в третьей опытной группе животных по сравнению с
мышами второй группы, что указывает на восстановление структурно-функциональных
свойств гепатоцитов. Однако снижение данных показателей до физиологической нормы для
данного вида животных наблюдалось во всех группах. Вместе с этим, у животных, которым
вводили препарат сравнения, отмечается достоверное снижение концентрации общего белка,
и глобулинов, а также повышение альбуминов по сравнению с животными группы
«Положительный контроль». Данный факт указывает на снижение воспалительно-
деструктивных процессов в печени, а также полное её восстановление альбумин-
синтезирующей функции. Положительная динамика наблюдается и в группе животных,
которым вводили соединение – 2-(4-хлорфенил)-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селено-
хромен 11, что, в свою очередь, нельзя констатировать для 2,4-дифенил-5,6,7,8-тетрагидро-
4Н-селенохромена 9. Однако данные изменения менее выражены для обоих тетрагидро-4Н-
селенохроменов 9.
При анализе гематологических показателей установлено достоверное снижение
общего количества лейкоцитов у животных второй группы по сравнению с контрольными
мышами, что является следствием имунносупрессорного воздействия. Вместе с этим
количество лейкоцитов у животных третьей группы, которым в течение 14 дней вводили
испытуемый препарат, соответствовало физиологической норме и не отличалось от
контрольных животных. Также различий гематологических показателей между 3 и 4
группами не отмечалось. Гематологические показатели крови у подгруппы, которой вводили
2-(4-хлорфенил)-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохромен 11, были качественно лучше,
аналогичных для 2,4-дифенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохромена 9.
Таким образом, применение 2-(4-хлорфенил)-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-
селенохромена 11 при экспериментальном гепатите, индуцированном однократным
введением четырёххлористого углерода, способствует купированию патологических
процессов в организме животных, вызванных введением ксенобиотика, что позволяет его
включить в схему комплексного лечения гепатопатий млекопитающих различной этиологии.
Данный эффект можно объяснить биотическими свойствами селена, который входит в состав
соединения и усиливает антиоксидантную защиту организма, проявляющуюся в
блокировании нарушений, вызванных свободнорадикальным окислением.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Проведён постадийный синтез 26 новых селенсодержащих гетероциклических
соединений, состав которых установлен комплексом физико-химических методов (масс-
спектрометрией, спектроскопиями ЯМР 1Н, 13С, элементным анализом, ИК-спектроскопией).
2. Впервые показано, что 2-(3-оксо-1,3-диарилпропил)циклогексаноны в зависи-
мости от вида кислотного реагента образуют 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селено-
хромены либо соли 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия.
3. Обнаружено и подтверждено спектрами ЯМР 1Н, 13С, ГХ/МС и элементным
анализом, что реакция тетрагидроселенохроменов с пентахлоридом фосфора в среде
хлористого метилена сопровождается сужением шестичленного гетероциклического
фрагмента, ароматизацией алициклического фрагмента и хлорированием алициклического
фрагмента. Полученные результаты свидетельствуют о синтезе новых хлорзамещённых
ароилбензоселенофенов.
4. Найдены способы синтеза новых ароилбензоселенофенов в ходе реакции
термолиза, заключающиеся в ароматизации алициклического фрагмента молекулы.
5. Подтверждено, что соли 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидроселенохромилия в ходе
реакции восстановления алюмогидридом лития образуют 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-
селенохромены.
6. На примере 2-фенил-4-парабромфенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селенохромена при
окислении селенистой кислотой проведена реакция по сужению гетероциклического
фрагмента исходного субстрата с образованием соответствующего конденсированного
ароилбензоселенофена.
7. Способом ионного гидрирования из 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-селено-
хроменов получены новые представители ряда селенадекалинов.
8. Установлена возможность использования тетрагидро-4Н-селенохромена по схеме
с другими препаратами при гепатитах различной этиологии для купирования патологических
процессов у млекопитающих.
Перспективы дальнейшей разработки темы диссертационного исследования
заключаются в целенаправленном синтезе новых селенсодержащих гетероциклов, которые
будут обладать высокой биологической активностью, в том числе тетрагидро-
селенохроменов, солей тетрагидроселенохромилия, селенодекалинов, ароилбензоселе-
нофенов, в состав которых будут входить различные функциональные группы, а также
изучении их химических свойств.