Синтез новых бор-хелатообразующих лигандов- производных 3-аминопропандиола-1,2 : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………………………………………. 4
Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………………………………………….. 10
1.1 Комплексообразующие свойства ионов бора(III) …………………………………….. 10
1.2 Механизм комплексообразования борной кислоты с органическими
соединениями ………………………………………………………………………………………………. 13
1.3 Методы синтеза сорбентов борной кислоты…………………………………………….. 17
1.4 Методы синтеза гидроксиалкильных производных………………………………….. 25
1.5 Биохимическая активность комплексов борной кислоты с органическими
лигандами ……………………………………………………………………………………………………. 31
2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ………………………………………………………………….. 37
2.1 Синтез и строение дигидроксипропильных производных ………………………… 37
2.1.1 Синтез N,O-(2,3-дигидроксипропил)хитозана ……………………………………. 37
2.1.2 Кватернизация N,O-(2,3-дигидроксипропил)хитозана ……………………….. 43
2.1.3 Синтез поли[N-(2,3-дигидроксипропил)аллиламина]…………………………. 45
2.1.4 Синтез поли[N-(2,3-дигидроксипропил)аминостирола] (ГПАС)…………. 49
2.1.5 Сшивка функционализированных полиаминов ………………………………….. 57
2.1.6 Синтез ацетола для подтверждения наличия остатков 2,3-
дигидроксипропиламина-2 в ГПХ, ГПАА и ПГАС …………………………………….. 62
2.1.7 Дигидроксилирование аминогрупп низкомолекулярных аминов в
реакции с глицидолом……………………………………………………………………………….. 64
2.2 Сорбционные свойства дигидроксипропильных производных по отношению
к ионам бора(III) в концентрированных растворах………………………………………… 71
2.2.1 Зависимость сорбционной емкости от степени функционализации
полимеров…………………………………………………………………………………………………. 71
2.2.2 Зависимость сорбционной емкости от pH ………………………………………….. 73
2.2.3 Кинетика сорбции бора(III) на N,O-(2,3-дигидроксипропил)хитозане … 82
2.3 Сорбционные свойства дигидроксипропильных производных по…………….. 84
отношению к ионам бора(III) в разбавленных растворах ………………………………. 84
2.4 Биологическая активность N,O-(2,3-дигидроксипропил)хитозанил-
бората(III)…………………………………………………………………………………………………….. 87
2.4.1 Антибактериальная активность N,O-(2,3-дигидроксипропил)хитозанил-
бората(III) …………………………………………………………………………………………………. 87
2.4.2 Гистологические изменения тканей органов………………………………………. 89
2.4.3 Клинические и биохимические исследования крови животных………….. 94
2.4.4 Иммуномодулирующие свойства N,O-(2,3-
дигидроксипропил)хитозанил-бората(III) ………………………………………………….. 96
2.4.5 Предполагаемый механизм биологической активности N,O-(2,3-
дигидроксипропил)хитозанил-бората(III) ………………………………………………….. 98
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ……………………………………………………………… 102
3.1 Использованные методы и оборудование………………………………………………. 102
3.1.1 ИК спектроскопия …………………………………………………………………………… 102
3.1.2 ЯМР спектроскопия ………………………………………………………………………… 102
3.1.3 Определение рН………………………………………………………………………………. 103
3.1.4 Термогравиметрическое исследование дигидроксипропилированных
полиаминов …………………………………………………………………………………………….. 103
3.2 Синтез N,O-(2,3-дигидроксипропил)хитозана………………………………………… 104
3.3 Синтез поли[N-(2,3-дигидроксипропил)аллиламина] …………………………….. 104
3.4 Синтез поли[N-(2,3-дигидроксипропил)аминостирола]………………………….. 105
3.4.1 Синтез полинитростирола ……………………………………………………………….. 105
3.4.2 Методы восстановления нитрополистирола и синтез поли[N-(2,3-
дигидроксипропил)аминостирола]…………………………………………………………… 105
3.5 Синтез низкомолекулярных производных алкил- и арил-
дигидроксипропиламина…………………………………………………………………………….. 108
3.5.1 Синтез 2-гидроксиэтил-(2,3-дигидроксипропил)амина …………………….. 108
3.5.2 Синтез гептил-(2,3-дигидроксипропил)амина ………………………………….. 108
3.5.3 Синтез 3-метилбутил-(2,3-дигидроксипропил)амина ……………………….. 109
3.5.4 Синтез 4-метилфенил-(2,3-дигидроксипропил)амина ………………………. 109
3.5.5 Синтез гидроксиацетона (ацетола)…………………………………………………… 110
3.6 Сшивка сорбентов…………………………………………………………………………………. 110
3.7 Кватернизация полимера на основе……………………………………………………….. 111
3.8 Методики определения концентрации растворов борной кислоты и
проведения сорбционных исследований……………………………………………………… 111
3.8.1 Методика проведения сорбции борной кислоты на селективных
сорбентах………………………………………………………………………………………………… 112
3.8.2 Методика исследования кинетики сорбции борной кислоты на
селективных сорбентах……………………………………………………………………………. 113
3.9 Определение вицинальных диольных групп ………………………………………….. 113
3.10 Элементный анализ …………………………………………………………………………….. 114
3.11 Методика синтеза N,O-(2,3-дигидроксипропил)хитозанил-бората(III)….. 115
3.12 Методики бактериологических исследований ……………………………………… 116
3.13 Методы клинических испытаний препарата…………………………………………. 117
3.14 Методики гистологических исследований тканей ………………………………… 118
3.14.1 Определение изменений паренхиматозных органов в условиях
применения N,O-(2,3-дигидроксипропил)хитозанил-бората(III)……………….. 118
3.14.2 Определение гистоморфологических изменений мышечной ткани в
условиях имплантации полимерных образцов хирургическим методом……. 119
ЗАКЛЮЧЕНИЕ …………………………………………………………………………………………….. 121
СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ………………………… 123
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………………………………. 124
Приложение: Акт о внедрении результатов работы………………………………………… 141
Приложение: Отчет по испытанию препарата ………………………………………………… 142
Приложение: Отчет по испытанию препарата ………………………………………………… 143

Проведенные исследования позволяют сделать следующие общие
заключения по результатам диссертационной работы.

1. Разработаны методы синтеза 2,3-дигидроксипропильных производных
полиаллиламина, полиаминостирола и хитозана на основе их реакции с
глицидолом в гомогенных и гетерогенных условиях.
2. Подтверждено формирование дигидроксипропильных групп в реакции с
глицидолом с частичным нарушением правила Красуского как в случае
использования аминов в форме свободного основания, так и при проведении
реакции в кислых водных растворах (образование изомеров 1,2- и 1,3-
пропандиола).
3. Доказано элиминирование гидроксиацетона при термической деструкции
ГПХ, ГПАА и ПГАС из остатков функциональных групп 3-аминопропандиола-
1,2.
4. Доказано формирование межцепочечных сшивок в поли[N-(2,3-
дигидроксипропил)аминостироле] путем образования имино- и ацетальной
группы.
5. Синтезированные производные на основе полистирола, полипропилена и
хитозана, содержащие пендантные группы 3-аминопропандиола-1,2, являются
эффективными сорбентами ионов бора(III) в кислых и щелочных растворах.
6. Обнаружена биологическая активность N,O-(2,3-
дигидроксипропил)хитозанил-бората(III) как нетоксичного антибактериального и
иммуномодулирующего препарата.

Перспективы дальнейшей разработки темы. Синтезированные новые
производные 2,3-дигидроксипропиламина-3 могут найти широкое применение в
препаративной неорганической и аналитической химии для концентрирования и
извлечения ионов металлов и металлоидов, а также для хроматографического
фракционирования ряда органических соединений бора, имеющих медико-
биологическое значение. Высокая сорбционная активность полученных
производных в отношении ионов бора(III) может иметь большое значение в
технических целях для извлечения и фракционирования природной смеси
изотопов бора для медицины и атомной энергетики. Благодаря биобезопасности
N,O-(2,3-дигидроксипропил)хитозан в зависимости от молекулярной массы и
степени функционализации обладает большой перспективой в качестве как
самостоятельного фармацевтического соединения, так и антибактериального и
иммуномодулирующего средства в виде его комплексов с ионами бора(III).
СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ − Аланинаминотрансфераза
АСТ − Аспартатаминотрансфераза
АГ − реакция агглютинации эритроцитов
ГПХ − N,O-(2,3-дигидроксипропил)хитозан
ГПАС − поли[N-(2,3-дигидроксипропил)аминостирол]
ГПАА − поли[N-(2,3-дигидроксипропил)аллиламин]
ДМСО − диметилсульфоксид
ИК − инфракрасная спектроскопия
КОЭ − колониеобразующие единицы (микробные тела)
МПБ − мясопептонный бульон (питательная среда)
МПА − мясопептонный агар (питательная среда)
МИК − минимальная ингибирующая концентрация бактериостатика,
подавляющая рост колоний микробов на питательной среде
ММ − молекулярная масса
ПАА − полиаллиламин основание
ПАС − полиаминостирол основание
ПВС − поливиниловый спирт
СЗ – степень замещения
СД − степень деацетилирования хитозана
СОЭ − скорость оседания эритроцитов
ЯМР 1H − протонный магнитный резонанс
ЯМР 13C − ядерный магнитный на ядрах 13C
hem+ и hem− − гемолитическая активность штаммов бактерий