Значение углеводного и липидного обменов в патогенезе генитального эндометриоза и разработка патогенетически обоснованной терапии с включением бигуанида метформина

Бесплатно
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0
Флорова Маргарита Сергеевна
Бесплатно
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0

ВВЕДЕНИЕ …………………………………………………………………………………………………… 4
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………………………………………….. 15
1.1 Эпидемиология ……………………………………………………………………………………….. 15
1.2 Этиология ………………………………………………………………………………………………. 15
1.3 Классификация ……………………………………………………………………………………….. 17
1.4 Генетика эндометриоза ……………………………………………………………………………. 19
1.5 Особенности метаболизма половых стероидных гормонов
при эндометриозе …………………………………………………………………………………………. 20
1.6 Особенности реакции иммунной системы при эндометриозе ……………………… 21
1.7 Инсулиноподобный фактор роста при эндометриозе …………………………………. 23
1.8 Клиническая картина ………………………………………………………………………………. 26
1.9 Индекс массы тела у больных эндометриозом …………………………………………… 28
1.10 Углеводный и липидный обмен у больных эндометриозом ………………………. 32
1.11 Гормональная терапия эндометриоза ………………………………………………………. 33
1.12 Экспериментальные модели эндометриоза ……………………………………………… 38
1.12 Возможности применения метформина в терапии наружного генитального
эндометриоза ……………………………………………………………………………………………….. 40
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ …………………………………………………………… 48
2.1 Состав исследования ……………………………………………………………………………….. 48
2.2 Клиническая часть …………………………………………………………………………………… 48
2.2.1 Общеклинические методы …………………………………………………………………….. 50
2.2.2 Лабораторные методы …………………………………………………………………………… 50
2.2.3 Эндоскопический метод ………………………………………………………………………… 53
2.2.4 Морфологическое исследование ……………………………………………………………. 54
2.2.5 Иммуногистохимическое исследование …………………………………………………. 55
2.2.6 Генетическое исследование …………………………………………………………………… 57
2.3 Экспериментальная модель ……………………………………………………………………… 57
2.4 Статистическая обработка результатов …………………………………………………….. 59
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ …………………………………………………. 61
3.1 Клиническая характеристика больных с наружным генитальным
эндометриозом …………………………………………………………………………………………….. 61
3.2 Клиническая характеристика женщин контрольной группы……………………….. 66
3.3 Результаты гормонального обследования и определения уровня IGF-I
в крови ………………………………………………………………………………………………………… 67
3.4 Результаты обследования углеводного обмена ………………………………………….. 68
3.5 Результаты обследования липидного профиля…………………………………………… 70
3.6 Результаты анализа экспрессии гена FABP4 в эктопическом и эутопическом
эндометрии и уровня FABP4 в сыворотке крови у больных НГЭ по сравнению с
контрольной группой ……………………………………………………………………………………. 71
3.7 Результаты анализа экспрессии рецепторов инсулина и рецептора IGF-I
в эутопическом эндометрии и эндометриоидной гетеротопии по сравнению
с контрольной группой …………………………………………………………………………………. 74
3.8 Результаты исследования эффективности метформина на основании
экспериментальной модели эндометриоза у крыс лини Wistar …………………………. 77
3.9 Результаты медикаментозной терапии наружного генитального
эндометриоза ……………………………………………………………………………………………….. 81
ГЛАВА 4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ …………………………………………………………………………….. 85
ВЫВОДЫ ……………………………………………………………………………………………………. 98
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ …………………………………………………………. 101
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ………………………………………………………………………….. 102
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………………………………………………. 104

Материалы и методы исследования. Дизайн диссертационной работы
представлен экспериментальной и клинической частями.
Экспериментальная модель была выполнена в виварии ФГБНУ «НИИ АГиР
им. Д.О. Отта» совместно с группой фармакологии отдела патоморфологии в
2017 году.
Клиническая часть была выполнена на базе ФГБНУ «НИИАГиР им. Д.О. Отта»
в Центре «Диагностики и лечения эндометриоза» научно-консультативного отделения,
в гинекологическом отделении II (рук. отдела гинекологии и эндокринологии –
проф. РАН, д.м.н., проф. М.И. Ярмолинская) и в гинекологическом отделении I с
оперативным блоком (зав. отдел. – к.м.н., доц. А.А. Цыпурдеева) в 2017-2019 гг.
Основную группу составили 116 больных НГЭ, которым была выполнена
лапароскопия с иссечением очагов эндометриоза, гистологическим исследованием
эндометриоидных гетеротопий и биоптатов эндометрия. Группу контроля составили
40 практически здоровых женщин, не получавших гормональные препараты. Все
женщины подписали добровольное информированное согласие на участие в исследование.
Всем пациенткам было проведено общее физикальное и специальное
гинекологическоеобследование,антропометрия.Дляоценкисоставляющих
эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома была применена визуально-
аналоговая шкала боли по МакГиллу. Отдельно оценена выраженность болевого
синдрома при менструациях, боли вне менструации и боли при половой жизни.
Гормональное обследование включало в себя определение в сыворотке крови на
2-5 день менструального цикла методом ИФА уровней эстрадиола (Э2), ФСГ, ЛГ,
пролактина (рук. лаб. эндокринологии – к.б.н. Н.Н. Ткаченко). Для анализа
углеводного обмена выполнялся пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г
глюкозы в фолликулярную фазу цикла с определением уровней базального и
стимулированного инсулина. Для оценки липидного обмена был проведён анализ
липидограммы, включающий определение общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП,
ЛПОНПитриглицеридов(ТГ)споследующимподсчётомкоэффициента
атерогенности (КА) (зав. клинико-диагностической лаборатории – Н.Е. Андросова).
Гистологическое и иммуногистохимическое исследования проведены в отделе
патоморфологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (зав. патологоанатомическим
отделением – к.м.н. Т.Г. Траль, зав. лаб. иммуногистохимии – д.м.н. Г.Х. Толибова).
Для выявления экспрессии рецепторов инсулина бета и IGF I проводили одноэтапный
протокол с трипсинизацией (демаскировкой антигена) и ультраспецифичными мышиными
антителами к рецептору инсулина (1:100, Abcom Inc, Великобритания) и кроличьи
поликлональные антитела к рецептору IGF I (1:100, Abcom Inc, Великобритания).
Генетическое исследование проведено в отделе геномной медицины ФГБНУ
«НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (рук. отдела – д.б.н. А.С. Глотов) под руководством
к.б.н. О.В. Малышевой. Для определения экспрессии гена FABP4 в эндометриоидных
гетеротопиях и эутопическом эндометрии было использовано выделение РНК и
обратная транскрипция.
Экспериментальная модель была выполнена на 30 половозрелых крысах линии
Вистар весом 200±40 г. На первом этапе проводились лапаротомия с подшиванием
фрагментов матки на внутреннюю поверхность передней брюшной стенки, рандомизация
крыс в группы, получавших диеногест, метформин и контрольную. Через 14±2 дня
проводили лапароскопию, визуализировали и измеряли сформировавшиеся эндометриоидные
имплантаты. После проведения терапии в течение 21±3 дня выполнялись аутопсия,
оценка и измерение эндометриоидных очагов с последующим гистологическим исследованием.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением
программ прикладного статистического анализа (Jamovi, SPSS, Microsoft Excel) с
использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Для
описанияколичественныхпризнаковснормальнымраспределениембыло
использовано среднее арифметического (М), стандартное отклонение (SD) в формате
М±SD и 95% доверительный интервал (ДИ). При ненормальном распределении для
описания использовалась медиана (Ме) и интерквартильный размах (Q1-Q3). Для
сравнения зависимых совокупностей с 2 этапами сравнения был использован
ранговый критерий Вилкоксона, для оценки межгрупповых различий значений
признаков – U-критерий Манна-Уитни. При сравнении трех и более групп
использовался критерий Краскела-Уолисса.
Корреляционный анализ нормально распределенных количественных признаков
проводили с использованием коэффициента Спирмена (R). Для оценки силы
корреляциибылаиспользованашкалаЧеддока.Статистическиеразличия
расценивались как значимые при p<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных. У всех пациенток диагноз НГЭ был установлен интраоперационно и подтвержден результатами гистологического исследования. Для формулировки диагноза была использована классификация R-AFS. НГЭ I степени встречался у 11% больных, НГЭ II степени – у 36%, НГЭ III степени – у 19%, НГЭ IV степени – у 34% пациенток. Глубокий инфильтративный эндометриоз был диагностирован у 28% больных. Заболевание носило рецидивирующий характер у 27% пациенток, из них у 83% было одно оперативное вмешательство по поводу НГЭ в анамнезе, у 14% – 2 операции, у одной пациентки – 3 оперативных вмешательства. Ведущей жалобой пациенток с НГЭ была дисменорея, встречавшаяся у 94% больных (ВАШ 5(3,25;8) баллов), 56% пациенток предъявляли жалобы на диспареунию (ВАШ 3(0;6) балла), 42% – на хронические тазовые боли (ВАШ 3(0;5) балла). Эндометриоз-ассоциированное бесплодие отмечено у 49% больных, средняя длительность ненаступления беременности составила 18(14;22) месяцев. По данным акушерского анамнеза у 52% пациенток с НГЭ в анамнезе были беременности, у 44% – роды (преждевременные роды в 7% случаев), при этом 85% женщин были родоразрешены через естественные родовые пути, 15% беременных – путем операции кесарева сечения. Невынашивание беременности в анамнезе было отмечено в 35% случаев. При анализе данных гинекологического анамнеза отмечено, что у 15% больных НГЭ сочетался с перенесенными воспалительными заболеваниями органов малого таза, с доброкачественными образованиями яичников в 12% случаев, с аденомиозом в 37% случаев. Среди сопутствующей патологии ведущую роль занимал диффузный фиброаденоматоз молочных желёз, который был выявлен у 46%. У 27% больных НГЭ отмечен хронический гастрит, у 21% – хронический цистит. При оценке весо-ростовых показателей было установлено, что у большинства пациенток (91%) ИМТ находился в пределах нормальных значений, у 4% был избыток массы тела, у 5% – дефицит массы тела, среднее значение ИМТ составило 22,49±3,26 кг/м2. Результаты гормонального обследования. Исходные уровни гонадотропинов, пролактина и IGF-I в крови здоровых женщин и больных НГЭ на второй день менструального цикла не имели статистически значимых различий (данные представлены в таблице 1). Таблица 1 – Результаты гормонального обследования и определения уровня IGF-I в сыворотке крови Уровень РеференсныеУровень Показательв основнойp значенияв контрольной группе группе Возраст, лет–32,4±5,1329,8±4,370,095 ИМТ18,5-24,923,8±2,2822,7±3,410,12 Эстрадиол, пмоль/л84-450231(107;320)149(120;202)0,455 ФСГ, МЕ/л1,8-11,37,89±2,97,34±1,130,363 ЛГ, МЕ/л1,1-8,75,04±1,64,68±0,540,779 Пролактин, ммЕ/л70-566253(181;335)233(205;397)0,876 22-25 лет 107-367 25-30 лет 88-537 IGF-I, нг/мл30-35 лет 41-246136(117;162)148(120;159)0,701 35-40 лет 57-241 40-45 лет 43-209 Результаты обследования углеводного обмена. У пациенток контрольной группы на основании перорального глюкозотолерантного теста не выявлено нарушений углеводного обмена, в основной группе у 4% больных НГЭ было выявлено нарушение толерантности к глюкозе и у 3% нарушение гликемии натощак (таблица 2). Средний уровень глюкозы плазмы натощак и базального инсулина в основной группе не имел достоверных различий по сравнению с контрольной. Через 2 ч после приёма 75 г глюкозы уровень глюкозы в плазме достоверно не изменился ни в контрольной группе (p=0,648), ни в группе пациенток с НГЭ (p=0,068). Уровень инсулина повысился в обеих группах (p<0,001), однако в группе больных НГЭ разница показателей была достоверно больше, чем в группе контроля: 30 (95%ДИ: 16,3;111,1) против 11,5 (95%ДИ: 7,46;24,5), p=0,021, соответственно. Уровень стимулированного инсулина в сыворотке крови пациенток с эндометриозом был в 2,1 раза выше по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы. Таблица 2 – Результаты ПГТТ с определением базального и стимулированного уровней инсулина в контрольной и основной группах Уровень в группеУровень в контрольной Показательбольных НГЭ (n=82)группе (n=39)p M(SD)Me(Q1-Q3)M(SD)Me(Q1-Q3) 5,135,14,744,75 Глюкоза натощак, ммоль/л0,052 (0,48)(4,86;5,55)(0,39)(4,5;5,1) Глюкоза после6,35,94,884,7 0,077 нагрузки, ммоль/л(1,59)(5,35;7,17)(1,12)(3,95;5,45) 0,50,173 Средняя разница (95%ДИ: -0,06;0,85)(95%ДИ: -0,65;0,99) P0,0680,648 6,726,585,615,08 Инсулин натощак, ммЕ/л0,178 (2,89)(4,41;9,37)(2,67)(3,71;7,63) Инсулин после53,540,319,619,1 0,003 нагрузки, ммЕ/л(59,3)(22,9;47,5)(11,9)(10,5;21,0) 3011,5 Средняя разница0,021 (95%ДИ: 16,3;111,1)(95%ДИ: 7,46;24,5) P<0,001<0,001 Индекс 1,591,2 инсулинорезистентности,0,366 (0,729)(0,614) HOMA Корреляционная связь между результатами перорального глюкозотолерантного теста, ИМТ и возрастом не выявлена. Результатыобследованиялипидногопрофиля.Припроведении корреляционного анализа возраста, ИМТ и показателей липидограммы были обнаружены умеренные положительные корреляции между возрастом и уровнем ЛПОНП (ρ=0,333, p=0,012), возрастом и уровнем ТГ (ρ=0,333, p=0,009), между ИМТ и значениями ЛПНП (ρ=0,257, p=0,049), ИМТ и коэффициентом атерогенности (ρ=0,369, p=0,005). Значимых корреляционных связей между уровнем общего холестерина, возрастом и ИМТ обнаружено не было. У 35,4% пациенток с НГЭ была выявлена гиперхолестеринемия, уровень ЛПНП превысил референсные значения у 29,1% больных НГЭ. Показатели ТГ и ЛПОНП были в пределах нормы у всех обследуемых пациенток. Уровень ЛПОНП и ТГ у больных НГЭ был достоверно выше (p<0,001) по сравнению со значениями в контрольной группе, для других показателей статистически значимых различий между группами обнаружено не было. При анализе данных о распространённости дислипидемии в группах с помощью критерия χ2 Пирсона было выявлено достоверное увеличение вероятности дислипидемии в группе больных НГЭ. Шансы наличия гиперхолестеринемии увеличивались у пациенток с НГЭ в 3,01 раза (95% ДИ 1,16-7,8, p=0,019), шансы наличия дислипидемии (повышения ЛПНП) в 3,59 раза (95% ДИ 1,15-11,1, p=0,021). Неотмеченокорреляциипоказателейлипидногопрофилясостепенью распространенности НГЭ, рецидивирующим течением заболевания, наличием кист или эндометриоидных инфильтратов. РезультатыанализаэкспрессиигенаFABP4вэктопическоми эутопическом эндометрии и уровня FABP4 в сыворотке крови у больных НГЭ по сравнению с контрольной группой. Было выявлено достоверное повышение экспрессиигенаFABP4вэндометриоидныхгетеротопияхпосравнению с эутопическим эндометрием и эндометрием контрольной группы (среднее изменение кратности RQ=268, p<0,05) (рисунок 1). Рисунок 1 – Характеристика экспрессии гена белка, связывающего жирные кислоты, в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с эндометриозом по сравнению с эндометрием женщин контрольной группы Анализ уровня FABP4 в сыворотке крови не показал значительных различий между группами. Медианные значения составили 15,6(9,93;18,8) нг/мл для пациенток с эндометриозом I-II степени, 12,5(10,3;21,4) нг/мл для пациенток с эндометриозом III-IV степени и 9,99(8;13,9) нг/мл для женщин контрольной группы. Была определена умеренная положительная корреляция между уровнем FABP4 в сыворотке крови и индексом массы тела (ρ=0,437, p<0,001). Не было выявлено корреляции между уровнем экспрессии гена FABP4 и возрастом пациенток, наличием эндометриоидныхкистяичников,эндометриоидныхинфильтратовили рецидивирующим характером заболевания. Результаты анализа экспрессии рецепторов инсулина и рецептора IGF-I в эутопическом эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях по сравнению с контрольной группой. В ходе исследования нами были изучены образцы тканей, полученные интраоперационно от 29 женщин (10 пациенток – контрольная группа, 19 – больные НГЭ). Было установлено, что относительная площадь экспрессии инсулиновых рецепторов в эндометрии фазы пролиферации пациенток контрольной группы в 5 раз выше по сравнению с аналогичным показателем в эндометриоидных гетеротопиях (p<0,001) (рисунок 2, таблица 3). Рисунок 2 – Экспрессия рецепторов инсулина в эндометрии пациентки с эндометриозом (А) и в эндометрии пациентки из группы контроля (Б), ×400 Установлено, что уровень экспрессии рецепторов IGF-I наиболее высокий в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом – 12,8% (9,95; 15,2), что в 2,3 раза выше по сравнению с экспрессией в эндометрии женщин контрольной группы (p=0,002) и в 4,2 раза выше, чем аналогичный показатель в эндометриоидных гетеротопиях (p<0,001) (таблица 3). Таблица 3 – Экспрессия рецепторов инсулина и рецепторов IGF-I в эндометрии и в эндометриоидных гетеротопиях больных НГЭ по сравнению с эндометрием контрольной группы Относительная площадьОптическая плотность, экспрессии, %усл. Ед. Локализация РецепторыРецепторыРецепторыРецепторы IGF-IинсулинаIGF-Iинсулина Эутопический эндометрий12,813,80,1320,133 (n=19)(9,95; 15,2) (5,21; 18,2)(0,0477)(0,0551) Эндометриоидные гетеротопии3,024,650,1170,143 (n=19)(0,528; 5,22) (2,70; 6,25)(0,0738)(0,0502) Эндометрий (контрольная5,5023,90,1570,172 группа) (n=10)(2,70; 6,87) (17,0; 28,5)(0,00792)(0,0096) Сравнение между группамиp<0,001p<0,001p=0,017p<0,001 p1-2<0,001p1-2=0,068p1-2=0,745p1-2=0,083 Попарное сравнениеp1-3=0,002p1-3=0,051p1-3=0,091p1-3=0,007 p2-3=0,372p2-3<0,001p2-3=0,085p2-3=0,026 Результаты исследования эффективности метформина на основании экспериментальной модели эндометриоза у крыс линии Вистар. 30 животных, вошедших в эксперимент, были распределены по группам следующим случайным образом: 9 грызунов, получавших метформин, 11 – диеногест и 10, составивших группу контроля. На следующий день после лапароскопии, оценки формирования модели и рандомизации крысам, получавшим бигуаниды, назначался метформин в дозировке 300 мг/кг/сут. перорально, растворённого в 0,2 мл воды, в группе, получавшей диеногест – соответствующий препарат в дозировке 1 мг/кг/сут., растворённый в 0,2 мл воды, в контрольной группе – 0,2 мл воды без добавок. До начала терапии средние площади эндометриоидных имплантатов были сопоставимы во всех группах и составили 13,6±4,5 мм2 в контрольной группе, 16,3±2,3 мм2 – у животных, получавших метформин, 15,6±5,2 мм2 в группе, получавших диеногест. После трех недель перорального введения препаратов средняя площадь эндометриоидных имплантатов в группе крыс, получавших метформин, была значительно меньше, по сравнению с контрольной группой. При использовании метформина полная резорбция имплантатов отмечалась в 39% случаев, в других случаях средняя площадь поражения уменьшилась на 58±7%. Применение диеногеста позволило добиться полной резорбции имплантатов в 48% случаев, в таком же проценте случаев наблюдался регресс, в 1 случае (4%) наблюдался рост имплантата. В контрольной группе размеры очагов увеличились на 26±7%. Средняя площадь эндометриоидных имплантатов после лечения в группе животных, получавших метформин, составила 9,1±2,9 мм2 и была достоверно (р=0,03) меньше, чем в контрольной группе – 27,4±4,1 мм2, сопоставима с показателями средней площади в группе, получавшей диеногест 8,2±4,5 мм2. Эти результаты были подтверждены данными гистологического исследования. Результаты медикаментозной терапии НГЭ. В послеоперационном периоде 146 женщин с НГЭ получили курс лечения продолжительностью 6 месяцев. До начала лечения всем пациенткам было предложено добровольное обследование углеводного обмена (пероральный глюкозотолерантный тест). В исследовании были выделены четыре группы: первая группа (32 пациентки, 21,9%) получала стандартную терапию диеногестом в дозировке 2 мг/день, вторая группа (61 пациентка, 41,7%) получала комбинированную терапию по схеме метформин 1500 мг и диеногест 2 мг, ежедневно, третья группа (29 пациенток, 19,8%) – больные НГЭ, имеющие дефицит массы тела или отказавшиеся от прохождения ПГТТ, которым была назначена терапия метформином 750 мг и диеногестом 2 мг ежедневно, четвертая группа – 16,4% случаев (24 пациентки) получала метформин в дозе 1500 мг ежедневно в режиме монотерапии, поскольку пациентки имели противопоказания к назначению гормономодулирующей терапии, планировали беременность или воздерживались от применения гормональной терапии. После окончания курса лечения во всех группах значительно и достоверно уменьшилась частота таких клинических проявлений эндометриоза, как дисменорея, диспареуния, нециклическая тазовая боль (таблица 4). Таблица 4 – Динамика болевого синдрома у больных НГЭ на фоне различных видов терапии Диеногест 2 мг Диеногест 2 мг Метформин Диеногест 2 мги Метформини Метформин 1500 мг Симптом1500 мг750 мг допоследопоследопоследопосле лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения Дисменорея7(4;8)2(0;5)7(4;8)2(0;4)6(2;8)2(0;5)5(2;5)3(0;5) Диспареуния4(0;7)0(0;2)3(0;5)0(0;2)4(1;4)0(0;2)4(0;5)0(0;2) Хронические 3(0;4)1(0;3)3(0;7)0(0;3)2(0;5)0(0;3)1(0;5)1(0;3) тазовые боли Сравнение p=0,208p=0,391p=0,42p=0,121 показателей При оценке показателей после лечения было установлено, что во всех группах отмечалось достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома. При анализе исходов с помощью критерия χ2 Пирсона было выявлено достоверноеулучшениеисходоввгруппебольныхНГЭ,получавших комбинированную терапию диеногестом 2 мг и метформином 1500 мг, по сравнению с пациентками, получавшими только диеногест. Уменьшение дисменореи в этой группе наблюдалось достоверно чаще по сравнению с монотерапией диеногестом 2 мг OR 2,87 (95% ДИ 1,07-7,66, p=0,031), однако шансы и степень уменьшения диспареунии не имели статистически значимых различий с группой диеногеста (χ2=0,03,p=0,858).Такжегруппе,получавшейкомбинированнуютерапию диеногестом и метформином, отмечено более выраженное снижение хронических тазовых болей по сравнению с монотерапией диеногестом 2 мг (p=0,027). В группах пациенток, получавших монотерапию метформином 1500 мг и комбинацию диеногест и метформин 750 мг, было установлено снижение болевого синдрома. Статистически значимых отличий исходов терапии комбинацией диеногеста и метформина по сравнению с терапией диеногестом обнаружено не было. За 2 года наблюдения нами было зафиксировано три случая рецидива эндометриоза на фоне проводимой терапии, два из них – в группе пациенток, получавших диеногест 2 мг, один – в группе комбинированной терапии диеногестом и метформином 1500 мг. В группе больных НГЭ, получавших монотерапию метформином 1500 мг, рецидивов зафиксировано не было. ВЫВОДЫ 1. Наиболее характерным проявлением болевого синдрома при НГЭ является дисменорея у 94% пациенток, диспареуния у 56% больных и хронические тазовые боли у 42% женщин. Эндометриоз-ассоциированное бесплодие выявлено у 49% больных. У 46% пациенток НГЭ сочетается с доброкачественной дисплазией молочных желез, у 27% с хроническими заболеваниями ЖКТ, у 21% с хроническим циститом, у 13,5% с аутоиммунным тиреоидитом без нарушения функции щитовидной железы. 2. УглеводныйобменубольныхНГЭхарактеризуетсядостоверным повышением уровня стимулированного инсулина по сравнению с показателями в контрольной группе (40,3 (22,9;47,5) и 19,1 (10,5;21,0) мкЕд/мл соответственно, р=0,003), не коррелирующим с индексом массы тела, возрастом или уровнем гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиола, пролактина). У 35,4% пациенток с НГЭ выявлено нарушение липидного обмена. Расчёт шансов гиперхолестеринемии продемонстрировал их повышение в 3,01 раза (95% ДИ 1,16-7,8, p=0,019), шансов дислипидемии – в 3,59 раза (95% ДИ 1,15-11,1, p=0,021) по сравнению с контрольной группой. Обнаружены умеренные положительные корреляции между возрастом и уровнем ЛПОНП (ρ=0,333, p=0,012), возрастом и содержанием ТГ (ρ=0,333, p=0,009), между ИМТ и уровнем ЛПНП (ρ=0,257, p=0,049), ИМТ и коэффициентом атерогенности (ρ=0,369, p=0,005). 3. Выявлено достоверное повышение экспрессии гена белка, связывающего жирные кислоты (FABP4) в эндометриоидных гетеротопиях по сравнению с уровнем экспрессии в эндометрии как пациенток с НГЭ, так и женщин контрольной группы (среднее изменение кратности RQ=268, p<0,05), при отсутствии достоверных различий концентраций FABP4 и IGF-I в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой. Установлено, что экспрессия инсулиновых рецепторов в эндометрии фазы пролиферации пациенток контрольной группы достоверно выше по сравнению с уровнем экспрессии в эндометриоидных гетеротопиях (p<0,001). Экспрессия рецепторов IGF-I в эутопическом эндометрии больных НГЭ в 2,3 раза выше по сравнению с экспрессией в эндометрии контрольной группы (p=0,002) и в 4,2 раза выше по сравнению с эндометриоидными гетеротопиями (p<0,001). 4. На основании экспериментальной модели хирургически-индуцированного эндометриоза установлено, что применение метформина характеризовалось полной резорбцией (39%) или достоверным уменьшением площади (61%) эндометриоидных имплантатов, сопоставимым с эффектом от применения стандартной гормональной терапии (диеногест 2 мг). Средняя площадь эндометриоидных имплантатов после лечения в группе животных, получавших метформин, составила 9,1±2,9 мм2 и была достоверно (р=0,03) ниже, чем в контрольной группе на 18,3±4,2 мм2 и сопоставима с показателем средней площади в группе, получавшей диеногест 8,2±4,5 мм2. 5. Сочетание метформина и гормональной терапии (диеногест 2 мг) у больных НГЭ сопровождается достоверным снижением болевого синдрома (выраженность дисменореи снизилась в 2,6 раза, хронической тазовой боли – в 2,5 раза, диспареунии – в 1,3 раза) по сравнению со стандартной схемой гормономодулирующей терапии в течении шести месяцев наблюдения. На фоне комбинированной терапии с включением метформина отмечено более выраженное уменьшение дисменореи (OR 2,87, 95% ДИ 1,07-7,66, p=0,031) и хронических тазовых болей (p=0,027) по сравнению с монотерапией диеногестом 2 мг. Применение метформина у пациенток с НГЭ в режиме монотерапии также приводит к уменьшению болевого синдрома (дисменореи в 1,8 раз, хронической тазовой боли – в 1,9 раз, диспареунии – в 2,2 раза), однако менее выраженному, чем при комбинированной терапии. 6. Обоснованодифференцированноепатогенетическоеприменение метформина в комплексной терапии болевого синдрома у пациенток с НГЭ. Наиболее эффективной схемой является сочетанное использование метформина в дозировке 1500 мг/деньнафонедиеногеставдозировке2 мг/день.Приналичии противопоказаний к гормональной терапии монотерапия метформином 1500 мг/день также приводит к достоверному уменьшению выраженности болевого синдрома. При плохой переносимости, дефиците массы тела или отказе от проведения ПГТТ возможно использование метформина в дозировке 750 мг/день в комбинации с диеногестом 2 мг/день. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для выявления нарушений углеводного и липидного обменов и обоснования терапии больным НГЭ рекомендовано: • проведениепероральногоглюкозотолерантноготестасопределением базального и стимулированного инсулина, • выполнение липидограммы с определением уровня общего холестерина и фракций липопротеинов натощак. 2. При обнаружении отклонений от референсных значений на основании результатовобследованияпациенткамсНГЭнеобходиморекомендовать консультацию эндокринолога и модификацию образа жизни. 3. Больным, имеющим эндометриоз-ассоциированный болевой синдром, рекомендовано добавление к стандартной гормональной терапии диеногестом 2 мг/день метформина в дозировке 1500 мг/день на период 6 месяцев. При хорошей переносимости препарата и достижении клинического эффекта курс терапии может быть продлен. 4. При наличии противопоказаний или отказе от гормономодулирующей терапии больным НГЭ, имеющим болевой синдром, рекомендовано применение метформина в режиме монотерапии в дозировке 1500 мг в день в течение 6 месяцев. 5. Пациенткам с НГЭ, воздерживающимся от проведения перорального глюкозотолерантного теста, имеющим дефицит массы тела или с плохой переносимостью бигуанидов, рекомендован приём метформина в дозировке 750 мг в день в комбинации со стандартной гормональной терапией на период 6 месяцев.

Актуальность проблемы

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) рассматривается как
хроническое и рецидивирующее заболевание, которое значительно снижает
качество жизни больных и препятствует реализации репродуктивных планов, что
делает его важной социальной, демографической и экономической проблемой.
Согласно различным данным, популяционная распространенность эндометриоза
составляет 6-10%, среди женщин с бесплодием достигает 50% [94; 113], а у
пациенток с хронической тазовой болью – более 60% [102]. Отмечается
значительная задержка с постановкой диагноза, что усугубляет характер течения
заболевания [43]. НГЭ характеризуется разрастанием ткани, подобной
эндометрию, за пределами нормальной локализации – в основном на брюшине
малого таза, а также в яичниковой ткани и ректовагинальной перегородке.
Современные исследования находят всё новые подтверждения системной природы
эндометриоза, затрагивающей все уровни от генома и эпигенома до микробиома и
метаболома [71]. С начала столетия наблюдается значительный рост числа
исследований с использованием омиксных технологий, которые в будущем,
вероятно, позволят прояснить патогенез данного заболевания, способствовать
определению новых терапевтических целей, прогнозированию ответа на терапию,
разработке индивидуальных протоколов лечения и повышению эффективности
лечения заболевания.
На основании проведённых ранее исследований были выявлены особенности

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Читать

    Читать «Значение углеводного и липидного обменов в патогенезе генитального эндометриоза и разработка патогенетически обоснованной терапии с включением бигуанида метформина»

    Публикации автора в научных журналах

    М.С. Флорова, М.И. Ярмолинская, В.В. Потин // Журнал акушерстваи женских болезней. – 2– Т.66, № – С. 67-– DOI 17816/JOWD66267
    М.И. Ярмолинская, М.С. Флорова //Доктор.Ру. – 2– Т.20, № – С. 62-– DOI 31550/1727-2378-2021-20-6-62
    ✍️ Журнал
    Применение метформина в терапии наружного генитального эндометриоза
    М.С. Флорова // Журнал акушерства и женских болезней. – 2–Т.66, спецвыпуск. – С. 158
    Роль ростовых факторов в патогенезе эндометриоза
    М.С. Флорова // Журнал акушерства и женских болезней. – 2– Т.68, № –С. 71-– DOI 17816/JOWD68371
    Особенности липидного профиля у пациенток с генитальным эндометриозом
    М.С. Флорова // Сборник тезисов конференции «Актуальныевопросы урологии и гинекологии». – СПб.: Терра Медика, 2– С. 32

    Помогаем с подготовкой сопроводительных документов

    Совместно разработаем индивидуальный план и выберем тему работы Подробнее
    Помощь в подготовке к кандидатскому экзамену и допуске к нему Подробнее
    Поможем в написании научных статей для публикации в журналах ВАК Подробнее
    Структурируем работу и напишем автореферат Подробнее

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Екатерина Д.
    4.8 (37 отзывов)
    Более 5 лет помогаю в написании работ от простых учебных заданий и магистерских диссертаций до реальных бизнес-планов и проектов для открытия своего дела. Имею два об... Читать все
    Более 5 лет помогаю в написании работ от простых учебных заданий и магистерских диссертаций до реальных бизнес-планов и проектов для открытия своего дела. Имею два образования: экономист-менеджер и маркетолог. Буду рада помочь и Вам.
    #Кандидатские #Магистерские
    55 Выполненных работ
    Анна В. Инжэкон, студент, кандидат наук
    5 (21 отзыв)
    Выполняю работы по экономическим дисциплинам. Маркетинг, менеджмент, управление персоналом. управление проектами. Есть опыт написания магистерских и кандидатских диссе... Читать все
    Выполняю работы по экономическим дисциплинам. Маркетинг, менеджмент, управление персоналом. управление проектами. Есть опыт написания магистерских и кандидатских диссертаций. Работала в маркетинге. Практикующий бизнес-консультант.
    #Кандидатские #Магистерские
    31 Выполненная работа
    Александра С.
    5 (91 отзыв)
    Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повы... Читать все
    Красный диплом референта-аналитика информационных ресурсов, 8 лет преподавания. Опыт написания работ вплоть до докторских диссертаций. Отдельно специализируюсь на повышении уникальности текста и оформлении библиографических ссылок по ГОСТу.
    #Кандидатские #Магистерские
    132 Выполненных работы
    Сергей Н.
    4.8 (40 отзывов)
    Практический стаж работы в финансово - банковской сфере составил более 30 лет. За последние 13 лет, мной написано 7 диссертаций и более 450 дипломных работ и научных с... Читать все
    Практический стаж работы в финансово - банковской сфере составил более 30 лет. За последние 13 лет, мной написано 7 диссертаций и более 450 дипломных работ и научных статей в области экономики.
    #Кандидатские #Магистерские
    56 Выполненных работ
    Елена Л. РЭУ им. Г. В. Плеханова 2009, Управления и коммерции, пре...
    4.8 (211 отзывов)
    Работа пишется на основе учебников и научных статей, диссертаций, данных официальной статистики. Все источники актуальные за последние 3-5 лет.Активно и уместно исполь... Читать все
    Работа пишется на основе учебников и научных статей, диссертаций, данных официальной статистики. Все источники актуальные за последние 3-5 лет.Активно и уместно использую в работе графический материал (графики рисунки, диаграммы) и таблицы.
    #Кандидатские #Магистерские
    362 Выполненных работы
    Рима С.
    5 (18 отзывов)
    Берусь за решение юридических задач, за написание серьезных научных статей, магистерских диссертаций и дипломных работ. Окончила Кемеровский государственный универси... Читать все
    Берусь за решение юридических задач, за написание серьезных научных статей, магистерских диссертаций и дипломных работ. Окончила Кемеровский государственный университет, являюсь бакалавром, магистром юриспруденции (с отличием)
    #Кандидатские #Магистерские
    38 Выполненных работ
    Шагали Е. УрГЭУ 2007, Экономика, преподаватель
    4.4 (59 отзывов)
    Серьезно отношусь к тренировке собственного интеллекта, поэтому постоянно учусь сама и с удовольствием пишу для других. За 15 лет работы выполнила более 600 дипломов и... Читать все
    Серьезно отношусь к тренировке собственного интеллекта, поэтому постоянно учусь сама и с удовольствием пишу для других. За 15 лет работы выполнила более 600 дипломов и диссертаций, Есть любимые темы - они дешевле обойдутся, ибо в радость)
    #Кандидатские #Магистерские
    76 Выполненных работ
    Екатерина С. кандидат наук, доцент
    4.6 (522 отзыва)
    Практически всегда онлайн, доработки делаю бесплатно. Дипломные работы и Магистерские диссертации сопровождаю до защиты.
    Практически всегда онлайн, доработки делаю бесплатно. Дипломные работы и Магистерские диссертации сопровождаю до защиты.
    #Кандидатские #Магистерские
    1077 Выполненных работ
    Сергей Е. МГУ 2012, физический, выпускник, кандидат наук
    4.9 (5 отзывов)
    Имеется большой опыт написания творческих работ на различных порталах от эссе до кандидатских диссертаций, решения задач и выполнения лабораторных работ по любым напра... Читать все
    Имеется большой опыт написания творческих работ на различных порталах от эссе до кандидатских диссертаций, решения задач и выполнения лабораторных работ по любым направлениям физики, математики, химии и других естественных наук.
    #Кандидатские #Магистерские
    5 Выполненных работ

    Последние выполненные заказы

    Другие учебные работы по предмету

    Клинико-морфологические предикторы нарушения репродуктивной функции у пациенток с аномалиями развития матки
    📅 2022 год
    🏢 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»
    Оптимизация родоразрешения пациенток с врастанием плаценты
    📅 2022 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Клинико-диагностическое значение и функциональное состояние В-лимфоцитов при гипертензивных расстройствах у беременных
    📅 2022 год
    🏢 ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    «Прогноз развития и профилактика плацентарной недостаточности у женщин с неосложненной миомой матки и гипергомоцистеинемией»
    📅 2022 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    Особенности микробиоты влагалища, психологического и цитокинового статуса у пациенток с привычным невынашиванием беременности
    📅 2021 год
    🏢 ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    «Профилактика и терапия метаболического синдрома у женщин в менопаузе»
    📅 2021 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    «Патогенез, этапное прогнозирование и ранняя диагностика преэклампсии»
    📅 2021 год
    🏢 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации