Синтез производных 11H-индено1,2-bхиноксалин-11- она и индазола как биологически активных соединений и лигандов в арен-рутениевых комплексах

Матвеевская, Владислава Вадимовна
Бесплатно
В избранное
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0

ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………………………………………………………………… 3
Глава 1. Методы синтеза и области применения 11Н-индено[1,2-b]хиноксалина и арен-
рутениевых комплексов с гетероциклическими лигандами (литературный обзор) ………… 7
1.1 Методы синтеза производных 11Н-индено[1,2-b]хиноксалина ……………………… 7
1.2 Биологическая активность производных 11Н-индено[1,2-b]хиноксалина ……… 16
1.3 Методы синтеза бис(индазолил)алканов ………………………………………………………. 19
1.4 Синтез и свойства арен-рутениевых комплексов с азотсодержащими лиган-
дами …………………………………………………………………………………………………………………. 21
1.4.1 Синтез арен-рутениевых комплексов ………………………………………………….. 21
1.4.2 Каталитическая активность арен-рутениевых комплексов …………………… 23
1.4.3 Противоопухолевая активность арен-рутениевых комплексов …………….. 25
Глава 2. Экспериментальная часть ………………………………………………………………………………. 31
2.1 Характеристики использованных веществ и методы их очистки …………………… 31
2.2 Методики синтеза ……………………………………………………………………………………….. 31
2.3 Приборы для физико-химических исследований ………………………………………….. 41
2.4 Использованные методы квантовой химии и пакеты программ …………………….. 42
2.5 Биологические исследования ………………………………………………………………………. 44
2.5.1 Исследование аффинности к киназам семейства JNK (KINOMEscan) ….. 44
2.5.2 Исследование цитотоксичности комплексов рутения(II) ……………………… 44
2.6 Методики реакций гидрирования, катализируемых комплексами Ru(II) ……….. 45
Глава 3. Результаты и их обсуждение ………………………………………………………………………….. 46
3.1 Синтез тетрациклических кетонов и оксимов ………………………………………………. 46
3.1.1 Синтез аналогов 11Н-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она ……………………….. 46
3.1.2 Синтез аналогов оксима 11Н-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она ……………. 61
3.2 Биологическая активность аналогов оксима 11Н-индено[1,2-b]хиноксалин-
11-она ………………………………………………………………………………………………………………. 70
3.3 Синтез бис(индазолил)алканов ……………………………………………………………………. 71
3.4 Синтез и свойства комплексов рутения(II) с синтезированными лигандами ….. 73
3.4.1 Синтез комплексов рутения(II) с аналогами оксима 11Н-индено[1,2-
b]хиноксалин-11-она ………………………………………………………………………………….. 73
3.4.2 Синтез комплексов рутения (II) с производными азолов ……………………… 89
3.4.3 Исследование цитотоксичности комплексов рутения(II) ……………………… 95
3.4.4 Исследование каталитической активности комплексов рутения(II) ……… 97
ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………………………………………………………… 101
ВЫВОДЫ …………………………………………………………………………………………………………………… 102
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ………………………………………. 104
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………………………………………………………………. 106

Производные 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она являются эффективными и специ-
фическими ингибиторами семейства ферментов C-Jun N-терминальных киназ (JNK) и могут
рассматриваться как базовые соединения для разработки противовоспалительных препаратов
на их основе. Вместе с тем, эти соединения имеют низкую биодоступность, что является пре-
пятствием для проведения детальных исследований на животных и возможных доклинических
испытаний.
В связи с этим создание новых аналогов 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она с увели-
ченной растворимостью в воде и сохраняющих биологическую активность путем модифика-
ции хиноксалинового цикла и карбонильной группы является перспективным направлением.
Методы синтеза аза-аналогов инденохиноксалинов отличаются простотой выделения целевых
продуктов, что делает эти соединения весьма ценными для органического синтеза.
Благодаря возможности введения дополнительных донорных атомов в структуру такие
соединения представляют интерес не только в качестве потенциальных биологически актив-
ных агентов, но и в качестве активных лигандов для синтеза координационных соединений. В
литературе имеется несколько упоминаний о координационных соединениях на основе оксима

В работе исследован ряд новых производных 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-онов,
их биологические и координационные свойства. Для некоторых соединений показана высокая
ингибирующая активность в отношении ферментов семейства JNK, что позволяет говорить о
фармакологическом потенциале этих соединений для разработки нейропротекторных препа-
ратов на их основе. Разработанные методики синтеза этих соединений позволяют получать их
с высокими выходами без использования дорогостоящих реагентов и сложных синтетических
процедур. Показано, что производные 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-онов представляют
интерес не только в качестве биологически активных соединений, но также в качестве N,N’-
донорных лигандов в синтезе координационных соединений на их основе. В настоящей работе
описаны первые примеры синтеза координационных соединений рутения(II) с производными
инденохиноксалина, исследована их цитотоксичность и каталитическая активность. Приве-
денные данные свидетельствуют о способности описанных в работе комплексов проявлять
умеренную цитотоксичность в отношении раковых клеточных линий, а также хорошую ката-
литическую активность в реакциях гидрирования ароматических кетонов с переносом водо-
рода.
ВЫВОДЫ

1. Синтезированы неизвестные ранее производные 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-
онов и их оксимов, показана высокая ингибирующая активность синтезированных тетрацик-
лических оксимов в отношении ферментов семейства JNK.
2. Методом РСА впервые была установлена стереохимия оксимной группы в наиболее
перспективных с фармакологической точки зрения соединениях – 11H-индено[1,2-b]хинокса-
лин-11-он оксиме и триптантрин-6-оксиме.
3. Синтезированы первые примеры координационных соединений рутения(II) с произ-
водными 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксима и триптантрин-6-оксимом, установлено,
что они проявляют умеренную цитотоксичность в отношении раковых клеток, в том числе,
цисплатин-резистентных, причем наибольшей активностью обладает комплекс с триптантрин-
6-оксимом и гексаметилбензолом в качестве лигандов.
4. Исследована реакция ряда ди(азолил)алканов с цимол-рутениевым димером
[Ru(cym)Cl2]2 и впервые в ходе реакции комплексообразования обнаружен разрыв связи C–N
в ди(имидазол-1-ил)метане с образованием имидазола и формальдегида.
5. Установлена каталитическая активность полученных комплексов рутения(II) в реак-
ции гидрирования ароматических кетонов с переносом водорода, показана селективность ре-
акции в присутствии других функциональных групп с кратными связями.
БЛАГОДАРНОСТИ
Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю д.х.н. Потапову А.С.
за всестороннюю поддержку в проведении исследований. Также автор благодарит сотрудни-
ков Центров коллективного пользования ИНХ СО РАН и Института химии СПбГУ за прове-
дение физико-химической характеризации соединений. Отдельно автор выражает благодар-
ность коллективам лаборатории биомедицинской химии СПбГУ и ФИЦ ФТМ, а также науч-
ным коллективам под руководством д.м.н. Щепеткина И.А. (университет Монтаны) и проф. Р.
Петтинари (университет Камерино) за помощь в проведении исследований биологической ак-
тивности. В заключение автор выражает благодарность коллективу кафедры физической ор-
ганической химии Института химии СПбГУ за плодотворное сотрудничество.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
ВЗМО – высшая занятая молекулярная орбиталь
ГЛБ – гидрофильно-липофильный баланс
ГХ-МС – газовая хроматография – масс-спектрометрия
ДМСО – диметилсульфоксид
ДМФА – диметилформамид
МИК – минимальная ингибирующая концентрация
НВМО – низшая вакантная молекулярная орбиталь
ППЭ – поверхность потенциальной энергии
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РСА – рентгеноструктурный анализ
ССВ – спин-спиновое взаимодействие
ТГФ – тетрагидрофуран
ТМС – тетраметилсилан
ЦОГ -1,2 – циклооксигеназа 1,2
ХСЭ – хлорсеребряный электрод
ABC – группа белков, содержащих АТФ-связывающие домены
CDK – циклин-зависимая киназа
COSY –двухмерная корреляционная ЯМР спектроскопия
DEPT – спектроскопия ЯМР 13С, позволяющая различить сигналы метиновых, метиленовых,
метильных и четвертичных атомов углерода.
DFT – теория функционала плотности
EGFR – рецептор эпидермального фактора роста
HGF – фактор роста гепатоцитов
HMBC – двумерная гетероядерная спектроскопия ЯМР, определяющая корреляции на рассто-
янии до 2-4 связей
HSQC – двумерная гетероядерная спектроскопия ЯМР, определяющая корреляции на рассто-
янии одной связи
IC50 – концентрация полумаксимального ингибирования
iDO-1 – индолеамин-2,3-диоксигеназа
MDR – множественная лекарственная устойчивость
NOESY – двумерная ЯМР спектроскопия с эффектом Оверхаузера
p-cym – п-цимол
ROMP – метатезисная полимеризация с открытием цикла
TOF – частота оборотов катализатора
TON – число оборотов катализатора
TsOH – п-толуолсульфокислота
Клеточные линии:
А498 – карцинома почки человека
А549 – карцинома легкого человека
ARPE-19 – пигментный эпителий сетчатки человека
CH1 – карцинома яичника
DU145 – карцинома предстательной железы
HepG-2 – гепатоцеллюлярная карцинома
HL60 – лейкемия промиелоцитарная
HT-29 – карцинома толстой кишки
Нuh-7 – гепатоклеточная карцинома
K-562 – лейкемия миелогенная
MCF-7 – аденокарцинома молочной железы
MCF-7CR – аденокарцинома молочной железы цисплатин-резистентная
MCF-10A – эпителиальные клетки молочной железы
MDA-MB-231 – трижды негативный рак молочной железы
MOLT-4 – лейкемия Т-лимфобластная острая
PANC-1 – карцинома поджелудочной железы
PC-3 – карцинома предстательной железы
SKOV3 – аденокарцинома яичника
SW480 – колоректальная аденокарцинома
U251 – глиома

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Помогаем с подготовкой сопроводительных документов

    Совместно разработаем индивидуальный план и выберем тему работы Подробнее
    Помощь в подготовке к кандидатскому экзамену и допуске к нему Подробнее
    Поможем в написании научных статей для публикации в журналах ВАК Подробнее
    Структурируем работу и напишем автореферат Подробнее

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Елена С. Таганрогский институт управления и экономики Таганрогский...
    4.4 (93 отзыва)
    Высшее юридическое образование, красный диплом. Более 5 лет стажа работы в суде общей юрисдикции, большой стаж в написании студенческих работ. Специализируюсь на напис... Читать все
    Высшее юридическое образование, красный диплом. Более 5 лет стажа работы в суде общей юрисдикции, большой стаж в написании студенческих работ. Специализируюсь на написании курсовых и дипломных работ, а также диссертационных исследований.
    #Кандидатские #Магистерские
    158 Выполненных работ
    Сергей Н.
    4.8 (40 отзывов)
    Практический стаж работы в финансово - банковской сфере составил более 30 лет. За последние 13 лет, мной написано 7 диссертаций и более 450 дипломных работ и научных с... Читать все
    Практический стаж работы в финансово - банковской сфере составил более 30 лет. За последние 13 лет, мной написано 7 диссертаций и более 450 дипломных работ и научных статей в области экономики.
    #Кандидатские #Магистерские
    56 Выполненных работ
    Анна Н. Государственный университет управления 2021, Экономика и ...
    0 (13 отзывов)
    Закончила ГУУ с отличием "Бухгалтерский учет, анализ и аудит". Выполнить разные работы: от рефератов до диссертаций. Также пишу доклады, делаю презентации, повышаю уни... Читать все
    Закончила ГУУ с отличием "Бухгалтерский учет, анализ и аудит". Выполнить разные работы: от рефератов до диссертаций. Также пишу доклады, делаю презентации, повышаю уникальности с нуля. Все работы оформляю в соответствии с ГОСТ.
    #Кандидатские #Магистерские
    0 Выполненных работ
    Александр О. Спб государственный университет 1972, мат - мех, преподав...
    4.9 (66 отзывов)
    Читаю лекции и веду занятия со студентами по матанализу, линейной алгебре и теории вероятностей. Защитил кандидатскую диссертацию по качественной теории дифференциальн... Читать все
    Читаю лекции и веду занятия со студентами по матанализу, линейной алгебре и теории вероятностей. Защитил кандидатскую диссертацию по качественной теории дифференциальных уравнений. Умею быстро и четко выполнять сложные вычислительные работ
    #Кандидатские #Магистерские
    117 Выполненных работ
    Дмитрий Л. КНЭУ 2015, Экономики и управления, выпускник
    4.8 (2878 отзывов)
    Занимаю 1 место в рейтинге исполнителей по категориям работ "Научные статьи" и "Эссе". Пишу дипломные работы и магистерские диссертации.
    Занимаю 1 место в рейтинге исполнителей по категориям работ "Научные статьи" и "Эссе". Пишу дипломные работы и магистерские диссертации.
    #Кандидатские #Магистерские
    5125 Выполненных работ
    Татьяна П.
    4.2 (6 отзывов)
    Помогаю студентам с решением задач по ТОЭ и физике на протяжении 9 лет. Пишу диссертацию на соискание степени кандидата технических наук, имею опыт годовой стажировки ... Читать все
    Помогаю студентам с решением задач по ТОЭ и физике на протяжении 9 лет. Пишу диссертацию на соискание степени кандидата технических наук, имею опыт годовой стажировки в одном из крупнейших университетов Германии.
    #Кандидатские #Магистерские
    9 Выполненных работ
    Катерина В. преподаватель, кандидат наук
    4.6 (30 отзывов)
    Преподаватель одного из лучших ВУЗов страны, научный работник, редактор научного журнала, общественный деятель. Пишу все виды работ - от эссе до докторской диссертации... Читать все
    Преподаватель одного из лучших ВУЗов страны, научный работник, редактор научного журнала, общественный деятель. Пишу все виды работ - от эссе до докторской диссертации. Опыт работы 7 лет. Всегда на связи и готова прийти на помощь. Вместе удовлетворим самого требовательного научного руководителя. Возможно полное сопровождение: от статуса студента до получения научной степени.
    #Кандидатские #Магистерские
    47 Выполненных работ
    Сергей Е. МГУ 2012, физический, выпускник, кандидат наук
    4.9 (5 отзывов)
    Имеется большой опыт написания творческих работ на различных порталах от эссе до кандидатских диссертаций, решения задач и выполнения лабораторных работ по любым напра... Читать все
    Имеется большой опыт написания творческих работ на различных порталах от эссе до кандидатских диссертаций, решения задач и выполнения лабораторных работ по любым направлениям физики, математики, химии и других естественных наук.
    #Кандидатские #Магистерские
    5 Выполненных работ
    Татьяна Б.
    4.6 (92 отзыва)
    Добрый день, работаю в сфере написания студенческих работ более 7 лет. Всегда довожу своих студентов до защиты с хорошими и отличными баллами (дипломы, магистерские ди... Читать все
    Добрый день, работаю в сфере написания студенческих работ более 7 лет. Всегда довожу своих студентов до защиты с хорошими и отличными баллами (дипломы, магистерские диссертации, курсовые работы средний балл - 4,5). Всегда на связи!
    #Кандидатские #Магистерские
    138 Выполненных работ

    Другие учебные работы по предмету

    Разработка новых подходов к азетидиноновым и пирролидиновым блокам, синтез карбапенемов
    📅 2022год
    🏢 ФГБНУ Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
    3-Замещенные 2Н-хромен-2-оны в синтезе кислород-, азот-, серасодержащих гетероциклических гибридов
    📅 2022год
    🏢 ФГБОУ ВО «Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского»