Синтез производных мочевин, содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры. Первый пример получения энантиомерно обогащённых форм препарата Галодиф

Введение……………………………………………………………………….…..7
Глава 1 Бензгидрилмочевины, их получение и свойства (Литературный
обзор)…………………………………………………………………..…………12
1.1 Свойства бензгидрилмочевин…………………….……………………..12
1.2 Методы получения бензгидрилмочевин.……………………………….13
1.3 Получение оптически активных бензгидриламинов…………………..15
1.3.1 Расщепление рацемата………………………..….………….………15
1.3.1.1 Разделение энантиомеров при кристаллизации…….……16
1.3.1.2 Химическое разделение энантиомеров через
диастереомеры………………………………………………………18
1.3.2 Асимметрический синтез..………..…………………………………26
1.3.2.1 Стереоселективные реакции по связи С=N………………26
1.3.2.1.1 Восстановление…………………….………..…….26
1.3.2.1.2 Нуклеофильное присоединение к иминам……….29
1.3.2.1.3 Радикальное присоединение к ацилгидразонам…32
1.3.2.2 Восстановительное аминирование……..…………………33
1.3.2.3 Биокаталитические методы………………………..………34
1.3.2 Идентификация оптических изомеров…………………………35
1.3.2.1 Хироптические методы…….………………….…………35
1.3.2.2 Методы ЯМР………………………………………………35
1.3.2.3 Хроматографические методы……………………………38
Глава 2 Получение и исследование бензгидрилмочевин, их энантиомерных
форм и производных, содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры
(Обсуждение результатов)………………………………………………………39
2.1 Новые подходы к получению бензгидрилмочевин…………….………41
2.1.1 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов
бензофенонов…………………………………………………………………….42
2.1.1.1 Перегруппировка Бекмана в среде муравьиной кислоты…46
2.1.2 Получение бензгидриламинов с применением реакции Риттера….50
2.1.3 Получение замещённых мочевин с использованием
магнитоуправляемых сульфированных наночастиц
Fe2O3…………………………………………………………..…………………..53
2.1.4 Получение сульфохлорированных наночастиц и их использование
для очистки бензгидрилмочевин…………………………….………………….60
2.1.5 Исследование рацематов бензгидрилмочевин и бензгидриламинов
методом хиральной ВЭЖХ………………………………………………………64
2.1.6 Получение некоторых производных бензгидрилмочевин,
содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры………………..……66
2.1.6.1. Модификация БГМ аминокислотами……………………..66
2.1.6.1.1 Ацилирование Галодифа аминокислотами на
примере глицина…………………………………………………………..67
2.1.6.1.2 Получение N-карбамоил-N’-бензгидрил
аминокислот………………………………………………………………..68
2.1.6.2 Получение некоторых бензил- и бензгидрилгидразонов
(семикарбазонов, тиосемикарбазонов и гуанилгидразонов)….………………72
2.2 Получение энантиомерно обогащённых бензгидрилмочевин…………78
2.2.1 Расщепление рацемических бензгидриламинов……………..……80
2.2.1.1 Расщепление рацемических бензгидриламинов в
растворе…………………………………………………………………….80
2.2.1.2 Расщепление рацемических бензгидриламинов в
отсутствие растворителя…………………………………………………..86
2.2.1.3 Расщепление рацемических бензгидриламинов с
использованием магнитоуправляемых наночастиц с привитой на
поверхности L-(–)-диацетилвинной кислотой………………..…………90
2.2.1.4 Определение энантиомерного состава бензгидриламинов
методом ЯМР с использованием D-(+)-камфары сульфокислоты……..94
2.2.2 Получение и исследование энантиомерно обогащённых форм
бензгидрилмочевин……………………………………………………………..101
2.2.2.1 Синтез энантиомерно обогащённых форм
бензгидрилмочевин………………………………………………………101
2.2.2.2 Исследование энантиомерного состава Галодифа методом
поляриметрии…………………………………………………………….105
2.2.2.3 Исследование противосудорожной активности
энантиомерно обогащённых форм Галодифа……………………….…106
2.2.2.4 Теоретическое определение абсолютной конфигурации
энантиомеров бензгидрилмочевин……………………………..………109
Глава 3. Экспериментальная часть……………………………………………116
3.1 Материалы и оборудование…………………………………………….116
3.2 Экспериментальные методики………………………………………….118
3.2.1 Получение мета-хлорбензофенона……………………………….118
3.2.2. Получение кетоксимов……………………………………………118
3.2.3 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов натрием в
спиртовой среде……………………………………………………….….…….118
3.2.4 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов в среде
Zn/HCOOH…………………………………………………………….………..118
3.2.5 Получение ангидрида L-(–)-диацетилвинной кислоты………….119
3.2.6 Получение и восстановление L-(–)-диацетилвиннокислого эфира
оксима бензофенона……………………………………………..……………..119
3.2.7 Одностадийный метод перегруппировки Бекмана из кетонов в
среде гидроксиламина и муравьиной кислоты………………………………..120
3.2.8 Получение бензгидролов…………………………………………..122
3.2.9 Получение бензгидрилацетамидов из бензгидролов……..….…..122
3.2.10 Получение бензгидрилацетамидов из бензофенонов…………..123
3.2.11 Получение бензгидриламина из бензгидрилацетамида…………124
3.2.12 Получение магнитоуправляемых сульфированных наночастиц
Fe2O3@SO3H……………………………………………………………………………………………125
3.2.13 Определение количества сульфогрупп на поверхности наночастиц
методом титрования……………………………………………………………126
3.2.14 Получение замещенных мочевин 1, 118–123 с использованием
наночастиц Fe2O3@SO3H…………………………………………………………………………127
3.2.15 Регенерация отработанных наночастиц Fe2O3@SO3Na…………..128
3.2.16 Получение сульфохлорированных наночастиц……….………..128
3.2.17 Очистка Галодифа технического при помощи
cульфохлорированных наночастиц Fe2O3@SO2Cl……………………………………..129
3.2.18 Получение BOC-глицина…………………………………….…..130
3.2.19 Получение аминоацетилгалодифа…………………….………….130
3.2.20 Получение N-карбамоилглицина и N-карбамоиллейцина.…….131
3.2.21 Получение N-карбамоилаланина и N-карбамоилглутаминовой
кислоты…………………………………………………………………….……132
3.2.22 Получение N-карбамоил-N’-бензгидриламинокислот…………132
3.2.23 Получение гидразонов в присутствии I2…………………..……133
3.2.24 Получение гидразонов бензальдегида в условиях механической
активации………………………………………………………….……………134
3.2.25 Получение семикарбазона и тиосемикарбазона бензофенона в
присутствии I2 в условиях механической активацией………………………..135
3.2.26 Получение диастереомерных солей галодифа с L-(–)-
дибензоилвинной кислотой……………………………………………………135
3.2.27 Расщепление рацемического мета-хлорбензгидриламина L-(+)-
винной кислотой в растворе…………………………………………….……..136
3.2.28 Диастереомерное обогащение (+)-тартрата (–)-мета-
хлорбензгидриламина………………………………………………………….137
3.2.29 Расщепление пара-хлорбензгидриламина………………………138
3.2.30 Расщепление и диастереомерное обогащение орто-
хлорбензгидриламина………………………………………………………….138
3.2.31 Расщепление рацемического мета-хлорбензгидриламина L-(+)-
винной кислотой в отсутствие растворителя………………………………….138
3.2.32 Энантиомерное обогащение (R)-(+)- мета-хлорбензгидриламина
при помощи L-(+)-винной кислоты в отсутсвие растворителя…………..…..139
3.2.33 Расщепление и энантиомерное обогащение рацемического орто-
хлорбензгидриламина L-(+)-винной кислотой в отсутсвие растворителя….139
3.2.34 Модификация поверхности наночастиц Fe2O3 L-(–)-
диацетилвинной кислотой……………………………………………………..140
3.2.35 Определение количества остатков диацетилвинной кислоты,
закреплённых на поверхности наночастиц методом титрования……………140
3.2.36 Расщепление рацемического мета-хлорбензигдриламина при
помощи наночастиц Fe2O3, модифицированных L-(–)-диацетилвинной
кислотой…………………………………………………………………………141
3.2.37 Регенерация отработанных наночастиц Fe2O3, модифицированных
L-(–)-диацетилвинной кислотой……………………………………………….142
3.2.38 Расщепление мета-хлорБГА при помощи D-(+)-камфары
сульфокислоты………………………………………………………………….143
3.2.39 Получение D-(+)- и L-(–)-камфары сульфохлорида……………143
3.2.40 Получение бензгидрилсульфамидов D-(+)-камфары
сульфокислоты………………………………………………………………….143
3.2.41 Получение энантиомерно обогащённых форм бензгидрилмочевин
из тартратов бензгидриламинов……………………………………………….146
3.2.42 Получение (S)-(+)-обогащённых бензгидрилмочевин из
бензгидриламинов………………………………………………………………147
3.2.43 Получение (R)-(–)-обогащённого Галодифа из
магнитоуправляемой соли мета-хлорбензгидриламина с
наномодифицированной диацетилвинной кислотой………….………….…..148

Заключение..……………………………………………………………………..149
Список сокращений………………………………………………….…………150
Список литературы….………………………………………………………….152
Приложение 1………………………………………………….………………..175
Приложение 2…………………………….…………………..…………………177

По результатам работы можно сделать следующие выводы:
1. Разработан ряд новых методов энантиомерного обогащения БГА,
основанный на расщеплении рацемических аминов оптически активной
винной кислотой в растворителях, методом механической активации и с
применением магнитоуправляемого хирального расщепляющего реагента.
2. Предложен способ получения ранее неизвестных энантиомерно
обогащённых до e.e. 75–90% бензгидрилмочевин из соответствующих
бензгидриламинов. Разработаны методы определения энантиомерного
состава БГА и БГМ методами поляриметрии, ЯМР спектрометрии и ВЭЖХ
на хиральном сорбенте.
3. Разработаны эффективные методы получения бензгидриламинов
восстановлением оксимов бензофенонов цинком в среде муравьиной
кислоты и с использованием реакции Риттера.
4. Найден одностадийный метод осуществления перегруппировки Бекмана из
кетонов с использованием гидроксиламина в среде муравьиной кислоты и
силикагеля.
5. Показана возможность использования магнитоуправляемых
сульфированных наночастиц Fe2O3 в синтезе препарата Галодиф и его
очистке.
6. Разработаны новые и эффективные методы получения ряда потенциально
биологически активных соединений, содержащих бензгидрильный и
уреидный фармакофоры.
Список сокращений
БГА – бензгидриламин
БГМ – бензгидрилмочевина
ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография
ГХ-МС – газовая хроматография-масс спектрометрия
ДАВК – диацетилвинная кислота
ДМСО – диметилсульфоксид
ИК-спектроскопия – инфракрасная спектроскопия
КСК – камфора сульфокислота
РСА – рентгеноструктурный анализ
ТСХ – тонкослойная хроматография
ХДА – хиральный дериватизирующий агент
ЯМР – ядерный магнитный резонанс
Ac – ацетил- (CH3С(O)-)
AcOH – уксусная кислота
Alk – алкил-
Ar – арил-
Boc – трет-бутоксикарбонил
t-Bu – трет-бутил (-С(CH3)3)
Cat. – катализатор
DCE – 1,2-дихлорэтан
DMF – диметилформамид
d.e. – диастереомерный избыток
e.e. – энантиомерный избыток
Et – этил- (-CH2-CH3)
Me – метил- (-CH3)
Nu – нуклеофил
Ph – фенил-
i-Pr – изопропил- (-CH-(CH3)2)
PG – защитная группа
TFA – трифторуксусная кислота
THF – тетрагидрофуран
Tol – пара-толил-
Ts – пара-толуолсульфонил-