Технологические основы получения omega-дипиридил замещенных кислот для производства радиофармпрепаратов на основе технеция-99м

Радиофармпрепараты (РФП) используют для диагностики онкологических заболеваний. В России в практической медицине используются около 22 РФП для компьютерной томографии и 5-7 для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). По экспертным данным, потребность населения России в РФП удовлетворяется не более чем на 1-3%. В связи с этим, одной из важнейших задач современной химической технологии является разработка новых методов получения прекурсоров для производства РФП.
Значительное место в диагностике и терапии занимают РФП на основе изотопов технеция-99м. Тем не менее, современные требования в РФП устанавливают новые стандарты в данной области. На сегодняшний день использование «чистых» изотопов или их хелатов является неоправданным, в силу широкого распределения по органам и тканям человека и необходимости использовать высокие дозы препаратов. Именно поэтому, современные исследования в данной области фокусируются на создании гибридных препаратов, имеющих в структуре как хелатирующий центр, так и центр, ответственный за распознавание специфических рецепторов, обеспечивающий «нацеливание» препарата в специфический орган. Одной из главных задач в данной области является введение в структуру прекурсоров лигандов с высокой хелатирующей способностью для прочного связывания технеция-99м.
В связи с этим актуальной задачей является разработка технологий синтеза доступных и эффективных прекурсоров, содержащих хелатирующие группы, для введения радиоизотопных меток в структуру биологически активных молекул – лигандов для адресной доставки в целевой орган.
5
Цель работы
Целью диссертационного исследования является разработка новой технологии синтеза прекурсоров для направленного и контролируемого введения хелатирующих групп в структуру целевых биомолекул для последующего связывания с изотопами технеция-99м.
Работа включает в себя решение следующих взаимосвязанных задач:
1) Разработка методов синтеза ω-производных алифатических карбоновых кислот как прекурсоров для получения хелат-содержащих линкеров для мечения биомолекул.
2) Разработка методов синтеза металлохелаторов, содержащих фрагмент ω-производных алифатических карбоновых кислот для связывания с целевыми биомолекулами.
3) Разработка методов получения прекурсоров радиофармпрепаратов с использованием линкеров, содержащих хелатирующие группировки, и векторов для доставки в специфические органы и ткани (адресных молекул белковой природы с антикириновыми повторами (DARPin); ингибитора к простат-специфическому мембранному антигену (ПСМА); циклического октапептида (октреотида)).
4) Разработка технологической схемы синтеза прекурсоров радиофармпрепаратов и методов контроля их качества.
Финансовая поддержка:
Грант РНФ No16-13-10081; Мегагрант Министерства науки и высшего образования (Соглашение No 2019-220-07- 0919; Государственный контракт No 14. N08.11.0163 от «31» августа 2017 г. в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу»; Доклинические исследования радиофармацевтического препарата, на основе меченного 99mТс октреотида для радионуклидной диагностики нейроэндокринных опухолей. ГК No 14.N08.11.0166 от 05 августа 2017 г.; Доклинические исследования радиофармацевтического препарата на основе меченных 99mTc
6

рекомбинантных адресных молекул для радионуклидной диагностики онкологических заболеваний с гиперэкспрессией HER-2/neu» ГК No 14. N08.11.0163 от «31» августа 2017 г.
Научная новизна
1. Разработаны общие подходы к получению ω-иод-замещенных алифатических карбоновых кислот путем окислительного расщепления простых и доступных алициклических кетонов.
2. Разработаны фундаментальные основы технологии производства бифункциональных хелатирующих агентов, содержащих сукцинимидную группу на основе ω-производных алифатических карбоновых кислот.
Практическая значимость
1. Разработана удобная и воспроизводимая технология синтеза универсальных линкеров на основе ω-замещенных алифатических кислот и их эфиров с использованием доступного сырья.
2. Предложен простой и эффективный метод получения широкого ряда хелаторов на основе сложных эфиров ω-иодалифатических кислот.
3. Предложена лабораторная технология синтеза прекурсоров РФП на основе DARPin, ингибитора ПСМА, октреотида с использованием полученных бифункциональных хелатирующих агентов.
По результатам работы сформулированы положения, выносимые на защиту:
1. Получение ω-иодалифатических карбоновых кислот и эфиров на основе реакции окислительного расщепления циклических кетонов.
2. Синтез бифункциональных хелатирующих агентов на основе ω- иодалифатических карбоновых кислот и эфиров.
3. Химическая модификация биомолекул полученными бифункциональными хелатирующими агентами.
Достоверность полученных данных была обеспечена за счет использования современных аналитических методов с целью установления строения и чистоты продукта и полупродуктов (использовались ЯМР-, ИК-
7

спектроскопия, масс-спектрометрия, спектрофотометрия, температура плавления).
Апробация результатов работы
Отдельные части работы докладывались и обсуждались на 18 специализированных конференциях, симпозиумах и семинарах всероссийского и международного уровней, среди которых выделяются «Mendeleev 2015» в Санкт-Петербурге, Высокие технологии в современной науке и технике (ВТСНТ-2016), Международная научная студенческая конференция МНСК-2017 (Новосибирск), «Molecules and Systems for Diagnostics and Targeted Therapy» (MSDT-2017), «Актуальные проблемы органической химии-2018» (Новосибирск – Шерегеш), V Всероссийская конференция с международным участием по органической химии, 2018 (Владикавказ), Markovnicov Congress on Organic Chemistry 2019, Москва – Казань.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статьей и 6 патентов РФ, 18 материалов докладов на конференциях различного уровня.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, списка литературы из 156 наименования. Работа изложена на 154 страницах, содержит 24 рисунков, 27 схем и 21 таблиц, 27 приложений.
Благодарности.
Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю д.х.н. Юсубову М.С. (ИШХБМТ ТПУ), а также к.х.н. Постникову П.С. (ИШХБМТ ТПУ) за всестороннюю помощь и поддержку в написании диссертационной работы. Автор выражает огромную благодарность к.фарм.н. Ларькиной М.С. (ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России) за помощь в планировании и выполнении экспериментов, интерпретации данных и советы в написании диссертационной работы, а также директору ИШХБМТ ТПУ Трусовой М.Е. за активное участие в обсуждении отдельных глав диссертации.