Состояние дыхательной мускулатуры и процессов перекисного окисления липидов при обструктивных нарушениях дыхания во сне

Материал и методы исследования. Работа выполнена на кафедре
пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Оренбургский
государственный медицинский университет» Минздрава РФ (ректор –
профессор, д.м.н. И.В. Мирошниченко, заведующий кафедрой – профессор,
д.м.н. К.М. Иванов), в Биохимической лаборатории ФГБОУ ВО «ОрГМУ»
Минздрава России (заведующий лабораторией – профессор, д.м.н. С.И.
Красиков), на базе Клиники адаптационной терапии ФГБОУ ВО «ОрГМУ»
Минздрава России (главный врач – к.м.н. А.И. Карпов), терапевтического
отделения и дневного стационара Частного учреждения здравоохранения
«Клиническая больница “РЖД-Медицина” г. Оренбург» (главный врач –И.О.
Гуськов), ООО «Клиника промышленной медицины» г. Оренбурга (главный
врач – заслуженный врач РФ А.Ю. Нагин).
Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО
«ОрГМУ» Минздрава РФ (протокол № 177 от 21.09.2017). Обследуемые
были подробно проинформированы о ходе проведения исследования,
возможности отказа в участии в исследовании и дали письменное согласие на
участие в нем.
Критерии включения в исследование: мужской пол; возраст 30–69 лет;
ОНДС; способность к выполнению дыхательных манѐвров в ходе
функционального исследования дыхательной системы; информированное
добровольное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения: перенесѐнный инфаркт миокарда, острое
нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, сложные нарушения
ритма сердца; хроническая сердечная недостаточность IIА-III стадии; острые
и хронические заболевания дыхательной системы; патологические формы и
деформации грудной клетки; операции на органах грудной клетки;
центральное апноэ сна; заболевания ЦНС и периферической нервной
системы, сопровождающиеся нарушением нервно-мышечной проводимости;
приѐм препаратов, замедляющих нервно-мышечную проводимость;
ожирение 3-й степени (ИМТ > 40 кг/м2); отказ от участия в исследовании.
Исследование проводилось в два этапа: на первом этапе с целью
выявления ОНДС проводился кардиореспираторный мониторинг 155
пациентам. 5 пациентов были исключены из исследования в связи с отказом
от продолжения участия в исследовании. 150 пациентов, которым был
проведѐн кардиореспираторный мониторинг, были разделены на 4 группы в
зависимости от наличия и степени тяжести ОНДС. В 1-ю группу вошѐл 21
пациент без ОНДС, во 2-ю группу – 45 пациентов с ОНДС лѐгкой степени, в
3-ю группу – 42 пациента с ОНДС средней степени, в 4-ю группу – 42
пациента с ОНДС тяжѐлой степени. Оценка электрической активности
дыхательных мышц и состояния процессов перекисного окисления липидов
проводилась у 48 пациентов: 16 пациентов – 1-й группы, 16 пациентов – 2-й
группы, 8 пациентов – 3-й группы, 8 пациентов – 4-й группы.
На втором этапе проводилось комплексное клиническое, лабораторное
и инструментальное исследование, включающее сбор жалоб, анамнеза,
анкетирование с использованием шкалы сонливости Эпворта (ESS),
антропометрическое исследование. Проводилось измерение офисного АД по
методу Н. С. Короткова, СМАД (BP-Lab, Петр Телегин, Россия) по
стандартной методике при соблюдении привычного режима дня на фоне
гипотензивной терапии, регистрировалась ЭКГ (АТ-101 Tele, Schiller,
Швейцария) в 12 общепринятых отведениях.
При кардиореспираторном мониторинге (ApneaLink, ResMed,
Австралия) регистрировались ИАГ, индекс десатурации, минимальная
сатурация кислорода крови (Min SpO2), средняя (Ср SpO2) сатурация
кислорода крови, зарегистрированная во время бодрствования, до ночного
сна (Bas SpO2), минимальная, максимальная и средняя частота пульса,
наличие храпа. Степень снижения SpO2 ( SpO2) была рассчитана по
формуле:()Диагноз и степень тяжести ОНДС
устанавливался согласно IСSD-3, 2014.
Исследование параметров вентиляции лѐгких проводилось на
компьютерном спирографе «СМП-21/01-Р-Д» («Монитор», Россия) согласно
Клиническим рекомендациям по использованию метода спирометрии, 2014.
Определение силы ДМ проводилось с использованием методики
измерения максимального инспираторного давления (MIP) и максимального
экспираторного давления (MEP) согласно ATS/ERS Statement on Respiratory
Muscle Testing, 2002, на приборе MicroRPM (MicroMedicalLtd.,
Великобритания).
Для оценки электрической активности дыхательных мышц (ДМ)
проводили биполярную поверхностную электромиографию (ЭМГ) («Нейро-
МВП-8», Нейрософт, Россия) ИМ: грудинно-ключично-сосцевидных
(ГКСМ), наружных межрѐберных (НММ) мышц, диафрагмы (Д); и ЭМ:
прямых мышц живота (ПМЖ), внутренних межрѐберных мышц (ВММ),
наружных косых мышц живота (НКМ) с регистрацией средней амплитуды
(мкВ), средней частоты (1/с.) в покое и при выполнении двух
функциональных проб. При выполнении первой функциональной пробы
обследуемый удерживал инспираторное усилие мощностью 30% от
максимального инспираторного усилия в течение 15 с. с регистрацией
показателей ЭМГ на 5-й, 10-й и 15-й с. При выполнении второй пробы со
ступенчато возрастающей респираторной нагрузкой обследуемый удерживал
инспираторное усилие мощностью 30% от максимального инспираторного
усилия в течение 5 с., затем после отдыха продолжительностью 3 минуты
удерживал инспираторное усилие мощностью 50% от максимального
инспираторного усилия в течение 5 с. Регистрация показателей ЭМГ
производилась на 5-й с. Оценка электрической активности ЭМ выполнялась с
использованием аналогичных проб на удержание экспираторного усилия.
Исследование показателей липидного обмена включало определение
уровня общего холестерина крови (ОХС), холестерина липопротеидов
высокой плотности (ХС ЛВП), холестерина липопротеидов низкой плотности
(ХС ЛНП), триглицеридов (ТГ), индекса атерогенности (ИА) энзиматическим
методомсиспользованиемнаборов«Холестерин-Витал»на
полуавтоматическом анализаторе Clima-MC-15 (Ral, Испания), показатель
ХС ЛПНП рассчитывался по формуле Фридвальда.
Для оценки процессов ПОЛ в сыворотке крови проводилось
определение концентрации ДК методом Z. Placer (1968) и концентрации
МДА методом H. Ohkawa (1979) на спектрофотометре «DU 800» (Beckman
Coulter, Германия). Активность факторов антиоксидантной защиты (СОД
(Cирота Т. В., 1999), КАТ (Zuck H., 1963)) оценивалась в эритроцитах
спектрофотометрическим методом (Genesys 5 (ThermoSpectronic, США)).
Для обработки данных, полученных в результате исследования,
применялся программный комплекс Statistica 10 (StatSoft, Россия). Оценку
нормальности распределения данных проводили с использованием критерия
Шапиро-Уилка. В связи с тем что распределение всех исследуемых
показателей было отличным от нормального, для их анализа использовались
непараметрические методы. Для антропометрических, клинических и
инструментальных показателей, используемых в работе, рассчитывали
медиану, первый и третий квартили (Me (Q1;Q3). Для оценки межгрупповых
различий значений признаков применяли H-критерий Краскелла-Уоллиса,
для оценки внутригрупповых различий – дисперсионный анализ (ANOVA),
T-критерий Вилкоксона. Анализ зависимости между признаками
осуществлялся путѐм вычисления коэффициента корреляции Спирмена (r).
ROC-анализ был использован для определения чувствительности и
специфичности изучаемых показателей. Данные считали достоверными при
уровне значимости р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При предварительном анкетировании наиболее частыми жалобами, свидетельствующими о возможных нарушениях сна, были храп (n=150, 100%), остановки дыхания во сне (n=110, 73%), всхрапывания (n=69, 46%), избыточная дневная сонливость (n=54, 36%), причѐм хроническую дневную сонливость отмечали 27% (n=41), частые либо ранние пробуждения (n=41, 27%), беспокойный сон (n=27, 18%). Избыточная ДС по данным ESS была выявлена у 26% (n=39) пациентов: в 1-й группе она регистрировалась у 14% (n=3), во 2-й группе – у 29% (n=13), в 3-й группе – у 17% (n=7), в 4-й группе – у 38% (n=16). Результаты кардиореспираторного мониторинга подтвердили наличие ОНДС у 86% пациентов, у 13,3% пациентов был выявлен неосложнѐнный храп, у 0,7% не было выявлено ни ОНДС, ни храпа. Значения показателя Bas SpO2 во всех группах находились в пределах референсных значений. Установлено, что прогрессирование тяжести ОНДС сопровождается увеличением степени тяжести ночной гипоксемии, о чем свидетельствуют показатели Ср SpO2, Min SpO2, и ∆SpO2. Корреляционный анализ в группе пациентов с ОНДС тяжѐлой степени выявил положительную сильную связь между уровнем ДС, оценѐнным в баллах ESS, и ИАГ (r=0,7; p=0,02), уровнем ДС и ∆SpO2 (r=0,76; p=0,02), а также средней силы отрицательную связь между уровнем ДС и Min SpO2 (r=-0,69; p=0,04). Таким образом, показано, что предварительное анкетирование с использованием ESS может использоваться как скриннинговый метод только для диагностики ОНДС тяжѐлой степени. В структуре коморбидной патологии превалировали заболевания сердечно-сосудистой системы, ожирение, нарушения углеводного обмена. АГ была выявлена у всех обследованных пациентов. У пациентов без ОНДС и с ОНДС лѐгкой степени АГ I и II стадий наблюдалась практически с одинаковой частотой. В 1-й группе АГ I стадии была выявлена у 48% пациентов (n=10), АГ II стадии – у 52% пациентов (n=11), во 2-й группе – у 47% пациента (n=21) и у 53% пациентов (n=24) соответственно. В группах пациентов с ОНДС средней и тяжѐлой степени преобладала АГ II стадии. В 3-й группе АГ I стадии была обнаружена у 38% пациентов (n=16), АГ II стадии – у 62% пациентов (n=26), в 4-й группе – у 40% (n=17) и у 60% пациентов (n=25) соответственно. При анализе показателей офисного АД было обнаружено, что все обследуемые имели целевые значения АД на фоне проводимой гипотензивной терапии. Несмотря на то что не было выявлено достоверных различий показателей офисного АД между пациентами с АГ без ОНДС и пациентами с сочетанием АГ и ОНДС (рСАД=0,706; рДАД=0,385), при проведении СМАД при сочетании АГ и ОНДС регистрировались более высокие показатели АД в течение суток. Так, значения среднесуточного САД были выше на 6,1%, ДАД – на 5,9%, максимального суточного САД и ДАД, соответственно – на 4,9% и 9,8%, минимального суточного ДАД – на 7,3%. Кроме того, у пациентов с сочетанием АГ и ОНДС в течение дня регистрировались более высокие значения среднедневного САД и ДАД, которые были соответственно на 4,0% и 3,8% выше, чем у пациентов с АГ без ОНДС. Также у пациентов с сочетанием АГ и ОНДС значения АД в течение ночи были выше, чем у пациентов с АГ без ОНДС. Средненочное САД и ДАД было выше на 11,1% и 13,4%, максимальное ночное САД и ДАД – на 14,5% и 11,4%, минимальное ночное САД и ДАД – соответственно на 13,5% и 14,0%. Таким образом, для улучшения контроля над течением АГ, а также выявления маскированной АГ у пациентов с сочетанием АГ и ОНДС офисное измерение АД должно обязательно дополняться СМАД. При анализе антропометрических показателей абдоминальное ожирение выявлено у 95% (n=20) пациентов без ОНДС, у 91% (n=41) пациентов с ОНДС лѐгкой степени, у 93% (n=39) пациентов средней степени и у 97% (n=41) пациентов с ОНДС тяжѐлой степени. Установлено, что у пациентов с ОНДС преобладает андроидный тип ожирения, который приводит к отложению жировой ткани в области груди и живота, а также шеи, что способствует уменьшению просвета ВДП. Показатели ОТ, ОБ и ОШ в группе пациентов с ОНДС тяжѐлой степени были наибольшими по сравнению с остальными группами. Было обнаружено, что ОТ, свидетельствующая об андроидном типе ожирения, и ОШ имеют более тесную положительную корреляционную связь со степенью тяжести ОНДС, чем ИМТ (таблица 1). Таблица 1 – Взаимосвязь антропометрических показателей и показателейкардиореспираторногомониторингаподанным корреляционного анализа у обследованных пациентов ОШОТОБИМТ r=-0,47r=-0,47r=-0,37r=-0,36 Min SpO2 p<0,001p=0,001p=0,048p=0,007 r=0,43r=0,45r=0,36r=0,35 SpO2 p=0,004p=0,004p=0,031p=0,019 r=0,42r=0,62r=0,56r=0,36 ИАГ p=0,004p<0,001p<0,001p=0,027 Примечание: r – коэффициент корреляции Спирмена; p – степень достоверности корреляционной связи Площадь под ROC-кривой, соответствующей, взаимосвязи прогноза ОНДС и ОШ составила 0,71±0,08 с 95% ДИ: 0,55-0,86 (р=0,008). Пороговое значение ОШ в точке cut-off равно 42см. Чувствительность и специфичность метода составили 0,58 и 0,80, соответственно. Таким образом, не только увеличение ИМТ, но и увеличение окружности шеи, а также андроидный тип ожирения предполагают наличие ОНДС, особенно их тяжѐлых форм. При проведении спирометрии не было выявлено нарушений вентиляции лѐгких, все показатели соответствовали должным величинам. Во всех обследуемых группах сила ДМ была сохранена (Таблица 2). По мере нарастания степени тяжести ОНДС наблюдалось увеличение силы как ИМ, так и ЭМ. У пациентов с ОНДС лѐгкой степени значения MIP были на 18,5% выше, чем у пациентов без ОНДС, у пациентов с ОНДС средней и тяжѐлой степени – на 21,1% и 25,8% соответственно. В группе пациентов с ОНДС средней степени MEP было выше на 31,6%, чем у пациентов без ОНДС. В группе пациентов с ОНДС тяжѐлой степени значения силы экспираторных мышц были выше на 37,7% по сравнению с группой пациентов без ОНДС и на 20,7% по сравнению с группой пациентов с ОНДС лѐгкой степени. Таким образом, адаптация ДМ к периодически возникающему напряжению совместно с гипоксией при ОНДС проявляется увеличением силы ДМ, что подтверждает корреляционный анализ, выявивший наличие положительной связи между силой ИМ и ИАГ (r=0,3, p=0,005), силой ЭМ и ИАГ( r=0,57, p<0,001). Таблица 2 – Показатели силы дыхательных мышц, см вод. ст. Пока 1-й группа2-й группа3-й группа4-й группа зателр (n =16 )(n =16 )(n = 8)(n = 8) ь 117,5122,00,011 97,0115,0p1-2=0,023 MIP(109,5;(116,0;p1-3=0,001 (83,0; 112,0)(97,5; 122,0) 141,25)123,0)p1-4=0,009 121,0139,5146,00,009 106,0p1-3=0,003 MEP(116,5;(125,75;(142,0;p1-4=0,001 (97,0; 123,0) 125,25)158,5)174,0)p2-4=0,009 Примечание: р – достоверность различий между обследованными группами По данным ЭМГ при выполнении 1-й функциональной пробы, в группе пациентов без ОНДС наблюдалось снижение частоты ЭМГ ГКСМ, НММ (Рисунок 1). Частота ЭМГ ГКСМ по мере удержания инспираторного усилия к 5-й с. снизилась на 34% от исходного уровня, к 10-й с.– на 40%; к 15-й с.– на 44%. Частота ЭМГ НММ к 10-й с. снизилась на 27% от исходной, к 15-й с. – на 37%. Частота ЭМГ Д при удержании инспираторного усилия достоверно не изменялась. В группе пациентов без ОНДС отмечалось увеличение амплитуды ЭМГ ГКСМ к 5-й с. на 49%, к 10-й с.– на 89%, к 15-й с. – на 92% (Рисунок 2). Амплитуда ЭМГ НММ увеличилась к 10-й с. на 33%, к 15-й с. – на 69%, амплитуда ЭМГ Д увеличилась к 5-й с. на 3%, к 10-й с.– на 7%. У пациентов без ОНДС выявленное уменьшение частоты ЭМГ ГКСМ и НММ свидетельствует о развитии утомления ГКСМ и НММ, компенсированного за счѐт вовлечения дополнительных мотонейронов ГКСМ, НММ и Д. В группе пациентов с ОНДС лѐгкой степени было зарегистрировано снижение частоты ГКСМ (Рисунок 1) к 5-й с. на 35%, к 10-й с.– на 41%, к 15-й с. – на 42%, частоты ЭМГ НММ к 5-й с. – на 25%, к 10-й с. – на 32%, к 15-й с. – на 38%. Достоверных изменений показателей частоты ЭМГ Д не было выявлено. Наряду со снижением показателей частоты ЭМГ происходило увеличение показателей амплитуды ЭМГ ГКСМ и НММ (Рисунок 2). Было выявлено увеличение амплитуды ГКСМ к 10-й с. в 2,3 раза, к 15-й с. – в 2,8 раза, амплитуды ЭМГ НММ к 5-й с. – на 28%, к 10-й с. – на 46%, к 15-й с. – на 51%. Достоверных изменений показателей амплитуды ЭМГ Д не было выявлено. Наблюдаемое в группе пациентов с ОНДС лѐгкой степени увеличение амплитуды ЭМГ с одновременным уменьшением частоты вспомогательных ИМ без существенных изменений амплитуды и частоты ЭМГ Д свидетельствует о возникающем утомлении вспомогательных ИМ, компенсированным за счѐт вовлечения дополнительных мотонейронов вспомогательных ИМ. Без ОНДСОНДС лѐгкой степени 350400 Чачтота ЭМГ, 1/с 300350 Чачтота ЭМГ, 1/с 250300 200*250 *** 150200* 100* **150 * 50100** 050ГКСМ с5сс5сНММ 0Д с5сс5с ОНДС средней степениОНДС тяжѐлой степени 400400 350350 Чачтота ЭМГ, 1/с Чачтота ЭМГ, 1/с 300300 250250 200200 **150 100100 5050 с5сс5сс5сс5с Примечание: *– достоверность изменений в группе по сравнению с исходной фоновой частотой (р≤0,05). Рисунок 1 – Динамика изменений частоты ЭМГ при выполнении функциональной пробы с инспираторным статическим усилием 30% от максимального инспираторного усилия в обследованных группах. Анализ частотных показателей ЭМГ ИМ (Рисунок 1) у пациентов с ОНДС средней степени не выявил достоверных изменений частоты ЭМГ НММ и Д, однако частота ЭМГ ГКСМ достоверно уменьшалась к 10-й с. на 33%, к 15-й с. – на 36%. В группе пациентов с ОНДС средней степени не было выявлено достоверных изменений амплитуды ЭМГ ГКСМ и Д (Рисунок 2). Амплитуда ЭМГ НММ увеличивалась к 10-й с. на 8%. У пациентов с ОНДС средней степени наблюдалось утомление ГКСМ, которое компенсировалось за счѐт вовлечения дополнительных мотонейронов НММ без выраженного утомления НММ, что свидетельствует об изменении механизма формирования инспираторного усилия при удержании статической нагрузки. При ОНДС тяжѐлой степени не было выявлено ни формирования утомления ИМ, ни вовлечения дополнительных мотонейронов ИМ в процесс формирования мышечного усилия (Рисунки 1, 2). Без ОНДСОНДС лѐгкой степени * Амплитуда ЭМГ, мкВ Амплитуда ЭМГ, мкВ * * *5 4**4*** * 3**3 ГКСМ 11НММ 00Д с5сс5сс5сс5с ОНДС средней степениОНДС тяжѐлой степени Амплитуда ЭМГ, мкВ Амплитуда ЭМГ, мкВ 66 44 *3 11 с5сс5сс5сс5с Примечание: * – достоверность изменений в группе по сравнению с исходной фоновой амплитудой (р≤0,05). Рисунок 2 – Динамика изменений амплитуды ЭМГ при выполнении функциональной пробы с инспираторным статическим усилием 30% от максимального инспираторного усилия. При выполнении 2-й функциональной пробы в группе пациентов без ОНДС наблюдалось уменьшение показателей частоты ЭМГ ИМ: частота ЭМГ ГКСМ снизилась на 27,7% (р<0,001), частота ЭМГ НММ и Д – на 19,5% (р=0,017) и 6,7% (р=0,001) соответственно. Амплитуда ЭМГ ГКСМ увеличилась на 87,7% (р<0,001), и амплитуда ЭМГ Д – на 8,9% (р<0,001). В группе пациентов с ОНДС лѐгкой степени произошло уменьшение частоты ЭМГ ГКСМ на 12,9% (р=0,004), НММ – на 7,5% (р=0,026), Д – на 11,2% (р=0,001). Амплитуда ЭМГ ГКСМ возросла на 35,8% (р<0,001), НММ – на 14,8% (р=0,008), Д – на 8,5% (р<0,001). В группе пациентов с ОНДС средней степени происходило уменьшение частоты ЭМГ ГКСМ на 18,5% (р=0,012) и НММ на 11,5% (р=0,012), достоверных изменений частоты ЭМГ Д выявлено не было. Амплитуда ЭМГ ГКСМ возросла на 47,1% (р=0,012), ЭМГ НММ – на 6,9% (р=0,012), ЭМГ Д – на 1,2% (р=0,018). В группе пациентов с ОНДС тяжѐлой степени произошло уменьшение частоты ЭМГ ГКСМ и НММ на 13% (р=0,017) и 1,4% (р=0,036) соответственно с увеличением амплитуды ЭМГ ГКСМ и НММ на 19,2% (р=0,012) и 20,7% (р=0,012) соответственно. Изменений электрической активности Д выявлено не было. В группе пациентов без ОНДС отмечалось увеличение амплитуды ЭМГ Д, ГКСМ и НММ с одновременным уменьшением частоты всех исследуемых групп ИМ. Следует отметить, что суммарное увеличение амплитуды ЭМГ ИМ преобладало над суммарным уменьшением частоты ЭМГ ИМ, что позволяет сделать предположение о том, что у пациентов без ОНДС удержание ступенчато возрастающей инспираторной нагрузки и компенсация развивающегося утомления происходят за счѐт вовлечения дополнительных мотонейронов. Сходная картина наблюдалась и в группе пациентов с ОНДС лѐгкой степени. Однако в группах пациентов с ОНДС средней и тяжѐлой степени не было выявлено достоверных изменений частоты ЭМГ Д при выполнении нагрузочной пробы, что свидетельствует о развитии устойчивости Д к утомлению, формирующемуся при инспираторной нагрузке. При выполнении пробы с удержанием экспираторного усилия мощностью 30% от максимального экспираторного усилия в группе пациентов без ОНДС наблюдалось снижение частоты ЭМГ НКМ (Рисунок 4): к 10-й с. она снизилась на 12,5%, к 15-й с. – на 18,5% (FНКМ=2,801, р=0,048; р10с=0,015, р15с=0,021, Post hoc-анализ (LSD тест). Достоверных изменений частоты ЭМГ ПМЖ и ВММ выявлено не было. У пациентов без ОНДС при удержании экспираторного усилия было зарегистрировано достоверное увеличение амплитуды ЭМГ ЭМГ НКМ к 10-й с. на 8,9%, к 15-й с. – на 13,9% (FНКМ=2,801, р=0,048; р10c=0,015, р15c=0,021, Post hoc-анализ (LSD тест), амплитуды ЭМГ ПМЖ к 10-й с. – на 2,8%, к 15-й с.– на 3,7% (FПМЖ=2,801, р=0,048; р10с=0,015, р15с=0,021, Post hoc-анализ (LSD тест), амплитуды ВММ к 10-й с. – на 3,5%, к 15-й с. – на 4,6% (FВММ=2,801, р=0,048; р10с=0,015, р15с=0,021, Post hoc-анализ (LSD-тест). В группе пациентов с ОНДС лѐгкой степени частота ЭМГ НКМ уменьшилась к 10-й с. на 17,7%, к 15-й с. – на 17,9% (FНКМ= 3,137, р=0,032; р10с=0,025, р15с=0,005, Post hoc-анализ (LSD тест). Достоверных изменений частоты ЭМГ ПМЖ и ВММ выявлено не было. Достоверных изменений показателей амплитуды ЭМГ НКМ, ПМЖ и ВММ также не было выявлено. В группах пациентов с ОНДС средней и тяжѐлой степени достоверных изменений показателей частоты и амплитуды ЭМГ ЭМ не было обнаружено. Увеличение амплитуды ЭМГ всех исследуемых ЭМ в группе пациентов без ОНДС может свидетельствовать о рекрутировании дополнительных мотонейронов для компенсации развивающегося утомления НКМ, о котором свидетельствует уменьшение частоты ЭМГ НКМ. У пациентов с ОНДС лѐгкой степени наблюдается развитие утомления НКМ, которое не компенсируется включением дополнительных мотонейронов ни НКМ, ни ПМЖ и ВММ, что может быть связано с тем, что у пациентов с ОНДС лѐгкой степени динамика развития утомления менее выражена, чем у пациентов без ОНДС, и не приводит к снижению функции НКМ. У пациентов с ОНДС средней и тяжѐлой степени изменения электрической активности выявлено не было. При выполнении функциональной пробы со ступенчато возрастающей экспираторной нагрузкой в группе пациентов без ОНДС происходило уменьшение показателей частоты ЭМГ НКМ на 2,2% (р=0,003), частоты ЭМГ ВММ – на 4,6% (р=0,007), и увеличение показателей амплитуды ЭМГ НКМ на 7,6% (р<0,001), амплитуды ЭМГ ПМЖ и ВММ – на 2% (р=0,036) и 5,3% (р<0,001) соответственно. В группе пациентов с ОНДС лѐгкой степени показатель частоты ЭМГ НКМ уменьшился на 26,3% (р=0,001), ПМЖ – на 8,9% (р=0,015), ВММ – на 7,2% (р=0,001) с увеличением амплитуды ЭМГ НКМ на 19,9% (р<0,001), ПМЖ – на 9,6% (р=0,001), ВММ – на 4,2% (р<0,001). В группе пациентов с ОНДС средней степени происходило уменьшение частоты ЭМГ НКМ на 18,6% (р=0,012), ПМЖ и ВММ – на 17,3% (р=0,012) и 19,2% (р=0,012) соответственно. При уменьшении частоты происходило увеличение амплитуды ЭМГ НКМ на 10,2% (р=0,012), ЭМГ ПМЖ – на 13,1% (р=0,012), ЭМГ ВММ – на 10,5% (р=0,018). В группе пациентов с ОНДС тяжѐлой степени произошло уменьшение частоты ЭМГ НКМ на 2,7% (р=0,046), ПМЖ – на 4,3% (р=0,028) и ВММ – на 1,7% (р=0,028) с одновременным увеличением только амплитуды ЭМГ ПМЖ 11,2% (р=0,043). При выполнении пробы со ступенчато возрастающей экспираторной нагрузкой у пациентов без ОНДС наблюдалось преобладание роста амплитуды над снижением частоты ЭМГ, свидетельствующее о вовлечении дополнительных мотонейронов в процессы удержания ступенчато возрастающей экспираторной нагрузки и компенсации развивающегося утомления ЭМ. По мере прогрессирования ОНДС наблюдалось преобладание уменьшения частоты ЭМГ ЭМ над увеличением амплитуды ЭМГ ЭМ, что может свидетельствовать о развитии нервно-мышечного утомления ЭМ при удержании ступенчато возрастающей нагрузки. Показатели липидного обмена свидетельствовали о повышенном уровне ОХС, ХС ЛПНП во всех группах, в группах пациентов без ОНДС, с ОНДС лѐгкой и тяжѐлой степени уровень ТГ был выше целевых значений без достоверных различий показателей между группами. Во всех группах были выявлены уровни ХС ЛПВП, соответствующие нормальным значениям. По мере нарастания степени тяжести ОНДС происходило изменение концентрации продуктов ПОЛ, связанное с увеличением концентрации МДА (рисунок 3). У пациентов с ОНДС средней степени концентрация МДА была на 25,1% выше, чем у пациентов без ОНДС (p=0,007), и на 48,4% выше по сравнению с пациентами с ОНДС лѐгкой степени (p=0,005); у пациентов с ОНДС тяжѐлой степени – на 45,5% (p=0,004) и 72,5% соответственно (p=0,003). Концентрация ДК достоверно не различалась в обследуемых группах. Анализ активности факторов системы антиоксидантной защиты позволил выявить в группе пациентов без ОНДС максимальные значения активности СОД и КАТ в сыворотке крови по сравнению с другими группами, которые при наличии и прогрессировании ОНДС уменьшались: у пациентов с ОНДС лѐгкой степени активность КАТ и СОД была достоверно ниже на 13,6% и 13,5%, соответственно, чем у пациентов без ОНДС; у пациентов с ОНДС средней степени – на 14,7% и 33,7% соответственно; у пациентов с ОНДС тяжѐлой степени – на 19,4% и 35,9% соответственно (рисунок 4). 180,00 4,00160,00 *КАТ 3,50 *&140,00*активнос 3,00&120,00ть на мг 2,50С[ДК]100,00**Hb мкмоль/л 2,0080,00СОД 1,5060,00у е на С[МДА]мг Hb 1,0040,00 *** 0,5020,00 0,000,00 без ОНДС ОНДС ОНДСбез ОНДС ОНДСОНДСОНДС ОНДС лѐгкой средней тяжѐлойлѐгкойсреднейтяжѐлой степени степени степенистепенистепенистепени Примечание: * – различияПримечание: * – различия достоверны по сравнению с 1-й достоверны по сравнению с 1-й группой (p≤ 0,05);группой (p≤0,05). & – различия достоверны по сравнению со 2-й группой (p≤ 0,05) Рисунок 3 – КонцентрацияРисунок 4 – Активность продуктов ПОЛ в обследованных факторовантиоксидантной группах.защиты в обследованных группах. Активация ПОЛ за счѐт увеличения концентрации МДА, а также уменьшение активности системы антиоксидантной защиты при нарастании тяжести ОНДС подтверждались корреляционным анализом, при проведении которого была установлена взаимосвязь между концентрацией МДА и ИАГ (r=0,45, p=0,012), активностью СОД и ИАГ (r=-0,58, p<0,001), активностью КАТ и ИАГ (r=-0,55, p=0,001). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Полученные в результате проведѐнного исследования данные свидетельствуют об активации процессов перекисного окисления липидов, а также о развитии устойчивости инспираторных мышц к утомлению и возникновении нервно-мышечного утомления экспираторных мышц при выполнении функциональной пробы со ступенчато возрастающей нагрузкой по мере нарастания степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во сне. Таким образом, полученные результаты создают предпосылки для расширения исследований по изменениям функционального состояния дыхательных мышц при сочетании обструктивных нарушений дыхания во сне и коморбидной патологии, в частности с заболеваниями системы дыхания, сердечно-сосудистыми заболеваниями, эндокринной патологией и другими. Перспективно изучение влияния CPAP-терапии на изменение функционального состояния дыхательных мышц, разработка методов, направленных на предотвращение развития утомления экспираторных мышц у пациентов с обструктивными нарушениями дыхания во сне и на профилактику активации процессов перекисного окисления липидов. ВЫВОДЫ 1.Предикторами развития обструктивных нарушений дыхания во сне являются увеличенные показатели окружности шеи и талии, величина которых коррелирует с показателями степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во сне, а именно индексом апноэ/гипопноэ (rОШ=0,42, p=0,004; rОТ=0,62, p<0,001) и уровнем сатурации кислорода крови в ночное время (rОШ=-0,47, p<0,001; rОТ=-0,47, p=0,001). 2.Адаптация дыхательных мышц к периодически возникающему напряжению во время эпизодов апноэ и хронической интермиттирующей гипоксии при обструктивных нарушениях дыхания во сне проявляется увеличением силы дыхательных мышц, что подтверждается наличием корреляционной связи между показателями силы дыхательных мышц и индексом апноэ/гипопноэ (rMIP=0,3, p=0,005; rMEP=0,57, p<0,001). 3.Изменение электрической активности инспираторных мышц по данным электромиографического исследования свидетельствует о развитии устойчивости инспираторных мышц к утомлению по мере прогрессирования степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во сне, которое было обусловлено адаптационным действием периодически возникающей гипоксии и резистивной инспираторной нагрузкой, возникающими вследствие остановок дыхания во сне. 4. При прогрессировании обструктивных нарушений дыхания во сне развивается нервно-мышечное утомление экспираторных мышц при выполнении пробы со ступенчато возрастающей нагрузкой, о чѐм свидетельствует преобладание степени снижения показателей частоты ЭМГ экспираторных мышц над степенью увеличения показателей амплитуды ЭМГ экспираторных мышц. 5.Нарастание степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во сне приводит к активации процессов перекисного окисления липидов, проявляющейся увеличением концентрации малонового диальдегида в сыворотке крови, а также к уменьшению активности факторов системы антиоксидантной защиты в гемолизате эритроцитов, коррелирующих с показателями степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во сне, а именно индексом апноэ/гипопноэ (rМДА=0,45, p=0,012; rСОД=-0,58, p<0,001; rКАТ=-0,55, p=0,001). ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1.ШкалаоценкидневнойсонливостиЭпворта может использоватьсякакскрининнговыйметоддиагностикитолько обструктивных нарушений дыхания во сне тяжѐлой степени. 2.Значение показателя окружности шеи более 42 см у мужчин с достоверно высокой чувствительностью и специфичностью указывает на риск развития обструктивных нарушений дыхания во сне. 3.Вследствие выявленной при обструктивных нарушениях дыхания во сне склонности к развитию утомления экспираторных мышц, пациенты с обструктивными нарушениями дыхания во сне нуждаются в проведении комплексатренирующихмероприятийэкспираторныхмышцс использованием ступенчато возрастающей нагрузки, направленных на предотвращение слабости дыхательных мышц. 4.Рекомендуется проводить нагрузочные респираторные пробы с использованием устройства для измерения давления воздуха в ротовой полости при проведении функциональной пробы с инспираторным и экспираторным усилием (рационализаторское предложение № 1437 от 28.11.18). 5.Активация процессов перекисного окисления липидов и снижение активности факторов системы антиоксидантной защиты по мере прогрессирования обструктивных нарушений дыхания во сне показали, что пациенты с обструктивными нарушениями дыхания во сне нуждаются в разработке и применении методов, направленных на устранение обструктивных нарушений дыхания во сне в сочетании с проведением антиоксидантной терапии. СПИСОКРАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХПОТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1.Мирошниченко, А.И. Влияние обструктивных нарушений дыхания во сне на течение артериальной гипертонии / А.И. Мирошниченко // МатериалыVIII научно-практической конференции «Оренбургские Пироговские чтения» «Актуальные вопросы хирургии, неврологии, терапии, анестезиологии и реаниматологии» (Оренбург, 29-30.11.2018г). – С.81-82. 2.Мирошниченко, А.И. Влияние сочетания артериальной гипертонии и обструктивных нарушений дыхания во сне на клинико- функциональное состояние сердечно-сосудистой системы / А.И. Мирошниченко // Сборник материалов II Международного молодѐжного научно-практического форума «Медицина будущего: от разработки до внедрения» (Оренбург, 18-19.04.2018). – С. 430-431. 3.Мирошниченко, А.И. Динамика ремоделирования сердца у пациентов с сочетанием артериальной гипертонии и обструктивными нарушениями дыхания во сне при длительном наблюдении / А.И. Мирошниченко, Т.Л. Бекренева, К.М. Иванов // Сборник материалов IХ Международный конгресс «Кардиология на перекрѐстке наук» совместно с ХIII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвукуХXVежегоднойнаучно-практическойконференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 23-25.05.2018г.). – С. 142-143. 4.Мирошниченко, А.И. Клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с сочетанием артериальной гипертонии и обструктивными нарушениями дыхания во сне / А.И. Мирошниченко // Тезисы Всероссийской молодѐжной медицинской конференции с международным участием «АЛМАЗОВСКИЕ ЧТЕНИЯ – 2018». Трансляционная медицина. – 2018. – Приложение №3. – С. 157. 5.Мирошниченко, А.И. Структура нарушений сна у работников газодобывающей отрасли / А.И. Мирошниченко, А.Р. Корнякова, К.М. Иванов, И.В. Мирошниченко // Сборник материалов IV Российской научно- практической конференции с международным участием «Клиническая сомнология» (Москва, 16-17.02.2018). – С.45-46. 6.Мирошниченко, А.И. Субъективная оценка дневной сонливости у пациентов с обструктивными нарушениями дыхания во сне» / А.И. Мирошниченко, К.М. Иванов // МатериалыVIII научно-практической конференции «Оренбургские Пироговские чтения» «Актуальные вопросы хирургии, неврологии, терапии, анестезиологии и реаниматологии» (Оренбург, 29-30.11.2018г). – С.82-83. 7.Мирошниченко, А.И. Суточный профиль артериального давления при сочетании артериальной гипертонии с обструктивными нарушениями дыхания во сне / А.И. Мирошниченко, К.М. Иванов // Сборник научных трудов VII Международного форума кардиологов и терапевтов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2018. – Т. 17, № S1. – С. 205-206. 8.Мирошниченко, А.И. Особенности процессов ремоделирования сердца у работников локомотивных бригад, страдающих артериальной гипертонией с ночными повышениями артериального давления / А.И. Мирошниченко, К.М. Иванов // Материалы Российской научно-практической конференции «Современная медицина в городском здравоохранении» (Севастополь, 14.-16.11.2018г.). – С. 135-138. 9.Мирошниченко, А.И. Активность процессов перекисного окисления липидов у пациентов с метаболическим синдромом / А.И. Мирошниченко, А.К. Кунарбаева, К.М. Иванов, С.И. Красиков, А.А. Петрова // Сборник научных трудов VIII Международного форума кардиологовитерапевтов.Кардиоваскулярнаятерапияи профилактика. – 2019. – Т. 18, № S1. – С. 107-108. 10. Мирошниченко, А.И. Влияние возраста и антропометрических показателей на степень тяжести обструктивных нарушений дыхания во сне и течение артериальной гипертонии / А.И. Мирошниченко, К.М. Иванов, И.В. Мирошниченко // Материалы V Российской конференции “Клиническая сомнология” (Москва, 28.-30.11.2019). – С. 36-37. 11. Мирошниченко, А.И. Влияние возраста на возникновение и течение обструктивных нарушений дыхания во сне при артериальной гипертонии / А.И. Мирошниченко, К.М. Иванов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Екатеринбург, 24-26.09.2019). – С. 144. 12. Мирошниченко, А.И. Влияние ночного повышения артериального давления на ремоделирование сердца у пациентов с артериальной гипертонией / А.И. Мирошниченко, К.М. Иванов // Аспирантский вестник Поволжья. – 2019. – № 1–2. – С. 65-69. https://doi.org/10.17816/2072-2354.2019.19.1.65-69. 13. Мирошниченко,А.И.Особенностиизменений антропометрических показателей и влияние их на течение артериальной гипертонии, сочетающейся с ОНДС / А.И. Мирошниченко // Материалы LXXIII Международной научно-практической конференции студентов и молодых учѐных «Актуальные проблемы современной медицины и фармации-2019» (Минск, 17-19.04.2019). – С . 242. 14. Сидорова,М.А.Оценкафункциональногосостояния дыхательныхмышцсиспользованиемметодаповерхностной электромиографии / М.А. Сидорова, Е.А. Розина, А.К. Кунарбаева, А.И. Мирошниченко, О.К. Сивожелезова, К.М. Иванов, И.В. Мирошниченко // Информационное письмо. – Оренбург: 2019. – 6 с. 15. Мирошниченко, А.И. Электрическая активность инспираторных мышц у пациентов с сочетанием артериальной гипертонии и обструктивных нарушений дыхания во сне / А.И. Мирошниченко, А.К. Кунарбаева, К.М. Иванов // Материалы XIV Национального конгресса терапевтов (с международным участием) (Москва, 20-22.11.2019). – С. 58. 16. Иванов,К.М.Эффективностькомбинированной антигипертензивной терапии у работников локомотивных бригад / К.М. Иванов, Т.Л. Бекренева, Т.А. Краснова, А.И. Мирошниченко, В.А. Кузнецова, Э.А. Каширина // Информационное письмо. – Оренбург:2019. – 7с. 17. Мирошниченко, А.И. Влияние двигательной активности на функциональное состояние инспираторных мышц у пациентов с сочетанием артериальной гипертонии и обструктивных нарушений дыхания во сне / А.И. Мирошниченко, А.К. Кунарбаева, К.М. Иванов, Е.А. Розина // Российский кардиологический журнал. – 2020. – № 25, дополнительныйвыпуск(октябрь).–С.29-30. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-s2. 18. Мирошниченко, А.И. Возрастные и антропометрические предикторы обструктивных нарушений дыхания во сне/ А.И. Мирошниченко // Сборник материалов IV Международного молодѐжного научно- практический форума «Медицина будущего: от разработки до внедрения» (Оренбург, 16-17.04.2020). – С. 249. 19. Мирошниченко, А.И. Особенности электрической активности инспираторных мышц в разных возрастных группах / А.И. Мирошниченко, М.А. Сидорова, А.К. Кунарбаева, К.М. Иванов, И.В. Мирошниченко // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2020 – № 75. – С.40–46. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2020-75-40-46. 20. Мирошниченко, А.И. Состояние дыхательных мышц при обструктивныхнарушенияхдыханиявоснеподанным электромиографического исследования / А.И. Мирошниченко, А.К. Кунарбаева, К.М. Иванов, И.В. Мирошниченко // Бюллетень физиологии ипатологиидыхания.–2020.–№78.–С.92-98. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2020-78-92-98. 21. Мирошниченко, А.И. Состояние процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты при обструктивных нарушениях дыхания во сне / А.И. Мирошниченко, А.А. Петрова, К.М. Иванов, С.И. Красиков // Терапия. – 2020. – № 5. – С. 102– 106. https://doi.org/10.18565/therapy.2020.5.102–106. 22. Рационализаторское предложение № 1435 от 09.11.18 ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава РФ «Способ регистрации поверхностной биполярной электромиограммы для оценки электрической активности наружной косой мышцы живота», авторы: Сидорова М.А. Кунарбаева А.К., Мирошниченко А.И., Шамсутдинова М.Е. 23. Рационализаторское предложение № 1437 от 28.11.18 ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава РФ «Устройство для измерения давления воздуха в ротовой полости при проведении функциональной пробы с инспираторным и экспираторным усилием», авторы: Сидорова М.А. Кунарбаева А.К., Мирошниченко А.И., Сивожелезова О.К. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертонияОШ – окружность шеи АД – артериальное давлениеПМЖ – прямая мышца живота ВММ – внутренние межрѐберные ПОЛ – перекисное окисление липидов мышцы ГКСМ–грудинно-ключично- САД – систолическое артериальное сосцевидная мышцадавление Д – диафрагмаСМАД – суточное мониторирование АД ДАД – диастолическое артериальное СОД – супероксиддисмутаза давление ДК – диеновые конъюгатыСр SpO2 – средняя сатурация кислорода крови ДМ – дыхательные мышцыТГ – триглицериды ДС – дневная сонливостьХС ЛВП – холестерин липопротеидов высокой плотности ИА – индекс атерогенностиХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности ИАГ – индекс апноэ/гипопноэЧСС – частота сердечных сокращений ИМ – инспираторные мышцыЭМ – экспираторные мышцы ИМТ – индекс массы телаЭМГ – электромиография КАТ – каталазаBas SpO2 – сатурация кислорода крови во время бодрствования МДА – малоновый диальдегидESS – Epworth Sleepiness Scale НКМ – наружная косая мышца животаHIF-1 – Hypoxia-inducible factor 1 , фактор, индуцированный гипоксией 1 НММ – наружные межрѐберные мышцы MEP – максимальное экспираторное давление ОБ – окружность бѐдерMin SpO2 – минимальная сатурация кислорода крови ОНДС – обструктивные нарушения MIP – максимальное инспираторное дыхания во снедавление ОТ – окружность талииSpO2 – сатурация кислорода крови ОХС – общий холестерин∆SpO2 – степень снижения сатурации кислорода крови На правах рукописи Мирошниченко Анастасия Игоревна СОСТОЯНИЕ ДЫХАТЕЛЬНОЙ МУСКУЛАТУРЫ И ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ ПРИ ОБСТРУКТИВНЫХ НАРУШЕНИЯХ ДЫХАНИЯ ВО СНЕ 14.01.04 – Внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание учѐной степени кандидата медицинских наук Тюмень – 2022