Синтез производных мочевин, содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры. Первый пример получения энантиомерно обогащённых форм препарата Галодиф

Куксёнок, Вера Юрьевна
Бесплатно
В избранное
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0

Введение……………………………………………………………………….…..7
Глава 1 Бензгидрилмочевины, их получение и свойства (Литературный
обзор)…………………………………………………………………..…………12
1.1 Свойства бензгидрилмочевин…………………….……………………..12
1.2 Методы получения бензгидрилмочевин.……………………………….13
1.3 Получение оптически активных бензгидриламинов…………………..15
1.3.1 Расщепление рацемата………………………..….………….………15
1.3.1.1 Разделение энантиомеров при кристаллизации…….……16
1.3.1.2 Химическое разделение энантиомеров через
диастереомеры………………………………………………………18
1.3.2 Асимметрический синтез..………..…………………………………26
1.3.2.1 Стереоселективные реакции по связи С=N………………26
1.3.2.1.1 Восстановление…………………….………..…….26
1.3.2.1.2 Нуклеофильное присоединение к иминам……….29
1.3.2.1.3 Радикальное присоединение к ацилгидразонам…32
1.3.2.2 Восстановительное аминирование……..…………………33
1.3.2.3 Биокаталитические методы………………………..………34
1.3.2 Идентификация оптических изомеров…………………………35
1.3.2.1 Хироптические методы…….………………….…………35
1.3.2.2 Методы ЯМР………………………………………………35
1.3.2.3 Хроматографические методы……………………………38
Глава 2 Получение и исследование бензгидрилмочевин, их энантиомерных
форм и производных, содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры
(Обсуждение результатов)………………………………………………………39
2.1 Новые подходы к получению бензгидрилмочевин…………….………41
2.1.1 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов
бензофенонов…………………………………………………………………….42
2.1.1.1 Перегруппировка Бекмана в среде муравьиной кислоты…46
2.1.2 Получение бензгидриламинов с применением реакции Риттера….50
2.1.3 Получение замещённых мочевин с использованием
магнитоуправляемых сульфированных наночастиц
Fe2O3…………………………………………………………..…………………..53
2.1.4 Получение сульфохлорированных наночастиц и их использование
для очистки бензгидрилмочевин…………………………….………………….60
2.1.5 Исследование рацематов бензгидрилмочевин и бензгидриламинов
методом хиральной ВЭЖХ………………………………………………………64
2.1.6 Получение некоторых производных бензгидрилмочевин,
содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры………………..……66
2.1.6.1. Модификация БГМ аминокислотами……………………..66
2.1.6.1.1 Ацилирование Галодифа аминокислотами на
примере глицина…………………………………………………………..67
2.1.6.1.2 Получение N-карбамоил-N’-бензгидрил
аминокислот………………………………………………………………..68
2.1.6.2 Получение некоторых бензил- и бензгидрилгидразонов
(семикарбазонов, тиосемикарбазонов и гуанилгидразонов)….………………72
2.2 Получение энантиомерно обогащённых бензгидрилмочевин…………78
2.2.1 Расщепление рацемических бензгидриламинов……………..……80
2.2.1.1 Расщепление рацемических бензгидриламинов в
растворе…………………………………………………………………….80
2.2.1.2 Расщепление рацемических бензгидриламинов в
отсутствие растворителя…………………………………………………..86
2.2.1.3 Расщепление рацемических бензгидриламинов с
использованием магнитоуправляемых наночастиц с привитой на
поверхности L-(–)-диацетилвинной кислотой………………..…………90
2.2.1.4 Определение энантиомерного состава бензгидриламинов
методом ЯМР с использованием D-(+)-камфары сульфокислоты……..94
2.2.2 Получение и исследование энантиомерно обогащённых форм
бензгидрилмочевин……………………………………………………………..101
2.2.2.1 Синтез энантиомерно обогащённых форм
бензгидрилмочевин………………………………………………………101
2.2.2.2 Исследование энантиомерного состава Галодифа методом
поляриметрии…………………………………………………………….105
2.2.2.3 Исследование противосудорожной активности
энантиомерно обогащённых форм Галодифа……………………….…106
2.2.2.4 Теоретическое определение абсолютной конфигурации
энантиомеров бензгидрилмочевин……………………………..………109
Глава 3. Экспериментальная часть……………………………………………116
3.1 Материалы и оборудование…………………………………………….116
3.2 Экспериментальные методики………………………………………….118
3.2.1 Получение мета-хлорбензофенона……………………………….118
3.2.2. Получение кетоксимов……………………………………………118
3.2.3 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов натрием в
спиртовой среде……………………………………………………….….…….118
3.2.4 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов в среде
Zn/HCOOH…………………………………………………………….………..118
3.2.5 Получение ангидрида L-(–)-диацетилвинной кислоты………….119
3.2.6 Получение и восстановление L-(–)-диацетилвиннокислого эфира
оксима бензофенона……………………………………………..……………..119
3.2.7 Одностадийный метод перегруппировки Бекмана из кетонов в
среде гидроксиламина и муравьиной кислоты………………………………..120
3.2.8 Получение бензгидролов…………………………………………..122
3.2.9 Получение бензгидрилацетамидов из бензгидролов……..….…..122
3.2.10 Получение бензгидрилацетамидов из бензофенонов…………..123
3.2.11 Получение бензгидриламина из бензгидрилацетамида…………124
3.2.12 Получение магнитоуправляемых сульфированных наночастиц
Fe2O3@SO3H……………………………………………………………………………………………125
3.2.13 Определение количества сульфогрупп на поверхности наночастиц
методом титрования……………………………………………………………126
3.2.14 Получение замещенных мочевин 1, 118–123 с использованием
наночастиц Fe2O3@SO3H…………………………………………………………………………127
3.2.15 Регенерация отработанных наночастиц Fe2O3@SO3Na…………..128
3.2.16 Получение сульфохлорированных наночастиц……….………..128
3.2.17 Очистка Галодифа технического при помощи
cульфохлорированных наночастиц Fe2O3@SO2Cl……………………………………..129
3.2.18 Получение BOC-глицина…………………………………….…..130
3.2.19 Получение аминоацетилгалодифа…………………….………….130
3.2.20 Получение N-карбамоилглицина и N-карбамоиллейцина.…….131
3.2.21 Получение N-карбамоилаланина и N-карбамоилглутаминовой
кислоты…………………………………………………………………….……132
3.2.22 Получение N-карбамоил-N’-бензгидриламинокислот…………132
3.2.23 Получение гидразонов в присутствии I2…………………..……133
3.2.24 Получение гидразонов бензальдегида в условиях механической
активации………………………………………………………….……………134
3.2.25 Получение семикарбазона и тиосемикарбазона бензофенона в
присутствии I2 в условиях механической активацией………………………..135
3.2.26 Получение диастереомерных солей галодифа с L-(–)-
дибензоилвинной кислотой……………………………………………………135
3.2.27 Расщепление рацемического мета-хлорбензгидриламина L-(+)-
винной кислотой в растворе…………………………………………….……..136
3.2.28 Диастереомерное обогащение (+)-тартрата (–)-мета-
хлорбензгидриламина………………………………………………………….137
3.2.29 Расщепление пара-хлорбензгидриламина………………………138
3.2.30 Расщепление и диастереомерное обогащение орто-
хлорбензгидриламина………………………………………………………….138
3.2.31 Расщепление рацемического мета-хлорбензгидриламина L-(+)-
винной кислотой в отсутствие растворителя………………………………….138
3.2.32 Энантиомерное обогащение (R)-(+)- мета-хлорбензгидриламина
при помощи L-(+)-винной кислоты в отсутсвие растворителя…………..…..139
3.2.33 Расщепление и энантиомерное обогащение рацемического орто-
хлорбензгидриламина L-(+)-винной кислотой в отсутсвие растворителя….139
3.2.34 Модификация поверхности наночастиц Fe2O3 L-(–)-
диацетилвинной кислотой……………………………………………………..140
3.2.35 Определение количества остатков диацетилвинной кислоты,
закреплённых на поверхности наночастиц методом титрования……………140
3.2.36 Расщепление рацемического мета-хлорбензигдриламина при
помощи наночастиц Fe2O3, модифицированных L-(–)-диацетилвинной
кислотой…………………………………………………………………………141
3.2.37 Регенерация отработанных наночастиц Fe2O3, модифицированных
L-(–)-диацетилвинной кислотой……………………………………………….142
3.2.38 Расщепление мета-хлорБГА при помощи D-(+)-камфары
сульфокислоты………………………………………………………………….143
3.2.39 Получение D-(+)- и L-(–)-камфары сульфохлорида……………143
3.2.40 Получение бензгидрилсульфамидов D-(+)-камфары
сульфокислоты………………………………………………………………….143
3.2.41 Получение энантиомерно обогащённых форм бензгидрилмочевин
из тартратов бензгидриламинов……………………………………………….146
3.2.42 Получение (S)-(+)-обогащённых бензгидрилмочевин из
бензгидриламинов………………………………………………………………147
3.2.43 Получение (R)-(–)-обогащённого Галодифа из
магнитоуправляемой соли мета-хлорбензгидриламина с
наномодифицированной диацетилвинной кислотой………….………….…..148

Заключение..……………………………………………………………………..149
Список сокращений………………………………………………….…………150
Список литературы….………………………………………………………….152
Приложение 1………………………………………………….………………..175
Приложение 2…………………………….…………………..…………………177

Бензгидрилмочевины Ar(Ar’)CHNHCONH2 (БГМ) являются
соединениями, проявляющими противосудорожную и антиалкогольную
активность. Так, известен препарат Галодиф (мета-
хлорбензгидрилмочевина), обладающий выраженным противосудорожным
действием и по ряду показателей специфической активности, широте
терапевтического действия и низкой токсичности превосходящий известные
антиконвульсанты [1–3]. Также недавно обнаружено, что данный препарат
эффективен при снятии алкогольной интоксикации, лечении алкоголизма,
даже в осложнённых формах [4, 5].
Актуальность. До настоящего времени бензгидрилмочевины были
синтезированы и испытаны только в рацемической форме, а современные
требования к созданию новых фармпрепаратов включают в себя проведение
биологических испытаний для отдельных энантиомеров рацемических
лекарственных препаратов. Кроме того, существующие методы синтеза даже
рацемического Галодифа обладают рядом недостатков и нуждаются в
усовершенствовании.
Таким образом, разработка методов получения как рацематов, так и

По результатам работы можно сделать следующие выводы:
1. Разработан ряд новых методов энантиомерного обогащения БГА,
основанный на расщеплении рацемических аминов оптически активной
винной кислотой в растворителях, методом механической активации и с
применением магнитоуправляемого хирального расщепляющего реагента.
2. Предложен способ получения ранее неизвестных энантиомерно
обогащённых до e.e. 75–90% бензгидрилмочевин из соответствующих
бензгидриламинов. Разработаны методы определения энантиомерного
состава БГА и БГМ методами поляриметрии, ЯМР спектрометрии и ВЭЖХ
на хиральном сорбенте.
3. Разработаны эффективные методы получения бензгидриламинов
восстановлением оксимов бензофенонов цинком в среде муравьиной
кислоты и с использованием реакции Риттера.
4. Найден одностадийный метод осуществления перегруппировки Бекмана из
кетонов с использованием гидроксиламина в среде муравьиной кислоты и
силикагеля.
5. Показана возможность использования магнитоуправляемых
сульфированных наночастиц Fe2O3 в синтезе препарата Галодиф и его
очистке.
6. Разработаны новые и эффективные методы получения ряда потенциально
биологически активных соединений, содержащих бензгидрильный и
уреидный фармакофоры.
Список сокращений
БГА – бензгидриламин
БГМ – бензгидрилмочевина
ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография
ГХ-МС – газовая хроматография-масс спектрометрия
ДАВК – диацетилвинная кислота
ДМСО – диметилсульфоксид
ИК-спектроскопия – инфракрасная спектроскопия
КСК – камфора сульфокислота
РСА – рентгеноструктурный анализ
ТСХ – тонкослойная хроматография
ХДА – хиральный дериватизирующий агент
ЯМР – ядерный магнитный резонанс
Ac – ацетил- (CH3С(O)-)
AcOH – уксусная кислота
Alk – алкил-
Ar – арил-
Boc – трет-бутоксикарбонил
t-Bu – трет-бутил (-С(CH3)3)
Cat. – катализатор
DCE – 1,2-дихлорэтан
DMF – диметилформамид
d.e. – диастереомерный избыток
e.e. – энантиомерный избыток
Et – этил- (-CH2-CH3)
Me – метил- (-CH3)
Nu – нуклеофил
Ph – фенил-
i-Pr – изопропил- (-CH-(CH3)2)
PG – защитная группа
TFA – трифторуксусная кислота
THF – тетрагидрофуран
Tol – пара-толил-
Ts – пара-толуолсульфонил-

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Помогаем с подготовкой сопроводительных документов

    Совместно разработаем индивидуальный план и выберем тему работы Подробнее
    Помощь в подготовке к кандидатскому экзамену и допуске к нему Подробнее
    Поможем в написании научных статей для публикации в журналах ВАК Подробнее
    Структурируем работу и напишем автореферат Подробнее

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Дмитрий Л. КНЭУ 2015, Экономики и управления, выпускник
    4.8 (2878 отзывов)
    Занимаю 1 место в рейтинге исполнителей по категориям работ "Научные статьи" и "Эссе". Пишу дипломные работы и магистерские диссертации.
    Занимаю 1 место в рейтинге исполнителей по категориям работ "Научные статьи" и "Эссе". Пишу дипломные работы и магистерские диссертации.
    #Кандидатские #Магистерские
    5125 Выполненных работ
    Андрей С. Тверской государственный университет 2011, математический...
    4.7 (82 отзыва)
    Учился на мат.факе ТвГУ. Любовь к математике там привили на столько, что я, похоже, никогда не перестану этим заниматься! Сейчас работаю в IT и пытаюсь найти время на... Читать все
    Учился на мат.факе ТвГУ. Любовь к математике там привили на столько, что я, похоже, никогда не перестану этим заниматься! Сейчас работаю в IT и пытаюсь найти время на продолжение диссертационной работы... Всегда готов помочь! ;)
    #Кандидатские #Магистерские
    164 Выполненных работы
    Катерина М. кандидат наук, доцент
    4.9 (522 отзыва)
    Кандидат технических наук. Специализируюсь на выполнении работ по метрологии и стандартизации
    Кандидат технических наук. Специализируюсь на выполнении работ по метрологии и стандартизации
    #Кандидатские #Магистерские
    836 Выполненных работ
    Вирсавия А. медицинский 1981, стоматологический, преподаватель, канди...
    4.5 (9 отзывов)
    руководитель успешно защищенных диссертаций, автор около 150 работ, в активе - оппонирование, рецензирование, написание и подготовка диссертационных работ; интересы - ... Читать все
    руководитель успешно защищенных диссертаций, автор около 150 работ, в активе - оппонирование, рецензирование, написание и подготовка диссертационных работ; интересы - медицина, биология, антропология, биогидродинамика
    #Кандидатские #Магистерские
    12 Выполненных работ
    Александра С.
    5 (91 отзыв)
    Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повы... Читать все
    Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повышении уникальности текста и оформлении библиографических ссылок по ГОСТу.
    #Кандидатские #Магистерские
    132 Выполненных работы
    user1250010 Омский государственный университет, 2010, преподаватель,...
    4 (15 отзывов)
    Пишу качественные выпускные квалификационные работы и магистерские диссертации. Опыт написания работ - более восьми лет. Всегда на связи.
    Пишу качественные выпускные квалификационные работы и магистерские диссертации. Опыт написания работ - более восьми лет. Всегда на связи.
    #Кандидатские #Магистерские
    21 Выполненная работа
    Евгений А. доктор, профессор
    5 (154 отзыва)
    Более 40 лет занимаюсь преподавательской деятельностью. Специалист в области философии, логики и социальной работы. Кандидатская диссертация - по логике, докторская - ... Читать все
    Более 40 лет занимаюсь преподавательской деятельностью. Специалист в области философии, логики и социальной работы. Кандидатская диссертация - по логике, докторская - по социальной работе.
    #Кандидатские #Магистерские
    260 Выполненных работ
    Мария М. УГНТУ 2017, ТФ, преподаватель
    5 (14 отзывов)
    Имею 3 высших образования в сфере Экологии и техносферной безопасности (бакалавриат, магистратура, аспирантура), работаю на кафедре экологии одного из опорных ВУЗов РФ... Читать все
    Имею 3 высших образования в сфере Экологии и техносферной безопасности (бакалавриат, магистратура, аспирантура), работаю на кафедре экологии одного из опорных ВУЗов РФ. Большой опыт в написании курсовых, дипломов, диссертаций.
    #Кандидатские #Магистерские
    27 Выполненных работ
    Рима С.
    5 (18 отзывов)
    Берусь за решение юридических задач, за написание серьезных научных статей, магистерских диссертаций и дипломных работ. Окончила Кемеровский государственный универси... Читать все
    Берусь за решение юридических задач, за написание серьезных научных статей, магистерских диссертаций и дипломных работ. Окончила Кемеровский государственный университет, являюсь бакалавром, магистром юриспруденции (с отличием)
    #Кандидатские #Магистерские
    38 Выполненных работ

    Другие учебные работы по предмету

    Разработка новых подходов к азетидиноновым и пирролидиновым блокам, синтез карбапенемов
    📅 2022год
    🏢 ФГБНУ Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
    3-Замещенные 2Н-хромен-2-оны в синтезе кислород-, азот-, серасодержащих гетероциклических гибридов
    📅 2022год
    🏢 ФГБОУ ВО «Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского»
    Менеджер онлайн в Telegram Написать