Терапевтическая эффективность ингибитора интерлейкина-17А нетакимаба в лечении бляшечного псориаза

Бесплатно
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0
Черняева Екатерина Валерьевна
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0

ВВЕДЕНИЕ …………………………………………………………………………………………………………………………. 4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………………………………………………………….. 9
1.1 Псориаз как хроническое иммуноассоциированное заболевание ………………………………….. 9
1.2 Патогенетическая роль интерлейкина-17 при псориазе ………………………………………………. 10
1.3 Основные характеристики зарубежных препаратов на основе моноклональных
антител против интерлейкина 17 или его рецептора, применяемых для лечения псориаза… 14
1.4 Сведения об эффективности и безопасности использования секукинумаба,
иксекизумаба и бродалумаба у больных псориазом …………………………………………………………. 16
1.4.1 Секукинумаб ………………………………………………………………………………………………………. 16
1.4.2 Иксекизумаб ………………………………………………………………………………………………………. 23
1.4.3 Бимекизумаб ………………………………………………………………………………………………………. 29
1.5 Сведения об эффективности и безопасности использования нетакимаба у здоровых
добровольцев и больных псориазом………………………………………………………………………………… 32
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ………………………………………………… 35
2.1. Объем и материалы исследования …………………………………………………………………………….. 35
2.2 Исследуемая терапия и группы лечения …………………………………………………………………….. 36
2.3 Методология исследования ……………………………………………………………………………………….. 39
2.3.1 Критерии отбора пациентов в исследование ………………………………………………………… 39
2.3.2 Рандомизация пациентов в исследование …………………………………………………………….. 42
2.3.3 Методология оценки влияния селективного ингибитора интерлейкина-17А на
клинические проявления и качество жизни больных псориазом …………………………………… 42
2.3.4 Методология сравнительного анализа эффективности различных схем лечения
пациентов с бляшечным псориазом селективным ингибитором интерлейкина-17А ……… 44
2.3.5 Методология оценки иммуногенности селективного ингибитора интерлейкина-
17А …………………………………………………………………………………………………………………………….. 46
2.3.6 Методология изучения профиля безопасности селективного ингибитора
интерлейкина-17А у больных бляшечным псориазом ………………………………………………….. 49
2.4 Статистический анализ ……………………………………………………………………………………………… 50
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ ……… 51
3.1 Исходная характеристика исследуемой популяции ……………………………………………………. 51
3.2. Исследование влияния селективного ингибитора интерлейкина-17А на клинические
проявления и качество жизни пациентов с бляшечным псориазом …………………………………… 57
3.3 Сравнительный анализ эффективности различных схем лечения пациентов с
бляшечным псориазом селективным ингибитором интерлейкина-17А …………………………….. 82
3.4. Оценка частоты формирования антилекарственных антител и их влияния на
эффективность лечения селективным ингибитором интерлейкина-17А больных
бляшечным псориазом ……………………………………………………………………………………………………. 84
3.5 Изучение профиля безопасности селективного ингибитора интерлейкина-17А у
больных бляшечным псориазом ……………………………………………………………………………………… 85
ЗАКЛЮЧЕНИЕ …………………………………………………………………………………………………………………. 93
ВЫВОДЫ ………………………………………………………………………………………………………………………… 103
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ……………………………………………………………………………… 104
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ…………………………………………………. 105
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ …………………………………………… 106
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ …………………………………………………………………………………………………. 110
ПРИЛОЖЕНИЕ А ……………………………………………………………………………………………………………. 122

Селективный ингибитор ИЛ-17А. В настоящем исследовании в качестве
селективного ингибитора ИЛ-17А использован препарат нетакимаб (Эфлейра)
в лекарственной форме раствора для подкожного введения (60 мг/мл, 1 мл
преднаполненные стеклянные шприцы), предоставленный ЗАО «БИОКАД».
Дизайн исследования. В исследование было включено 213 пациентов.
Дизайн соответствовал рандомизированному двойному слепому плацебо-
контролируемому исследованию и включало 4 периода:
•Скрининг (4 нед до начала лечения), в ходе которого осуществлялось
клинико-лабораторное обследование, необходимое для оценки
соответствия критериям отбора.
•Период индукционной терапии (нед 0 – нед 12). Осуществлена
рандомизация в 3 группы: пациенты группы 1 (85 чел) получали НТК в
дозе 120 мг подкожно еженедельно в течение 3 нед и далее 1 раз в 2 нед;
группы 2 (84 чел) – НТК в той же дозе еженедельно в течение первых 3
нед и далее 1 раз в 4 нед; плацебо (44 чел) – плацебо по схеме,
аналогичной группе 1.
• Период поддерживающей терапии (нед 12 – нед 50). Пациенты из групп 1
и 2 продолжали получать НТК в дозе 120 мг 1 раз в 4 нед. Пациенты из
группы плацебо переводились на применение НТК в дозе 120 мг 1 раз на
12,13 и 14 нед и затем 1 раз в 4 нед вплоть до нед 50.
• Период наблюдения (нед 50 – нед 54) – осуществлялся мониторинг
состояния участников по принятому клинико-лабораторному алгоритму.
В течение всего периода исследования у больных было запрещено
использовать любые системные лекарственные средства для лечения псориаза,
фототерапию.
Критерии отбора в исследование: возраст от 18 лет, диагноз БП, BSA
≥10%, PASI ≥10 баллов, sPGA ≥3 баллов. Не включались пациенты с
псориатической эритродермией, каплевидным псориазом, пациенты, у которых
ранее использовались препараты МА против ИЛ-17, другие препараты МА,
если с момента окончания их применения прошло менее 12 нед, при наличии
ВИЧ-инфекции, вирусного гепатита, туберкулеза, декомпенсированных
соматических заболеваний.
Методы исследования. Эффективность используемого метода лечения
оценивали в каждой группе как частоту регистрации 75% уменьшения
значения индекса распространенности и тяжести псориаза PASI по сравнению
с исходным, PASI75 (ГОСТ Р 56034-2014; ч. 4.1.1 Руководства по
исследованию лекарственных средств для лечения псориаза Европейского
Медицинского Агентства EMEA/CHMP/EWP/2454/02). Для подтверждения
эффективности НТК выполнено прямое сравнение с плацебо, использована
гипотеза превосходства и стандартные статистические методы: ошибка первого
рода α=0,05, ошибка второго рода β=0.2, граница превосходства 0 (Non-
Inferiority Clinical Trials to Establish Effectiveness, FDA, 2016). Дополнительно
оценивали частоту регистрации 90% и 100% уменьшения индекса PASI
(PASI90, PASI100), частоту регистрации чистой и практически чистой кожи по
индексу sPGA (sPGA 0-1), относительное изменение PASI, СИ зуда по ВАШ на
спустя 8, 12, 24, 16, 42 и 52 нед от начала лечения.
Произведено анамнестическое, лабораторное и инструментальное
обследование по стандартным методикам. Общий и биохимический анализы
крови, общий анализ мочи, обследование на ВИЧ, гепатит В и С, сифилис,
туберкулез (Диаксин-тест) выполнены на базе ООО «Научно-методический
центр клинической лабораторной диагностики Ситилаб».
Оценка безопасности лечения осуществлялась стандартным методом путем
определения частоты развития НЯ/СНЯ. НЯ классифицировались согласно
MedDRA, в. 22.1, и СТСАЕ, в. 4.03.
Статистическая обработка выполнена с использованием стандартных
методик, языка программирования R и программной среды SAS 9.4. Для
хранения и систематизации данных использовались лицензированные пакеты
ПО MS Office.

Результаты исследования
Клинико-анамнестическая характеристика больных. Включено 213
человек, группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим
характеристикам. Большинство пациентов в группах было мужского пола
(74,12% в группе 1, 69,05% в группе 2, 79,55% в группе плацебо, р=0,43,
критерий χ 2 Пирсона), медиана возраста составляла 42 года в группе 1, 41,5
года в группе 2 и 39 лет в группе плацебо (р=0,93, кКУ). Во всех группах
отмечался выход ИМТ за пределы нормальных значений (18,5-24,99): медиана
ИМТ в группе 1 равнялась 27,9, группе 2 – 28,5, в группе плацебо – 27,1
(р=0,39, кКУ), что подтверждает известный факт о часто избыточной массе
тела у пациентов с БП.
При оценке исходных характеристик заболевания установлено, что в
большинстве случаев пациенты имели продолжительный анамнез БП: медиана
продолжительности БП составила 120 мес в группе 1, 111 мес в группе 2 и 100
мес в группе плацебо (р=0,87, кКУ). Скрининговые характеристики БП
свидетельствовали о его среднетяжелом и тяжелом течении: так, медиана
индекса PASI составляла 18,4 б в группе 1, 17,9 б в группе 2 и 19,7 б в группе 3
(р=0,35, кКУ), медиана балла sPGA – 3 б, 4 б и 4 б соответственно (р=0,12,
кКУ), медиана площади поражения кожи BSA – 20%, 22% и 22,5%
соответственно (р=0,91, кКУ). Пациенты отмечали выраженное негативное
влияние БП на КЖ: медиана балла DLQI равнялась 13 б в группе 1 и группе 2 и
15 б в группе плацебо (р=0,74, ДА).
Оценка медикаментозного анамнеза показала, что более половины пациентов
всех групп ранее получали фототерапию: 55,3% в группе 1, 59,3% в группе 2 и
68,2% в группе плацебо (р=0,37, кχ2 П).
Изучение динамики клинических проявлений селективной блокады ИЛ-
17А у больных БП. В настоящем исследовании установлено, что при
использовании НТК независимо от схемы применения формирование новых
высыпаний прекращается у большинства пациентов в течение первых 2
месяцев лечения. Отмечено постепенное уменьшение площади поверхности
пораженной кожи и уменьшение выраженности всех основных клинических
признаков БП, которое нарастает в прямой зависимости от сроков терапии: так,
спустя 12 недель лечения купирование эритемы, инфильтрации и шелушения
было достигнуто у 81,2% больных группы 1 и 79,7% группы 2. Через 12
месяцев лечения описанные клинические проявления полностью купировались
у 84,7% и 85,7% пациентов соответственно (p>0,05, кχ² П, рис.1). Исходом
лечения в этом случае служило формирование на местах высыпаний не
возвышающихсянадуровнемкожипоствоспалительных
гиперпигментированныхпятен,которыевпоследствииполностью
разрешились.
Относительное изменение балла PASI, которое представляет собой
интегральный метод оценки всех основных симптомов БП, к 12 нед составило
92% в группе 1 и 94% в группе 2 (р=0,39, нтМУ), что свидетельствует о
существенном снижении выраженности всех кожных проявлений БП. Начиная
с 6 мес лечения, медиана относительного изменения индекса PASI в обеих
группах составила 100% и сохранялась на достигнутом уровне вплоть до
окончания наблюдения.
Несмотря на то, что кожный зуд не является патогномоничным признаком
БП, данный симптом может существовать приблизительно у 30% пациентов. В
нашем исследовании снижение интенсивности зуда по ВАШ достигло
статистически значимого различия по сравнению с исходной оценкой уже
спустя 1 нед от начала лечения: на этом сроке медиана СИ зуда в группе 1
равнялась -9 [-29; 0] мм, в группе 2 -8,5 [-29; -1] мм (p<0,0001 для обоих измерений, пнкВ). На 12 нед терапии аналогичный показатель в группах составил -34 [-66; -17] мм и -37[-68; -21] мм соответственно. К этому сроку и вплоть до конца наблюдения интенсивность зуда у пациентов группы 1 и группы 2 достигла минимальных значений, что указывает на быстрое и стойкое разрешение зуда на фоне лечения. Рисунок 1. Частота ответа sPGA 0-1 под действием ингибитора ИЛ-17А в течение 1 года лечения 52 нед 84,7% 85,7% 42 нед 84,7% 86,9% 24 нед 91,7% 89,3% 12 нед 81,2% 79,7% 8 нед 56,4% 60,7% группа 1группа 2 Примечание к рис.1. При сравнении частот sPGA0-1 между группами на всех сроках исследования p>0,05.

Оценка влияния селективной блокады ИЛ-17А на КЖ больных БП.
Динамическая оценка значения индекса DLQI показала его прогрессивное
снижение в прямой зависимости от сроков селективной блокады ИЛ-17А, при
этом различия между схемами введения НТК отсутствовали. Спустя 3 мес СИ
балла DLQI в группе 1 составило -10,7±7,4 б и -10,67±6,8 б в группе 2 (р=0,94,
пкС), спустя 6 мес – -11,9±8,1 б и -11,5±6,5 б (р=0,76, пкС), спустя 12 мес –
-11,8±8,3 б и -11,8±6,9 б соответственно (р=0,99, пкС). В обеих группах
средний балл DLQI было достоверно снижался по сравнению с исходным
значением (р<0,01, ДА повторных наблюдений), что свидетельствует о значимом улучшении качества жизни больных на фоне лечения (рис.2) Рисунок 2. Изменение индекса DLQI в группах 1 и 2 в течение 1 года лечения Примечание к рис.2. При сравнении среднего изменения балла DLQI между группами на всех сроках исследования p>0,05 (кχ² П).

Аналогичная динамика прослеживалась в отношении доли больных, не
испытывающих негативного влияния псориаза на КЖ (т.е. значение балла
DLQI у которых было равно 0 или 1): так, через 6 мес терапии доля больных с
ответом DLQI 0-1 б составила 68,2% в группе 1 и 67,8% в группе 2 (р>0,05, кχ²
П), через 12 мес – 69,4% и 69,0% соответственно (р>0,05, кχ² П). Установлено,
что долгосрочная селективная блокада ИЛ-17А у больных БП не только
способствует достоверному снижению значения DLQI, но и сопровождается
значимым возрастанием числа больных, не испытывающих негативного
влияния БП на КЖ, при этом различия между схемами введения НТК
отсутствуют.
Оценка терапевтической эффективности селективной блокады ИЛ-17А
при БП. Установлено, что селективная блокада ИЛ-17А у БП приводит к
формированию выраженного и устойчивого ответа у большинства пациентов.
В общей сложности частота регистрации PASI75 спустя 3 мес составила 80,5%,
6 мес – 92,3%, 12 мес – 93,5%.
Для доказательства эффективности НТК у больных БП нами выполнено
сравнение с плацебо на сроке 12 нед. Разность частот достижения ответа
PASI75 на 12 нед между группой 1 и группой плацебо составила 77,6% при
95% ДИ [67,0%; 88 %] (р<0,0001, ТКФ) и 83,3% между группой 2 и группой плацебо при 95% ДИ [73,6%; 93,0%] (р<0,001, ТКФ). Из приведенных результатов видно, что нижняя граница 95% ДИ для групп 1 и 2, равная 73,6% и 67% соответственно, превышает общепринятую границу превосходства (0%). Следовательно, использование НТК в любой из использованных схем у пациентов с среднетяжелым или тяжелым БП превосходит по эффективности использование плацебо (табл.1). Таблица 1. Сравнительная оценка частоты достижения ответа PASI75 в группах на 12 нед лечения Частота ответа PASI75 через 12 недель Группа терапииЗначение p 95% ДИ (%) лечения (213 чел.) количество% Группа 1 (85 чел.)6677,6 0,51[-7,4; 18,8]1 Группа 2 (84 чел.)7083,3 Группа плацебо (44<0,00012[67,1; 88,2]2 чел.)<0,00013[73,6; 93,0]3 Сравнение группы 1 и группы 2 (критерий χ2 Пирсона с поправкой Йетса), Сравнение группы 1и группы плацебо (точный тест Фишера), Сравнение группы 2 и группы плацебо (точный тест Фишера) Динамическое изучение частоты развития целевого ответа PASI75 в группах 1 и 2 установило отсутствие различий эффективности использования НТК по разным схемам, введение НТК 1 раз в 4 недели характеризуется таким же уровнем эффективности, как и его использование 1 раз в 2 недели: через 3 мес лечения ответ PASI75 зарегистрирован у 77,6% и 83,3% пациентов (р=0,5, кχ² П), через 6 мес – у 95,3% и 89,2% (р=0,2, кχ² П), через 12 мес – у 94,1% и 92,8% соответственно (p=0,8, кχ² П) (рис.3). Рисунок 3. Частота ответа PASI75 в группах 1 и 2 в течение 1 года лечения 52 нед94,1% 92,8% 42 нед90,6% 89,3% 24 нед89,2% 95,3% 16 нед85,7% 90,6% 12 нед77,6% 83,3% 8 нед58,8% 59,5% группа 1группа 2 Примечание к рис.3. При сравнении частот PASI75 между группами на всех сроках исследования p>0,05 (кχ² П).

В группе 1 частота ответа PASI90 на 12 нед составила 55,3%, PASI100 –
29,4%, доля больных с чистой и практически чистой кожей (sPGA 0-1) – 81,2%;
в группе 2 аналогичных результатов удалось достичь у 55,9%, 33,3% и 79,8%
больных соответственно (p>0,05 при межгрупповом анализе, кχ² П).
ПрисопоставлениирезультатовпоэффективностиНТКс
зарегистрированными в России аналогами (иксекизумаб и секукинумаб) можно
обнаружить, что наблюдаемый терапевтический ответ по силе, интенсивности
и срокам развития практически не различается (табл.2).
Таблица 2. Сравнительная характеристика показателей эффективности
различных ингибиторов ИЛ-17
ИсследованиеPASI75PASI90PASI100sPGA 0- Абсолютное
1изменение
DLQI
12 нед
SEC 300 мг1,281,6%59,2%29%65,3%-11,4
IXE 1 р в 2 нед389,1%70,9%35,3%81,8%-11,1
IXE 1 р в 4 нед382,6%64,6%33,6%76,4%-10,7
НТК 1 р в 277,6%55,3%29,4%81,2%-10,7
нед4
НТК 1 р в 483,3%55,9%33,3%79,8%-10,7
нед4
1 год
SEC 300 мг 5
≈72%≈59%≈37%≈62%НД
IXE 1 р в 2 нед/ 83%73%55%75%НД
1 р 4 нед 6

IXE 1 р в 4 нед 5 80%71%52%73%НД
НТК 1 р в 294,1%78,8%61,2%84,7%-11,8
нед/ 1 р в 4 нед4

НТК 1 р в 492,9%77,4%55,9%85,7%-11,8
нед 4

Примечание: 1EMA/CHMP/389874/2014; 2Armstrong A.W. и соавт., 2016;
EMA/CHMP/ 190631/2016; 4результаты диссертационного исследовании;
Langley R.G. и соавт., 2014; 6Gordon K.B. и соавт., 2016; НД – нет данных.
Профиль безопасности селективной блокады ИЛ-17А у больных БП.
Селективное ингибирование ИЛ-17А характеризовалось удовлетворительной
переносимостью и благоприятным профилем безопасности. Общая частота
побочных реакций в течение 1 года терапии НТК независимо от схемы
применения составила 40%, из них тяжелые НЯ развились у 3,5% больных, в
остальных случаях НЯ имели легкую или среднюю степень тяжести.
Анализ безопасности за 54 недели лечения показал отсутствие достоверных
различий по числу и спектру НЯ между группой 1 и группой 2. Хотя бы одно
НЯ/СНЯ зарегистрировано у 40% пациентов в группе 1 и у 40,5% пациентов в
группе 2 (р=0,9, кχ2 П), НЯ 3 – 4 ст. зарегистрированы у 5% у 2% пациентов
соответственно (р=0,7, ТКФ). У одного больного в группе 2 развилась
правосторонняя нижнедолевая пневмония, потребовавшая госпитализации –
данный случай зарегистрирован как СНЯ, связанное с применением НТК
(1,2%). Спустя 6 мес 2% пациентов в группе 1 и 1% пациентов в группе 2
(р=1,0, ТКФ) выбыли досрочно по причине положительного результата
иммунологического обследования на M.tuberculosis. Профиль НЯ за 54 недели
исследования, связанных с приемом НТК, отражен в таблице 3.
Таблица 3. Частота развития НЯ в группах 1 и 2 в течение 1 года
селективной блокады И-17А
Группа 1Группа 2
Параметрp-значение
n (%)n (%)
Частота любых НЯ/СНЯ34 (40)34 (40)0,95¹
Частота тяжелых НЯ (3-4 ст)4 (5)2 (2)0,7²
Доля досрочно выбывших по
2 (2)1 (1)1,0²
НЯ/СНЯ
Профиль НЯ
Отклонения в общем анализе крови
– нейтропения (всего)8 (9)4 (5)0,372
– нейтропения 3-4 ст2 (2)0
– лейкопения (всего)2 (2)2 (2)
– лимфопения (всего)2 (2)01,02
– лимфопения 3-4 ст1 (1)0
– лимфоцитоз (всего)1 (1)0
Отклонения в биохимическом анализе крови
– гипергликемия (всего)1 (1)2 (2)
– гипербилирубинемия (всего)3 (3)1 (1)
1,02
– повышение АЛТ (всего)1 (1)0
– повышение АСТ (всего)1 (1)1 (1)
Инфекционные заболевания
– пневмония01 (1,19)1,02
– ОРВИ3 (3)2 (2)0,42
– ангина1 (1)0
– синусит01 (1)
– вирусный конъюнктивит01 (1)
1,02
– инфекция мочевыводящих
1 (1)0
путей
– положительный результат
2 (2)1 (1)
Диаскинтеста
Заболевания ССС
– повышение АД01 (1)1,02
Заболевания ЖКТ
– боль в животе01 (1)1,02
Заболевания кожи и ПЖК
Группа 1Группа 2
Параметрp-значение
n (%)n (%)
– экзема1 (1)01,02
Общие расстройства
– головокружение1 (1)1 (1)1,02
Примечание: ¹ кχ²П; ² ТКФ; доли тяжелых НЯ (3-4 ст) приводятся только для
развившихся событий
Таким образом нами установлено, что использование НТК 1 раз в 2 недели
или 1 раз в 4 недели не оказывает влияния на частоту развития НЯ: доля
больных с НЯ на фоне применения НТК 1 раз в 2 недели составила 40%, 1 раз в
4 недели – 40,5% (p>0,05, критерий χ² Пирсона), спектр побочных реакций не
различается. По результатам исследования подтвержден благоприятный
профиль безопасности долгосрочной терапии НТК независимо от схемы
применения.
Оценка иммуногенности при использовании селективного блокатора
ИЛ-17А у больных БП. Анализ частоты формирования АЛА на фоне
долгосрочной терапии НТК установил низкую иммуногенность НТК: САТ к
НТК обнаружены у 1 пациента группы 1 на 12 нед лечения (1,2%) и у одного
пациента группы 2 на 24 нед лечения (1,2%) (р=1,00, ТКФ). Выявленные АЛА
не обладали нейтрализующей активностью. Обследование, выполненное на 54
нед, не выявило у этих или других больных наличия САТ или НАТ. В обоих
случаях у пациентов, положительных в отношении АЛА, использование НТК
имело выраженный терапевтический эффект: к 54 нед лечения первый пациент
достиг 90% ответа PASI90, второй – PASI100, что свидетельствует об
отсутствии влияния выявленных антител на общую эффективность терапии.
Таким образом, истинная частота формирования АЛА к НТК при его
долгосрочном применении (независимо от схемы введения) в общей популяции
больных составляет 1,2%, при этом наличие АЛА не препятствует достижению
целевого лечебного эффекта.

ВЫВОДЫ
1. Селективный ингибитор интерлейкина-17А вызывает выраженное
уменьшение выраженности зуда, площади пораженной кожи, интенсивности
эритемы, инфильтрации и шелушения, и приводит к достижению чистой и
практически чистой кожи у 69% больных бляшечным псориазом спустя 6
месяцев лечения и у 85% пациентов через 1 год. Применение селективного
ингибитора интерлейкина-17А сопровождается значимым улучшением
качества жизни больных псориазом.
2. При использовании нетакимаба 1 раз в 4 недели частота достижения
целевого лечебного эффекта выше, чем при использовании 1 раз в 2 недели
(83% и 77% соответственно, p>0,05). Различия эффективности схем лечения
сохранялись при оценке через 6 и 12 месяцев лечения. Применение
селективного ингибитора интерлейкина-17 1 раз в 4 недели позволяет
достичь высокой эффективности лечения при более низкой курсовой дозе.
3. Антилекарственные антитела к селективному ингибитору интерлейкина-17А
не влияют на эффективность лечения пациентов с бляшечным псориазом:
целевой лечебный эффект зарегистрирован у всех пациентов, позитивных по
антилекарственным антителам. Применение селективного ингибитора
интерлейкина-17А характеризуется низкой частотой формирования
антилекарственных антител (1,2% больных).
4. Селективный ингибитор интерлейкина-17А обладает благоприятным
профилем безопасности. В течение 1 года терапии 60% пациентов не имели
побочных реакций на введение ингибитора интерлейкина-17А. У остальных
больных побочные реакции представляли собой легкие и умеренные
отклонения лабораторных показателей (без иных клинических проявлений),
повышение артериального давления, общие реакции, острые инфекционные
заболевания дыхательных путей, у отдельных пациентов был выявлен
положительный результат теста на M. tuberculosis (Диаскин-тест) (2,35% в
группе 1 и 1,19% в группе 2). Местные реакции отсутствовали у 100%
больных.

РЕКОМЕНДАЦИИ
1.Селективное ингибирование интерлейкина-17А рекомендуется в качестве
нового метода лечения больных бляшечным псориазом, предшествующая
системная и/или фототерапия у которых не привела к развитию целевого
терапевтического ответа, или ответ этот был утерян с течением времени.
2.Селективное ингибирование интерлейкина-17А может использоваться у
больных псориазом, ранее не получавших системной и/или фототерапии, но
которые на момент обследования являются кандидатами для такого лечения:
имеют высокий показатель индекса PASI (≥10 баллов), большую площадь
поражения (≥10%), высокое значение индекса sPGA (≥3 баллов).
3.Рекомендуемым методом применения ингибитора интерлейкина-17А
нетакимаба у больных БП является его подкожное введение в дозе 120 мг
еженедельно в течение первых 3 нед и далее 1 раз в 4 нед длительно.
4.Биологическая терапия, направленная на блокаду интерлейкина-17А у
больных псориазом, должна осуществляться под контролем лабораторных
показателей, в частности, клинического и биохимического анализа крови, а
также признаков туберкулезной инфекции (в том числе латентной) во
избежание развития тяжелых побочных реакций. В течение первого
полугодия лечения целесообразно выполнять динамический контроль
лабораторных показателей не реже 1 раза в 3 мес, далее – не реже 1 раза в 6
мес.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ
1. Проведение дальнейшего изучения лечебных эффектов селективной
блокады интерлейкина-17А у больных иными формами псориаза, помимо
бляшечного, а также псориаза особых локализаций (волосистая часть
головы, кожа половых органов, ладонно-подошвенный псориаз) расширит
спектр показаний к применению препаратов этого класса.
2. Требуется проведение дальнейших исследований, направленных на
изучение новых протоколов применения ингибиторов интерлейкина-17А, в
том числе уменьшения дозы или кратности введений, у пациентов с
выраженным и устойчивым ответом на терапию (сохранение PASI90 или
PASI100 на протяжении 3 последующих оценок с интервалом не менее 2
месяцев между ними). Это позволит рационализировать существующий
фармакотерапевтический подход и создаст основу для оценки
фармакоэкономической эффективности терапии генно-инженерными
биологическими препаратами.

Актуальность темы исследования

Псориаз – это хроническое иммуновоспалительное заболевание кожи, которым страдает
около 100 миллионов людей по всему миру [18; 73]. Наиболее часто диагностируется бляшечный
псориаз (БП), при этом около 20% больных имеют среднетяжелую или тяжелую форму
заболевания [75; 98]. Псориаз значимо снижает качество жизни (КЖ), а выраженность
негативного эффекта сравнима с таковой для пациентов с хронической сердечной
недостаточностью или сахарным диабетом [5; 13; 20].
Терапевтический подход к лечению БП, применяемый в настоящее время в России,
гармонизирован с зарубежной клинической практикой. Согласно утвержденным в 2020 году
клиническим рекомендациям, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) назначаются
пациентам с распространенными формами заболевания при неэффективности, непереносимости
или наличии противопоказаний к стандартной системной терапии [17].
Первыми ГИБП для лечения псориаза стали ингибиторы фактора некроза опухоли альфа
(ФНО-α): инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб [31; 39; 125]. Несмотря на то, что их внедрение
существенно трансформировало существовавшие подходы к терапии [72], у большинства
пациентов не удавалось достичь полного или практически полного очищения кожи [95]. Высокая
частота формирования антилекарственных антител (АЛА), служащая причиной потери ответа, а
также риск развития туберкулеза и онкологических заболеваний являются основными
факторами, лимитирующими широкое клиническое применение препаратов этого класса [57; 74;
123].
Селективное ингибирование интерлейкина-17А (ИЛ-17А) – это новый способ
биологической терапии псориаза [40], который должен снизить риск нецелевой токсичности и
повысить приверженность лечению. Современное представление об иммунопатогенезе псориаза
позволяет выделить ИЛ-17А в качестве оркестратора иммунного воспаления. Помимо известной
роли этого цитокина в гиперпролиферации кератиноцитов, ИЛ-17А запускает выработку этими
клетками различных хемокинов (CCL20, CXCL-1,-3,-5,-8), антимикробных пептидов и
прововоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-1F9). Через индукцию выработки хемокинов, ИЛ-
17А поддерживает привлечение, выживание и активацию нейтрофилов [55]. ИЛ-17А также
стимулирует продукцию аутоантигенов напрямую – через индукцию кератиноцитов к выработке
LL37, и косвенно – через индукцию кератиноцитов к выработке меланоцит-стимулирующего
фактора альфа, запускающего синтез ADAMSTL5 меланоцитами [60].
Интересно, что в исследованиях геномного профиля пациентов, отвечающих на терапию
ингибиторами ФНО-α, и не отвечающих на нее, было показано, что применение препаратов этого
класса оказывалось эффективным лишь в случае, когда они ингибировали не только и не столько
ФНО-α-зависимое воспаление, но в большей степени Th17-опосредованный иммунный ответ
[60].
В настоящее время имеется несколько ГИБП против этой мишени, однако данные об их
клиническом применении в нашей стране ограничены [6; 21], что диктует необходимость
дальнейшего внимательного изучения лечебных эффектов препаратов этого класса.

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Читать

    Читать «Терапевтическая эффективность ингибитора интерлейкина-17А нетакимаба в лечении бляшечного псориаза»

    Публикации автора в научных журналах

    НасоновЕ.Л., Мазуров В.И., Усачева Ю.В., Черняева Е.В., Устюгов Я.Ю., Улитин А.Б., Иванов Р.А.// Научно-практическая ревматология. – 2– 55(2). – с. 201
    Результаты терапии больных бляшечным псориазом с псориатической ониходистрофией препаратом BCD-Анализ II фазы клинического исследования
    Артемьева А.В., Черняева Е.В., Хайрутдинов В.Р. и соавт. // Экспериментальная иклиническая фармакология. – 2– Т. - № – с. 39
    Долгосрочная эффективность и безопасность препарата нетакимаб у пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом. Результаты открытого продленного клинического исследования II фазы BCD-085-2-ext
    Бакулев А.Л., СамцовА.В., Черняева Е.В. и соавт. // Вестник дерматологии и венерологии. – 2– 95(3). – с.54
    Results of an international, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding clinical study of efficacy and safety of subcutaneous BCD-085, a novel IL-17inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis
    Khairutdinov V.R., Samtsov A.V.,Chernyaeva E.V. et al. // 26th EADV Congress. 13-17 September, 2Geneva, Switzerland. – с.4371
    Long-term efficacy and safety of a novel IL-17 inhibitor in moderate-to-severe plaque psoriasis
    Samtsov A.V., Khairutdinov V.R., Chernyaeva E.V. et al. // 27th EADV Congress. 12-16September, 2Paris, France. – c.0461
    Netakimab: a novel IL17-inhibitor for treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis
    Khairutdinov V.R., Samtsov A.V., Chernyaeva E.V. et al. // 28th EADV Congress. 9-13October, 2Madrid, Spain. – c.2559

    Помогаем с подготовкой сопроводительных документов

    Совместно разработаем индивидуальный план и выберем тему работы Подробнее
    Помощь в подготовке к кандидатскому экзамену и допуске к нему Подробнее
    Поможем в написании научных статей для публикации в журналах ВАК Подробнее
    Структурируем работу и напишем автореферат Подробнее

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Андрей С. Тверской государственный университет 2011, математический...
    4.7 (82 отзыва)
    Учился на мат.факе ТвГУ. Любовь к математике там привили на столько, что я, похоже, никогда не перестану этим заниматься! Сейчас работаю в IT и пытаюсь найти время на... Читать все
    Учился на мат.факе ТвГУ. Любовь к математике там привили на столько, что я, похоже, никогда не перестану этим заниматься! Сейчас работаю в IT и пытаюсь найти время на продолжение диссертационной работы... Всегда готов помочь! ;)
    #Кандидатские #Магистерские
    164 Выполненных работы
    Дмитрий Л. КНЭУ 2015, Экономики и управления, выпускник
    4.8 (2878 отзывов)
    Занимаю 1 место в рейтинге исполнителей по категориям работ "Научные статьи" и "Эссе". Пишу дипломные работы и магистерские диссертации.
    Занимаю 1 место в рейтинге исполнителей по категориям работ "Научные статьи" и "Эссе". Пишу дипломные работы и магистерские диссертации.
    #Кандидатские #Магистерские
    5125 Выполненных работ
    Рима С.
    5 (18 отзывов)
    Берусь за решение юридических задач, за написание серьезных научных статей, магистерских диссертаций и дипломных работ. Окончила Кемеровский государственный универси... Читать все
    Берусь за решение юридических задач, за написание серьезных научных статей, магистерских диссертаций и дипломных работ. Окончила Кемеровский государственный университет, являюсь бакалавром, магистром юриспруденции (с отличием)
    #Кандидатские #Магистерские
    38 Выполненных работ
    Александра С.
    5 (91 отзыв)
    Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повы... Читать все
    Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повышении уникальности текста и оформлении библиографических ссылок по ГОСТу.
    #Кандидатские #Магистерские
    132 Выполненных работы
    Сергей Н.
    4.8 (40 отзывов)
    Практический стаж работы в финансово - банковской сфере составил более 30 лет. За последние 13 лет, мной написано 7 диссертаций и более 450 дипломных работ и научных с... Читать все
    Практический стаж работы в финансово - банковской сфере составил более 30 лет. За последние 13 лет, мной написано 7 диссертаций и более 450 дипломных работ и научных статей в области экономики.
    #Кандидатские #Магистерские
    56 Выполненных работ
    Олег Н. Томский политехнический университет 2000, Инженерно-эконо...
    4.7 (96 отзывов)
    Здравствуйте! Опыт написания работ более 12 лет. За это время были успешно защищены более 2 500 написанных мною магистерских диссертаций, дипломов, курсовых работ. Явл... Читать все
    Здравствуйте! Опыт написания работ более 12 лет. За это время были успешно защищены более 2 500 написанных мною магистерских диссертаций, дипломов, курсовых работ. Являюсь действующим преподавателем одного из ВУЗов.
    #Кандидатские #Магистерские
    177 Выполненных работ
    Кормчий В.
    4.3 (248 отзывов)
    Специализация: диссертации; дипломные и курсовые работы; научные статьи.
    Специализация: диссертации; дипломные и курсовые работы; научные статьи.
    #Кандидатские #Магистерские
    335 Выполненных работ
    Сергей Е. МГУ 2012, физический, выпускник, кандидат наук
    4.9 (5 отзывов)
    Имеется большой опыт написания творческих работ на различных порталах от эссе до кандидатских диссертаций, решения задач и выполнения лабораторных работ по любым напра... Читать все
    Имеется большой опыт написания творческих работ на различных порталах от эссе до кандидатских диссертаций, решения задач и выполнения лабораторных работ по любым направлениям физики, математики, химии и других естественных наук.
    #Кандидатские #Магистерские
    5 Выполненных работ
    Мария А. кандидат наук
    4.7 (18 отзывов)
    Мне нравится изучать все новое, постоянно развиваюсь. Могу написать и диссертацию и кандидатскую. Есть опыт в различных сфера деятельности (туризм, экономика, бухучет... Читать все
    Мне нравится изучать все новое, постоянно развиваюсь. Могу написать и диссертацию и кандидатскую. Есть опыт в различных сфера деятельности (туризм, экономика, бухучет, реклама, журналистика, педагогика, право)
    #Кандидатские #Магистерские
    39 Выполненных работ

    Последние выполненные заказы

    Другие учебные работы по предмету

    Псориатическая ониходистрофия: эпидемиология, клинико-лабораторная диагностика, лечение
    📅 2021 год
    🏢 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации