Состояние адипоцитокинов у больных ревматоидным артритом с параклиническими признаками атеросклероза

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом Оренбургского
государственного медицинского университета и охватывало 88 пациентов с РА без
клинических проявлений ишемической болезни сердца и атеросклероза другой локализации
(ACR/EULAR, 2010 г.), разделенных на 2 группы (n=44) в зависимости от наличия
параклинического атеросклероза сонных артерий, и 30 относительно здоровых женщих, не
имеющих РА и параклинических признаков атеросклероза при ультразвуковом дуплексном
сканировании (УЗДС) общих сонных артерий.
Общая характеристика пациентов. Среди больных РА были женщины, возраст
которых составил 45,5 (37; 52) лет, ИМТ – 25,5 (21,76; 27,00) кг/м2, продолжительность
заболевания – 5 (3; 8) лет. Представители контрольной группы были сопоставимы по полу,
возрасту (медиана – 48 (35; 50) лет) и ИМТ (медиана – 24,73 (22; 28) кг/м2) с основной
группой (p>0,05).
Клинические методы обследования. По итогам обследования на каждого пациента
составлялась «Индивидуальная карта пациента», включающая следующие разделы:
определение и характер жалоб пациента; собрана информация для выявления традиционных
и нетрадиционных ФР атеросклероза у больных РА и иные анамнестические данные; в
разделе«Лекарственнаятерапия» собранысведения оприемебазисных
противовоспалительных препаратов (БПВП), глюкокортикостероидов (ГКС) и
нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также антигипертензивных
препаратов и статинов.
Клинический осмотр включал в себя оценку суставного статуса: число болезненных
суставов (ЧБС) и число припухших суставов (ЧПС), продолжительности утренней
скованности (в минутах) и общую оценку состояния здоровья (ООСЗ) пациентом согласно
визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (мм). Активность заболевания определялась с
помощью модифицированного индекса DAS28-СРБ (Disease Activity Score 28).
Функциональная недостаточность опорно-двигательного аппарата оценивалась согласно
клиническим классификационным критериям РА (2007г.) Для оценки метаболических
нарушений определяли ИМТ, обхват талии (ОТ), обхват бедер (ОБ) и окружность шеи (ОШ).
Лабораторные методы обследования. Биохимические показатели крови (уровни
глюкозы, креатинина, общего холестерина (ОХС), липопротеинов высокой плотности
(ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триацилглицеридов (ТАГ), С-
реактивного белка (СРБ) определялись спектрофотометрическим методом на аппарате
BioSystems A25. Сывороточную концентрацию IgG ревматоидного фактора (РФ) и антител к
циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), провоспалительных цитокинов
(ФНО-αиИЛ-17)иадипокинов(адипонектинаилептина)измеряли
иммунонефелометрическим методом с помощью коммерческих наборов ORGenTec
Diagnostika (Германия), Bender MedSystems (Австрия-США), Mediagnost (Германия) и
Diagnostics Biochem Canada Inc. (Канада) соответственно на микропланшетном фотометре
Bio-Rad Model 680.
Инструментальные методы обследования. Атеросклеротическое поражение
сосудов выявляли с помощью УЗДС сонных артерий на аппарате «Philips EPIQ 7»
мультичастотным линейным датчиком с частотой 4-18 МГц. Измерение ТКИМ и выявление
атеросклеротической бляшки определяли в двух точках справа и слева: сканирование общей
сонной артерии на 10 мм до луковицы; 5-10 мм краниальнее от начала луковицы.
Статистические методы обследования. Статистическая обработка материала
проводилась с использованием программных пакетов «STATISTICA 12.0.» для WINDOWS
при помощи непараметрических методов исследования: критерия Краскела-Уолиса, Хи-
квадрата Пирсона, коэффициента парной корреляции Спирмена. Моделирование
вероятности наличия атеросклероза было проведено при помощи метода построения
деревьев классификации.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Ультразвуковое исследование общих сонных артерий и сердца при ревматоидном
артрите без сердечно-сосудистых осложнений. Структурные показатели УЗДС в
зависимости от наличия признаков параклинического атеросклероза общих сонных артерий
представлены в таблице 1.
Таблица 1. Результаты УЗДС общих сонных артерий у больных РА и здоровых
лиц, Me (Q25; Q75)
Показатель1 группа2группа3 группар
Больные РА сБольные РА безКонтрольная
параклиническимпараклиническогогруппа
атеросклерозоматеросклероза (n=44)(n=30)
(n=44)
ТКИМ ОСА0,94 (0,9; 1,02)0,72 (0,64; 0,76) 0,72 (0,64; 0,76) <0,0001* справа, мм<0,0001** ТКИМ ОСА0,95 (0,9; 1,04)0,73 (0,64; 0,76)0,72 (0,67; 0,76)<0,0001* слева, мм<0,0001** Примечание: н.д. – недостоверно; * – больные РА с/без параклинического атероскероза; ** – больные РА с параклиническим атеросклерозом и контрольная группа. ОСА – общая сонная артерия. В ходе настоящего исследования было выявлено, что ТКИМ у больных РА с параклиническим атеросклерозом достоверно превышает значение данного показателя у пациентов, не имеющих УЗ-признаков атеросклеротического поражения сонных артерий. Разница в ТКИМ среди больных РА без признаков параклинического атеросклероза и здоровых женщин оказалась статистически не значима (р>0,05). Достоверных отличий в
ТКИМ между правой и левой общими сонными артериями во всех трех группах выявлено не
было (р>0,05) (рис. 1).
Традиционные факторы риска кардиоваскулярной патологии у больных
ревматоидным артритом. Клинико-лабораторная характеристика и распространенность
ТФР ССО у обследованных лиц дана в таблице 2.
Таблица 2. Клинико-лабораторная характеристика и распространенность ТФР
ССО у пациентов с РА и контрольной группы (n=118)
ПоказателиБольныеКонтрольная группар
ревматоидным(n=30)
артритом (n=88)
Возраст, годы, Me (Q25; Q75)45,5 (37; 52)48 (35;50)0,93
АГ, n (%)36 (40,9%)5 (16,67%)0,011
ОТ, см, Me (Q25; Q75)79 (75; 87)75 (72; 80)0,02
ОТ > 80 см, n (%)40 (45,45%)7 (23,33%)0,03
ОТ/ОБ, Me (Q25; Q75)0,8 (0,76; 0,86)0,78 (0,74; 0,82)0,02
ОТ/ОБ > 85, n (%)16 (18,18%)5 (16,67%)0,92
ИМТ, кг/м , Me (Q25; Q75)25,5 (21,76; 27,00)24,73 (22; 28)0,36
Ожирение (ИМТ ≥30 кг/м ), n14 (15,90%)5 (16,67%)0,92
(%)
Гиперхолестеринемия, n (%)27 (30,68%)7 (23,33%)0,13
Дислипидемия, n (%)41 (46,59%)9 (30%)0,15
Холестерин, ммоль/л, Me (Q25;4,95 (4,5; 5,9)4,9 (4,6; 5,6)0,89
Q75)
ЛПВП, ммоль/л, Me (Q25; Q75)1,29 (1,15; 1,5)1,86 (1,58; 2,1)<0,0001 ЛПНП, ммоль/л, Me (Q25; Q75)2,91 (2,68; 3,37)2,67 (2,14; 3,26)0,06 ТАГ, ммоль/л, Me (Q25; Q75)1,53 (1,28; 1,86)1,59 (1,09; 2,05)0,33 ИА, Me (Q25; Q75)2,79 (2,32; 3,72)2,13 (1,82; 2,86)0,0001 Менопауза, n (%)24 (27,27%)3 (26,67%)0,92 Отягощенный семейный анамнез23 (26,13%)6 (20%)0,54 по ССЗ, n (%) Примечание: АГ – артериальная гипертензия; ИА – индекс атерогенности. Сравнительный анализ ТФР у больных РА и контрольной группы, представленной 30 здоровыми женщинами, сопоставимыми с рабочей группой по возрасту и ИМТ, выявил более низкие значения ЛПВП (р<0,0001) у больных РА относительно контрольной группы. Кроме того, была отмечена высокая частота артериальной гипертензии (АГ) (р=0,011) у пациентов с РА относительно группы здоровья. Также среди пациентов с РА преобладали признаки абдоминального ожирения: среди них было отмечено большее число женщин с окружностью талии (ОТ) >80 см (р=0,03).
При сравнении ТФР у больных РА в зависимости от наличия УЗ-признаков
параклинического атеросклероза и группы контроля мы получили следующие данные,
представленные в таблице 3.
Таблица 3. Клинико-лабораторная характеристика и распространенность ТФР
ССО у пациентов с РА в зависимости от УЗ-признаков параклинического
атеросклероза и контрольной группы (n=118)
ПоказателиБольные РА с3 группар
параклиническимКонтрольная
атеросклерозомгруппа
(n=88)(n=30)
1 группа2 группа
ДаНет
(n=44)(n=44)
Возраст, годы, Me (Q25;50 (47; 52)38 (36; 44) 49 (35; 53) <0,0001* Q75) АГ, n (%)28 (63,64%)8 (18,18%)5 (16,67%) <0,0001* <0,0001** ОТ > 80 см26 (59%)14 (31,31%)7 (23,33%)0,002**
ОТ/ОБ > 8510 (22,72%)6 (13,64%)5 (16,67%)н.д.
Ожирение (ИМТ ≥30 кг/м )9 (20,45%)5 (11,36%)5 (16,67%)н.д.

Гиперхолестеринемия, n15 (34,09%)12 (27,27%)8 (26,67%)н.д.
(%)
Дислипидемия, n (%)23 (52,27%)18 (36,36%)9 (30,00%)н.д.
Менопауза, n (%)14 (31,81%)10 (22,72%)3 (26,67%)н.д.
Отягощенный семейный16 (36,36%)7 (15,90%)6 (20%)0,03*
анамнез по ССЗ, n (%)
Примечание: н.д. – недостоверно; * – больные РА с/без параклинического атероскероза; ** –
больные РА с параклиническим атеросклерозом и контрольная группа; ***- больные РА без
параклинического атеросклероза и контрольная группа.
Больные РА с параклиническим атеросклерозом были достоверно старше пациентов
без УЗ-признаковых признаков параклинического атеросклероза (<0,0001). Встречаемость АГ была значительно выше среди больных 1 группы относительно больных 2 (<0,0001) и 3 (<0,0001) групп. Признаки абдоминального ожирения (ОТ >80 см) у больных РА с
параклиническим атеросклерозом выявлялись гораздо чаще, чем у здоровых лиц: 59%
против 23,33% (р=0,002). А также, отмечалось большее число женщин с отягощенным
семейным анамнезом по ССЗ среди женщин с РА и параклиническим атеросклерозом
относительно больных РА без параклинических признаков атеросклероза.
Суммарное число ТФР у пациентов с параклиническим атеросклерозом преобладало
над таковым среди пациентов без УЗ-признаков атеросклероза (рис. 1) и составляло 3 (2; 4,5)
против 2 (1; 3).
Число ТФР: KW-H(1;88) = 15,3963; p = 0,00009
Число ТФР3
-1
Median
нетес ть
25%-75%
Атерос клерозMin-Max

Рисунок 1. Диаграмма размаха количества традиционных факторов риска у пациентов в
зависимости от наличия параклинических признаков атеросклероза.
Факторы риска кардиоваскулярной патологии, ассоциированные с
ревматоидным артритом. Клиническо-лабораторная характеристика больных РА в
зависимости от наличия или отсутствия УЗ-признаков атеросклероза представлена в таблице
4.
Таблица 4. Клиническо-лабораторная характеристика больных РА в
зависимости от наличия УЗ-признаков атеросклероза
Показатели1 группа2 группар
Больные РА сБольные РА без
параклиническимпараклинического
атеросклерозом (n=44)атеросклероза (n=44)
1234
Длительность РА, годы,7 (3; 15)5 (4; 8)0,01
Me (Q25; Q75)
Длительность РА >10 лет,12 (27,27%)4 (9%)0,03
n (%)
Возраст дебюта РА, годы,43 (36; 49)33 (29; 39)<0,0001 Me (Q25; Q75) Утренняя скованность,90 (40; 120)50 (20; 105)0,01 мин ЧПС, Me (Q25; Q75)4 (2; 8)2 (0-4)0,001 ЧБС, Me (Q25; Q75)12 (8; 16)8 (3; 10)0,00003 DAS28, Me (Q25; Q75)4,68 (3,22; 5,51)4,16 (2,22; 4,48)0,0006 ВАШ, мм, Me (Q25; Q75)60 (50; 70)50 (30; 60)0,04 Продолжение таблицы 4 1234 Активность болезни по DAS28, n (%): ремиссия4 (9%)12 (27,27%)0,03 низкая6 (13,64%)8 (18,18%)н.д. средняя18 (40,9%)19 (43,18%)н.д. высокая16 (36,36%)5 (11,36%)0,01 ФК, n (%): I0 (0%)8 (18,18%)0,003 II11 (25%)13 (29,54%)н.д. III16 (36,36%)21 (47,72%)н.д. IV17 (38,63%)2 (4,54%)0,0001 Рентгенологическая стадия: I4 (9%)4 (9%)н.д. II20 (45,45%)32 (72,72%)0,01 III20 (45,45%)8 (18,18%)0,01 СРБ, мг/л, Me (Q25; Q75)9,11 (3,8; 13,2)4,6 (1,2; 8,4)0,04 IgG РФ, МЕ/л, Me13,2 (8,17; 47,9)6,2 (2,68; 31,7)<0,0001 [Q25;Q75] Серопозитивность по РФ,32 (72,72%)22 (50%)0,03 n (%) IgG АЦЦП, МЕ/л, Me9,7 (4,8; 370,29)8,17 (5,12; 50,33)0,63 [Q25;Q75] Серопозитивность по32 (72,72%)26 (59%)0,2 АЦЦП, n (%) ФНО-α, (пкг/мл), Me6,3 (3,3; 7,9)3,2 (2,5; 6,3)0,02 (Q25; Q75) ИЛ-17, (пкг/мл), Me5,1 (2,4; 6,8)2,2 (1,5; 5,2)0,01 (Q25; Q75) Примечание: ФК – функциональный класс. При сравнительном анализе факторов сердечно-сосудистого риска (ССР), ассоциированных с РА, мы видим, что больные РА с параклиническими признаками атеросклероза имели большую длительность заболевания (р=0,01) и более поздний возраст дебюта РА (р<0,0001), относительно пациентов без признаков параклинического атеросклероза. При этом, у 27,27% больных РА с параклиническим атеросклерозом длительность заболевания составила >10 лет. У пациентов 1 группы было отмечено большее
ЧПС (р=0,01) и ЧБС (р=0,00003), а также более высокие уровени СРБ (р=0,04), ФНО-α
(р=0,02) и ИЛ-17 (р=0,01) и соответственно большее значение индекса активности
заболевания DAS28 (р=0,00006), относительно пациентов 2 группы. При общей оценке
состояния здоровья пациентом согласно ВАШ интенсивность испытываемой боли на момент
осмотра у больных 1 группы была гораздо выше, чем 2 группы (р=0,04). Среди больных РА
с параклиническими признаками атеросклероза гораздо чаще были отмечены высокая
степень активности заболевания (р=0,01), более выраженные рентгенологические
изменения, соответствующие III рентгенологической стадии, (р=0,01) и функциональные
нарушения (р=0,03) относительно пациентов без параклинических признаков атеросклероза.
Больные РА с признаками параклинического атеросклероза, по сравнению с пациентами без
УЗ-признаков атеросклероза, имели статистически более высокий уровень IgG РФ МЕ/мл
(<0,0001). Учитывая наличие РА, как основного заболевания, в ходе нашего исследования был проведен перерасчет индекса SCORE в модификации EULAR и Европейского кардиологического общества с использованием коэффициента умножения 1,5. Me индекса mSCORE составила 1,5 (0; 4,5) (рис. 3). 69,51 63,41 Пациенты, % 6036,59 30,49 низкий рисксредний риск SCOREmSCORE Рисунок 2. Соотношение кардиоваскулярных рисков по шкалам SCORE и mSCORE у больных ревматоидным артритом. Как видно из рисунка 2, применение поправочного коэффициента не привело к статистически значимому увеличению ССР (р>0,05).
Таким образом, по результатам исследования индекса mSCORE среди пациентов с РА
определен «низкий» или «умеренный» риск развития ССО, связанных с атеросклерозом.
Далее нами была проведена рестратификация кардиоваскулярного риска с помощью
УЗДС общих сонных артерий. Результаты представлены в таблице 5.
Талица 5. Рестратификация кардиоваскулярного риска у больных РА (n=88)
КардиоваскулярныйПараклинический атеросклерозр
риск по шкале mSCOREпо данным УЗДС
«+»«-»
n=44n=44
Очень высокий (≥10%)0 (0%)0 (0%)н.д.
Высокий (≥5% и <10%)0 (0%)0 (0%)н.д. Умеренный (≥1% и <5%)28 (31,82%)4 (4,45%)<0,0001 Низкий (<1%)16 (18,18%)36 (40,91%)<0,0001 Не определялся0 (0%)6 (13,64%)0,01 Таким образом, среди больных РА у 18,18% пациентов с «низким» и 31,82% с «умеренным» кардиоваскулярным риском по шкале mSCORE были выявлены признаки параклинического атеросклероза по данным УЗДС сонных артерий, что подразумевает их перевод в группу «высокого» кардиоваскулярного риска. Поэтому представляется особо важным поиск новых маркеров риска развития атеросклеротического поражения сосудов на фоне хронического аутоиммунного воспаления у больных РА, а также оценка их вклада в суммарный ССР при РА. Оценка показателей адипоцитокинов у пациентов с ревматоидным артритом с наличием и отсутствием параклинических признаков. Уровень адипонектина у больных РА был значительно выше по сравнению с группой контроля (р <0,0001). Уровень лептина в сыворотке крови у женщин с РА и здоровых лиц был примерно одинаковым (рис. 3). При сравнении уровней адипокинов у больных РА было отмечено преобладание обоих адипокинов у пациентов с УЗ-признаками атеросклероза (рисунок 4). Концентрация адипонектина составила 47,6 (30,1; 62,0) нг/мл против 36,0 (30,3; 47,4) нг/мл (р=0,005). Уровень лептина составил 25,2 (12,3; 37,5) нг/м против 9,0 (5,2; 30,9) нг/мл (р=0,0045). атеросклероза.ЛептинАдипонектин 60 4050 адипонектин лептин 2020 MedianMedian 25%-75%-1025%-75% пациенты с РАконтрольная группаMin-Max пациенты с РАконтрольная группаMin-Max Рисунок 3. Сравнение уровней адипоцитокинов у больных ревматоидным артритом и здоровых доноров ЛептинАдипонектин 5080 60 Адипонектин Лептин 1530 Median 25%-75%Median 0Min-Max1025%-75% Больные РА с АСБольные РА без АСБольные РА с АСБольные РА без АСMin-Max Рисунок 4. Сравнение уровней адипоцитокинов у больных ревматоидным артритом в зависимости от ультразвуковых признаков атеросклероза Примечание: АС – атеросклероз. В таблицах 6-7 представлены коэффициенты корреляции анализируемых факторов кардиоваскулярного риска и уровней адипоцитокинов (лептина и адипонектина) у больных РА. Таблица6.Коэффициентыкорреляциианализируемыхфакторов кардиоваскулярного риска и уровня лептина у больных ревматоидным артритом ПоказателиБольные РА ср параклиническим атеросклерозом ДаНет (n=44)(n=44) rr 1234 Традиционные факторы кардиоваскулярного риска Возраст, годы0,310,180,53 СAД, мм.рт.cт.0,320,160,44 ДAД, мм.рт.cт.0,170,280,60 ИМТ, кг/м20,750,540,10 OT, см0,380,360,92 ОТ/ОБ0,250,290,85 ОШ, см0,480,420,73 ОХС, ммоль/л0,020,250,29 ЛПВП, ммоль/л-0,33-0,280,80 ЛПНП, ммоль/л0,120,210,68 ТАГ, ммоль/л0,160,220,78 ИА0,370,140,27 Длительность менопаузы0,210,080,55 Число ТФР0,380,310,72 Толщина атеросклеротической0,74н.о.н.о. бляшки Факторы кардиоваскулярного риска, ассоциированные с РА Утренняя скованность, мин.0,370,280,65 Длительность РА, годы0,270,220,81 Возраст дебюта РА, годы0,260,270,96 ЧПС0,430,190,23 ЧБС0,420,230,34 СРБ, мг/л0,360,190,41 DAS280,410,240,39 Степень активности0,390,200,35 ВАШ, мм0,300,250,81 Системные проявления, n0,270,170,64 ФК0,380,280,61 РФ, МЕ/мл0,440,180,19 АЦЦП, МЕ/мл0,210,170,85 Продолжение таблицы 6 1234 Длительность приема МТХ, годы-0,23-0,270,85 ФНО-α0,320,110,32 ИЛ-170,370,120,23 Длительность приема ГКС, мес.0,080,070,96 Настоящая доза приема ГКС, мг0,200,180,93 Прием НПВП0,210,170,85 Примечание: САД – систолическоеартериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление; ИА – индекс атерогенности; ФК – функциональный класс; MТХ – метотрексат. У больных РА с параклиническими признаками атеросклероза были выявлены положительные корреляции между уровнем лептина и ТФР, такими как возраст больного (r=0,31, р<0,01) и уровень систолического артериального давления (САД) (r=0,32, р<0,01). Также была отмечена положительная взаимосвязь между уровнем лептина и антропометрическими показателями: ИМТ (r=0,75, р<0,0001), ОТ (r=0,38, р<0,01) и окружностью шеи (ОШ) (r=0,48, р<0,0001). Предполагаемые положительные корреляционные связи между уровнем лептина и параметрами липидного спектра крови, такими как ОХС, ЛПНП, ТАГ, установлены не были (р>0,05), но было отмечено увеличение данного
показателя при снижении ЛПВП в сыворотке крови (r=-0,33, р<0,01) и повышении индекса аьерогенности (ИА) (r=0,37, р<0,01). Уровень лептина положительно коррелировал с толщиной атеросклеротической бляшки (r=0,74, р<0,0001). Дополнительно были выявлены корреляционные связи между уровнем лептина с нетрадиционными факторами ССР у больных РА и провоспалительными цитокинами. Была отмечена прямая взаимосвязь между концентрацией лептина у пациентов с РА и утренней скованностью (r=0,37; р<0,01). Уровень лептина показал положительные корреляционные связи с клинико-лабораторными и УЗ- показателями активности РА (ЧПС (r=0,43; р<0,001) и ЧБС (r=0,42; р<0,001), уровнем СРБ (r=0,36; р<0,01) и степенью активности РА по DAS28 (r=0,41; р<0,001), а также провоспалительными цитокинами, такими как ФНО-α (r=0,32; р<0,01) и ИЛ-17 (r=0,37; р<0,01). При повышении концентрации лептина было отмечено увеличение уровня РФ (r=0,44; р<0,001). Таблица7.Коэффициентыкорреляциианализируемыхфакторов кардиоваскулярного риска и уровня адипонектина у больных ревматоидным артритом ПоказателиБольные РА ср параклиническим атеросклерозом ДаНет (n=44)(n=44) rr 1234 Традиционные факторы кардиоваскулярного риска Возраст, годы0,12-0,020,53 СAД, мм.рт.cт.0,120,110,96 ДAД, мм.рт.cт.0,210,060,49 Продолжение таблицы 7 1234 ИМТ, кг/м 2 -0,49-0,180,11 OT, см-0,61-0,200,02 ОТ/ОБ-0,52-0,170,07 ОШ, см-0,42-0,120,14 ОХС, ммоль/л-0,12-0,250,54 ЛПВП, ммоль/л0,250,400,45 ЛПНП, ммоль/л-0,20-0,260,77 ТАГ, ммоль/л-0,22-0,180,85 ИА-0,42-0,350,71 Длительность менопаузы-0,27-0,140,54 Число ТФР-0,17-0,420,21 Толщина атеросклеротической-0,11н.о.н.о. бляшки Факторы кардиоваскулярного риска, ассоциированные с РА Утренняя скованность, мин.-0,30-0,120,39 Длительность РА, годы0,340,110,27 Возраст дебюта РА, годы0,370,200,40 ЧПС-0,36-0,120,25 ЧБС-0,42-0,130,16 СРБ, мг/л-0,36-0,210,46 DAS28-0,41-0,160,22 Степень активности-0,39-0,130,21 ВАШ, мм-0,40-0,270,44 Системные проявления, n0,470,290,29 ФК-0,38-0,200,37 РФ, МЕ/мл0,580,270,08 АЦЦП, МЕ/мл0,420,260,41 ФНО-α-0,47-0,270,29 ИЛ-17-0,46-0,250,28 Длительность приема МТХ, годы0,620,380,15 Длительность приема ГКС, мес.0,420,160,20 Настоящая доза приема ГКС, мг0,410,120,16 Прием НПВП0,040,100,79 Примечание: ДАД – диастолическое артериальное давление; ФК – функциональный класс; MТХ – метотрексат. У пациентов с РА и параклиническими признаками атеросклероза были отмечены отрицательные корреляционные связи между концентрацией адипонектина и антропометрическими показателями: ИМТ (r=-0,49, р<0,001), ОТ (r=-0,61, р<0,0001), окружность талииокружность бедер (ОТ/ОБ) (r=-0,52, р<0,001) и ОШ (r=-0,42, р<0,001). Кроме того, уровень адипонектина отрицательно коррелировал с ИА (r=-0,42, р<0,001). Также были отмечены обратные корреляционные связи между уровнем адипонектина и клинико-лабораторными, а также УЗ-показателями активности РА: длительностью утренней скованности (r=-0,30; р<0,01), ЧПС (r=-0,36; р<0,01) и ЧБС (r=-0,42; р<0,001), уровнем СРБ (r=-0,36; р<0,01) и степенью активности РА по DAS28 (r=-0,39; р<0,001), а также провоспалительными цитокинами, такими как ФНО-α (r=-0,47; р<0,01) и ИЛ-17 (r=-0,46; р<0,01). Концентрация адипонектина показала положительные корреляции с уровнями РФ (r=0,58; р<0,0001) и АЦЦП (r=0,42; р<0,001). Повышение уровня адипонектина было положительно связано с длительностью РА (r=0,46; р<0,01) и приемом метотрексата (МТХ) (r=0,62; р<0,0001) и ГКС (r=0,42; р<0,001), а также числом внесуставных проявлений (r=0,47; р<0,0001). Таким образом, у больных РА с параклиническими признаками атеросклероза было отмечено большее число корреляционных связей между уровнями адипоцитокинов (адипонектина и лептина) с ТФР ССО и ФР ССО, ассоциированных с основным заболеванием, относительно пациентов с РА без УЗ-признаков атеросклероза. Однако, значимых отличий между группами выявлено не было. Прогнозирование наличия атеросклероза у пациентов с ревматоидным артритом. В результате исследования был выявлен ряд факторов, связанных с атеросклерозом у пациентов с РА. Поскольку факторы имеют сочетанные связи и могут взаимодействовать друг с другом, то потенциальная модель наличия атеросклероза у пациентов с РА может быть представлена следующим образом (рис. 5). Из рисунка 5 видно, что можно выделить 4 группы факторов, связанных с атеросклерозом, каждая из которых представлена рядом предикторов. Взаимодействуя между собой, принимая те или иные значения, факторы обуславливают принадлежность пациентов к одной из групп: с отсутствием параклинического атеросклероза и его наличием. Поскольку воздействие факторов не является изолированным, а изначальная информативность и вклад фактора не известны, было принято решение провести моделирование наличия атеросклероза по каждой группе факторов, а затем выбрав из них наиболее информативные создать обобщенную модель. Моделирование проводилось при помощи метода деревьев классификации. Факторы, связанные с риском развития ССОБиологические факторы Степень АГ.Возраст. Величина САД и ДАД. mSCOREАнтропометрические характеристики (ОТ, ОШ, ИМТ). Суммарное число ТФР. Отягощенный семейный анамнез по ССЗ.Факторы, связанные с РА заболевания РА. Длительность утренней скованности. ЧПС и ЧБС. Значение ВАШ Биохимические и иммунологическиеАктивность Дебют заболевания по DAS28-СРБ. факторыРентгенологическая стадия. РФ, ИЛ – 17, ФНО-альфа, лептин, адипонектин,ФК заболевания. отношение лептин/адипонектин, СРБ, ОХС,Нейропатия. ЛПВП, ЛПНП. Взаимодействие факторов Отсутствие атеросклерозаНаличие атеросклероза Рисунок 5. Логическая схема модели выявления атеросклероза у пациентов с ревматоидным артритом. Априорные вероятности наличия или отсутствия атеросклероза были приняты равными 50% (т.е. изначально заданы равные условия вероятности наличия или отсутствия атеросклероза). Цены ошибок классификаций определены равными 1. Для остановки формирования модели программой принято условия прямой остановки, когда доля неклассифицированных объектов будет составлять не более 0,05 (5%). В ряде случаев последняя опция для повышения точности модели менялась до 0,03. Модель вероятности наличия атеросклероза у пациентов с ревматоидным артритом. Для построения обобщенной модели были выбраны следующие предикторы, на основании которых были получены качественные модели. Биологические факторы: возраст и ОТ. Факторы, связанные с риском развития ССО: степень АГ, mSCORE. Факторы, связанные с РА: дебют заболевания (годы), активность заболевания по DAS 28 на момент осмотра, рентгенологическая стадия, нейропатия. Биохимические и иммунологические факторы: СРБ, РФ, лептин, адипонектин, лептин/адипонектин, ЛПНП, ИЛ-17. На рисунке 6 представлены ранги значимости предикторов для обобщенной модели. лептин/адипонектин адипонектин лептин ИЛ-17 РФ СРБ Предикторы Нейропатия Rg- стадия Активность заболевания (DAS28) на момент осмотра дебют заболевания (годы) ЛПНП mSCORE степень АГ ОТ Возраст 020406080100120 Ранги значимости Рисунок 6. Ранги значимости предикторов для модели вероятности наличия атеросклероза у пациентов с ревматоидным артритом. нетЧисло ветвлений = 9; Число терминальн. вершин = 10 есть 1нет лептин<=11,261 2нет3есть 2448 лептин<=4,127Активность заболевания (DAS28) на момент осмотра<=2,305 4есть5нет6нет7есть 412 Активность заболевания (DAS28)<=3,415степень АГ=2,0 8есть9нет10есть11нет 325 Активность заболевания (DAS28)<=3,005ЛПНП<=3,275 12есть13есть14нет15есть 11 Активность заболевания (DAS28) на момент осмотра<=2,87лептин<=40,585 16есть17нет18 есть19нет Рисунок 7. Дерево классификации для построения модели вероятности наличия атеросклероза у пациентов с ревматоидным артритом. Полученная модель (рис. 8) имела 100% чувствительность и 100% специфичность. Общий объем обучающей выборки составил 88 человек. Число истинно-положительных результатов составило 44 случая, ложноотрицательных – 0 случаев, истинно-отрицательных – 44 случаев, ложноотрицательных – 0 случаев (таблица 8). В результате глобальной кросс проверки чувствительность снизилась до 90,9% и специфичность снизились до 84,1%, что говорит о хорошем качестве модели (таблица 9). Таблица 8. Объекты в классах для обобщенной модели вероятности параклинического атеросклероза у пациентов с ревматоидным артритом КлассИстинный класс Предсказанный класснетесть нет440 есть044 Таблица 9. Объекты в классах для обобщенной модели вероятности параклинического атеросклероза у пациентов с ревматоидным артритом, полученные при глобальной кросс-проверке КлассИстинный класс Предсказанный класснетесть нет374 есть740 Таким образом, построенная модель показывает взаимодействие факторов в формировании атеросклероза у пациентов с РА. Она может быть рекомендована для практического использования для прогнозирования наличия признаков параклинического атеросклероза. Модель является алгоритмом для разработки прикладного программного обеспечения. На основе вычислений, была написана прикладная компьютерная программа. Языки программирования: JavaScript, HTML, CSS. Программа является браузерной и кроссплатформенной, не требует предварительной установки. Для работы необходимо иметь файл программы на локальном компьютере, либо доступ к файлу на сервере при сетевом использовании. Окно программы представляет собой форму ввода данных о пациенте (рисунок 8). При нажатии кнопки «Рассчитать» информация о принадлежности пациента к группе с атеросклерозом или без атеросклероза выводиться на экран. Рисунок 8. Окно ввода информации. ВЫВОДЫ 1.Значимыми предикторами развития параклинических признаков атеросклероза у больных ревматоидным артритом помимо традиционных факторов риска и факторов кардиоваскулярного риска, ассоциированных с ревматоидным артритом, являются высокие уровни адипокинов (лептина) и провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-17). 2.Риск развития параклинических признаков атеросклероза у больных ревматоидным артритом ассоциируется с более выраженными изменениями традиционных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений: наибольшим возрастом пациента, более высокими значениями систолического и диастолического артериального давления, индекса массы тела и окружности талии и окружности шеи, дислипидемией; а также факторами кардиоваскулярного риска, ассоциированных с ревматоидным артритом: большей степенью активности заболевания, серопозитивностью по ревматоидному фактору, большим числом внесуставных проявлений, более выраженными рентгенологическими изменениями и функциональными ограничениями. 3.Больные ревматоидным артритом без сердечно-сосудистых осложнений с параклиническими признаками атеросклероза по данным ультразвукового дуплексного сканирования общих сонных артерий характеризуются невысоким сердечно-сосудистым риском, оцененном по шкале mSCORE. 4.У пациентов с ревматоидным артритом и параклиническими признаками атеросклероза отмечается большая степень активности заболевания, что соотносится с более высокими уровнями провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-17), а также значимым увеличением концентрации лептина. 5.Повышение уровня лептина у больных ревматоидным артритом с параклиническими признаками атеросклероза ассоциируется с более высокими значениями антропометрических показателей (индекс массы тела, окружность талии и окружность шеи), систолического артериального давления, возраста пациента, а также снижением липопротеидов высокой плотности и повышением индекса атерогенности при определении показателей липидного спектра.Доказана достоверная ассоциация повышения концентрации лептина в сыворотке крови у пациентов с ревматоидным артритом и параклиническими признаками атеросклероза с высокими уровнями С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-17) и большей степенью активности заболевания. 6.Повышение уровня адипонектина у пациентов с ревматоидным артритом и параклиническими признаками атеросклероза ассоциируется со снижением индекса массы тела и показателей окружности талии и окружности шеи. У пациентов с ревматоидным артритом и параклиническими признаками атеросклероза с более высоким уровнем адипонектинаотмечаетсяснижениеконцентрацийС-реактивногобелкаи провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-17) и уменьшение активности заболевания. Повышенное содержание адипонектина ассоциируется с большей длительностью заболевания и большей продолжительностью приема метотрексата и глюкокортикостероидов, а также большим числом внесуставных проявлений у больных ревматоидным артритом с параклиническим атеросклерозом. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1.Больным ревматоидным артритом рекомендуется проведение ультразвукового дуплексного сканирования общих сонных артерий для более точной оценки сердечно- сосудистого риска и проведения своевременных профилактических мероприятий. 2.Для упрощения подсчета вероятности атеросклероза у больных ревматоидным артритом без клинических проявлений ишемической болезни сердца и атеросклероза другой локализации следует использовать программу ЭВМ «RARA калькулятор» с определением уровня лептина.