Синтез производных 11H-индено1,2-bхиноксалин-11- она и индазола как биологически активных соединений и лигандов в арен-рутениевых комплексах

ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………………………………………………………………… 3
Глава 1. Методы синтеза и области применения 11Н-индено[1,2-b]хиноксалина и арен-
рутениевых комплексов с гетероциклическими лигандами (литературный обзор) ………… 7
1.1 Методы синтеза производных 11Н-индено[1,2-b]хиноксалина ……………………… 7
1.2 Биологическая активность производных 11Н-индено[1,2-b]хиноксалина ……… 16
1.3 Методы синтеза бис(индазолил)алканов ………………………………………………………. 19
1.4 Синтез и свойства арен-рутениевых комплексов с азотсодержащими лиган-
дами …………………………………………………………………………………………………………………. 21
1.4.1 Синтез арен-рутениевых комплексов ………………………………………………….. 21
1.4.2 Каталитическая активность арен-рутениевых комплексов …………………… 23
1.4.3 Противоопухолевая активность арен-рутениевых комплексов …………….. 25
Глава 2. Экспериментальная часть ………………………………………………………………………………. 31
2.1 Характеристики использованных веществ и методы их очистки …………………… 31
2.2 Методики синтеза ……………………………………………………………………………………….. 31
2.3 Приборы для физико-химических исследований ………………………………………….. 41
2.4 Использованные методы квантовой химии и пакеты программ …………………….. 42
2.5 Биологические исследования ………………………………………………………………………. 44
2.5.1 Исследование аффинности к киназам семейства JNK (KINOMEscan) ….. 44
2.5.2 Исследование цитотоксичности комплексов рутения(II) ……………………… 44
2.6 Методики реакций гидрирования, катализируемых комплексами Ru(II) ……….. 45
Глава 3. Результаты и их обсуждение ………………………………………………………………………….. 46
3.1 Синтез тетрациклических кетонов и оксимов ………………………………………………. 46
3.1.1 Синтез аналогов 11Н-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она ……………………….. 46
3.1.2 Синтез аналогов оксима 11Н-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она ……………. 61
3.2 Биологическая активность аналогов оксима 11Н-индено[1,2-b]хиноксалин-
11-она ………………………………………………………………………………………………………………. 70
3.3 Синтез бис(индазолил)алканов ……………………………………………………………………. 71
3.4 Синтез и свойства комплексов рутения(II) с синтезированными лигандами ….. 73
3.4.1 Синтез комплексов рутения(II) с аналогами оксима 11Н-индено[1,2-
b]хиноксалин-11-она ………………………………………………………………………………….. 73
3.4.2 Синтез комплексов рутения (II) с производными азолов ……………………… 89
3.4.3 Исследование цитотоксичности комплексов рутения(II) ……………………… 95
3.4.4 Исследование каталитической активности комплексов рутения(II) ……… 97
ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………………………………………………………… 101
ВЫВОДЫ …………………………………………………………………………………………………………………… 102
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ………………………………………. 104
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………………………………………………………………. 106

В работе исследован ряд новых производных 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-онов,
их биологические и координационные свойства. Для некоторых соединений показана высокая
ингибирующая активность в отношении ферментов семейства JNK, что позволяет говорить о
фармакологическом потенциале этих соединений для разработки нейропротекторных препа-
ратов на их основе. Разработанные методики синтеза этих соединений позволяют получать их
с высокими выходами без использования дорогостоящих реагентов и сложных синтетических
процедур. Показано, что производные 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-онов представляют
интерес не только в качестве биологически активных соединений, но также в качестве N,N’-
донорных лигандов в синтезе координационных соединений на их основе. В настоящей работе
описаны первые примеры синтеза координационных соединений рутения(II) с производными
инденохиноксалина, исследована их цитотоксичность и каталитическая активность. Приве-
денные данные свидетельствуют о способности описанных в работе комплексов проявлять
умеренную цитотоксичность в отношении раковых клеточных линий, а также хорошую ката-
литическую активность в реакциях гидрирования ароматических кетонов с переносом водо-
рода.
ВЫВОДЫ

1. Синтезированы неизвестные ранее производные 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-
онов и их оксимов, показана высокая ингибирующая активность синтезированных тетрацик-
лических оксимов в отношении ферментов семейства JNK.
2. Методом РСА впервые была установлена стереохимия оксимной группы в наиболее
перспективных с фармакологической точки зрения соединениях – 11H-индено[1,2-b]хинокса-
лин-11-он оксиме и триптантрин-6-оксиме.
3. Синтезированы первые примеры координационных соединений рутения(II) с произ-
водными 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксима и триптантрин-6-оксимом, установлено,
что они проявляют умеренную цитотоксичность в отношении раковых клеток, в том числе,
цисплатин-резистентных, причем наибольшей активностью обладает комплекс с триптантрин-
6-оксимом и гексаметилбензолом в качестве лигандов.
4. Исследована реакция ряда ди(азолил)алканов с цимол-рутениевым димером
[Ru(cym)Cl2]2 и впервые в ходе реакции комплексообразования обнаружен разрыв связи C–N
в ди(имидазол-1-ил)метане с образованием имидазола и формальдегида.
5. Установлена каталитическая активность полученных комплексов рутения(II) в реак-
ции гидрирования ароматических кетонов с переносом водорода, показана селективность ре-
акции в присутствии других функциональных групп с кратными связями.
БЛАГОДАРНОСТИ
Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю д.х.н. Потапову А.С.
за всестороннюю поддержку в проведении исследований. Также автор благодарит сотрудни-
ков Центров коллективного пользования ИНХ СО РАН и Института химии СПбГУ за прове-
дение физико-химической характеризации соединений. Отдельно автор выражает благодар-
ность коллективам лаборатории биомедицинской химии СПбГУ и ФИЦ ФТМ, а также науч-
ным коллективам под руководством д.м.н. Щепеткина И.А. (университет Монтаны) и проф. Р.
Петтинари (университет Камерино) за помощь в проведении исследований биологической ак-
тивности. В заключение автор выражает благодарность коллективу кафедры физической ор-
ганической химии Института химии СПбГУ за плодотворное сотрудничество.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
ВЗМО – высшая занятая молекулярная орбиталь
ГЛБ – гидрофильно-липофильный баланс
ГХ-МС – газовая хроматография – масс-спектрометрия
ДМСО – диметилсульфоксид
ДМФА – диметилформамид
МИК – минимальная ингибирующая концентрация
НВМО – низшая вакантная молекулярная орбиталь
ППЭ – поверхность потенциальной энергии
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РСА – рентгеноструктурный анализ
ССВ – спин-спиновое взаимодействие
ТГФ – тетрагидрофуран
ТМС – тетраметилсилан
ЦОГ -1,2 – циклооксигеназа 1,2
ХСЭ – хлорсеребряный электрод
ABC – группа белков, содержащих АТФ-связывающие домены
CDK – циклин-зависимая киназа
COSY –двухмерная корреляционная ЯМР спектроскопия
DEPT – спектроскопия ЯМР 13С, позволяющая различить сигналы метиновых, метиленовых,
метильных и четвертичных атомов углерода.
DFT – теория функционала плотности
EGFR – рецептор эпидермального фактора роста
HGF – фактор роста гепатоцитов
HMBC – двумерная гетероядерная спектроскопия ЯМР, определяющая корреляции на рассто-
янии до 2-4 связей
HSQC – двумерная гетероядерная спектроскопия ЯМР, определяющая корреляции на рассто-
янии одной связи
IC50 – концентрация полумаксимального ингибирования
iDO-1 – индолеамин-2,3-диоксигеназа
MDR – множественная лекарственная устойчивость
NOESY – двумерная ЯМР спектроскопия с эффектом Оверхаузера
p-cym – п-цимол
ROMP – метатезисная полимеризация с открытием цикла
TOF – частота оборотов катализатора
TON – число оборотов катализатора
TsOH – п-толуолсульфокислота
Клеточные линии:
А498 – карцинома почки человека
А549 – карцинома легкого человека
ARPE-19 – пигментный эпителий сетчатки человека
CH1 – карцинома яичника
DU145 – карцинома предстательной железы
HepG-2 – гепатоцеллюлярная карцинома
HL60 – лейкемия промиелоцитарная
HT-29 – карцинома толстой кишки
Нuh-7 – гепатоклеточная карцинома
K-562 – лейкемия миелогенная
MCF-7 – аденокарцинома молочной железы
MCF-7CR – аденокарцинома молочной железы цисплатин-резистентная
MCF-10A – эпителиальные клетки молочной железы
MDA-MB-231 – трижды негативный рак молочной железы
MOLT-4 – лейкемия Т-лимфобластная острая
PANC-1 – карцинома поджелудочной железы
PC-3 – карцинома предстательной железы
SKOV3 – аденокарцинома яичника
SW480 – колоректальная аденокарцинома
U251 – глиома