2-Диазо-4-хлорацетоацетаты в синтезе новых гетероаннелированных 1,2,3-триазолов

Данная работа посвящена исследованию возможности применения аминоспиртов в реакционной последовательности нуклеофильное замещение/циклоконденсация Вольфа с 2-диазо-4-хлорацетоацетатами. Была показана применимость данной последовательности к синтезу 1,2,3-триазолов, аннелированных с частично насыщенными шести- и семичленными кислородсодержащими гетероциклами. Разработанная методология, состоящая из O-алкилирования защищённых аминоспиртов 2-диазо-4-хлорацетоацетатами с последующим удалением защитной группы с одновременной циклоконденсацией, позволила получить с хорошими выходами 4H-бензо[b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазины и 4H,10H-бензо[f][1,2,3]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепины. Были определены границы применимости метода: в качестве защищённых аминоспиртов могут быть использованы только N-Boc-аминофенолы и N-Boc-салициламины; данная методология неприменима к синтезу 1,2,3-триазолов, аннелированных с восьмичленными кислородсодержащими гетероциклами.

Перечень условных обозначений …………………………………………………………………….. 4
Введение …………………………………………………………………………………………………………. 5
1 Обзор литературы ………………………………………………………………………………………… 8
1.1 Синтез 1,2,3-триазолов путём циклизации α-иминодиазосоединений ………. 8
1.2 Синтез 1,2,3-триазолов путём формального циклоприсоединения к кратным
CN-связям ………………………………………………………………………………………………….. 16
1.3 Синтез конденсированных 1,2,3-триазолов путём внутримолекулярной
циклоконденсации Вольфа …………………………………………………………………………. 19
2 Экспериментальная часть ……………………………………………………………………………. 23
2.1 Синтез исходных соединений ……………………………………………………………….. 23
2.1.1 Синтез α-диазо-β-кето-γ-галоэфиров 6a-b ………………………………………… 23
2.1.2 Синтез N-Boc-аминофенолов 78a-f ………………………………………………….. 24
2.1.3 Синтез N-Boc-салициламинов 79a-e…………………………………………………. 27
2.1.4 Синтез трет-бутил(2-гидроксифенетил)карбамата 80 ……………………… 29
2.2 Синтез продуктов O-алкилирования аминоспиртов α-диазо-β-кето-γ-
галоэфирами ………………………………………………………………………………………………. 30
2.2.1 O-алкилирование N-Boc-аминофенолов α-диазо-β-кето-γ-галоэфирами
……………………………………………………………………………………………………………….. 30
2.2.2 O-алкилирование N-Boc-салициламинов этил-2-диазо-3-оксо-4-
хлорбутаноатом ………………………………………………………………………………………. 34
2.2.3 Синтез этил-4-(2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)фенокси)-2-
диазо-3-оксобутаноата 83 ………………………………………………………………………… 37
2.3 Синтез конечных соединений………………………………………………………………… 38
2.3.1 Синтез 4H-бензо[b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-3-карбоксилатов
84a-g ……………………………………………………………………………………………………….. 38
2.3.2 Синтез 4H,10H-бензо[f][1,2,3]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-3-
карбоксилатов 85a-e ………………………………………………………………………………… 43
3 Обсуждение результатов …………………………………………………………………………….. 46
3.1 Синтез исходных α-диазо-β-кето-γ-галоэфиров ……………………………………… 46
3.2 Определение круга подходящих для реакции субстратов, содержащих
амино- и гидрокси-группы, подбор и оптимизация условий реакции …………… 47
3.3 Синтез 1,2,3-триазолов, аннелированных с кислородсодержащими
гетероцилками большего размера ……………………………………………………………….. 53
Выводы …………………………………………………………………………………………………………. 57
Список литературы ……………………………………………………………………………………….. 58
Приложение А ………………………………………………………………………………………………. 65
Приложение Б ……………………………………………………………………………………………….. 66
Приложение В……………………………………………………………………………………………….. 67
Приложение Г ……………………………………………………………………………………………….. 68

1.Kantheti, S.; Narayan, R.; Raju, K. V. S. N. The impact of 1,2,3-triazoles in the
design of functional coatings. RSC Adv. 2015, 5 (5), 3687-3708.
2.Brunel, D.; Dumur, F. Recent advances in organic dyes and fluorophores
comprising a 1,2,3-triazole moiety. New J. Chem. 2020, 44 (9), 3546-3561.
3.Bozorov, K.; Zhao, J.; Aisa, H. A. 1,2,3-Triazole-containing hybrids as leads in
medicinal chemistry: A recent overview. Bioorg. Med. Chem. 2019, 27 (16),
3511-3531.
4.Shafie, A.; Mohammadi-Khanaposhtani, M.; Asadi, M.; Rahimi, N.; Ranjbar, P.
R.; Ghasemi, J. B.; Larijani, B.; Mahdavi, M.; Shafaroodi, H.; Dehpour, A. R.
Novel fused 1,2,3-triazolo-benzodiazepine derivatives as potent anticonvulsant
agents: design, synthesis, in vivo, and in silico evaluations. Mol. Divers. 2020,
24 (1), 179-189.
5.Chandrasekhar, S.; Seenaiah, M.; Kumar, A.; Reddy, C. R.; Mamidyala, S. K.;
Kumar, C. G.; Balasubramanian, S. Intramolecular copper(I)-catalyzed 1,3-
dipolar cycloaddition of azido-alkynes: synthesis of triazolo-benzoxazepine
derivatives and their biological evaluation. Tetrahedron Lett. 2011, 52 (7), 806-
808.
6.Tornøe, C. W.; Christensen, C.; Meldal, M. Peptidotriazoles on Solid Phase:
[1,2,3]-TriazolesbyRegiospecificCopper(I)-Catalyzed1,3-Dipolar
Cycloadditions of Terminal Alkynes to Azides. J. Org. Chem. 2002, 67 (9), 3057-
3064.
7.Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B. A Stepwise
Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective “Ligation”
of Azides and Terminal Alkynes. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41 (14), 2596-
2599.
8.Johansson, J. R.; Beke-Somfai, T.; Said Stålsmeden, A.; Kann, N. Ruthenium-
Catalyzed Azide Alkyne Cycloaddition Reaction: Scope, Mechanism, and
Applications. Chem. Rev. 2016, 116 (23), 14726-14768.
9.Ahmed, M.; Razaq, H.; Faisal, M.; Siyal, A. N.; Haider, A. Metal-free and azide-
free synthesis of 1,2,3-triazoles derivatives. Synth. Commun. 2017, 47 (13), 1193-
1200.
10.Chen, Z.; Cao, G.; Song, J.; Ren, H. Recent Developments in Azide-Free
Synthesis of 1,2,3-Triazoles. Chin. J. Chem . 2017, 35 (12), 1797-1807.
11.Dar’in, D.; Khoroshilova, O.; Kantin, G.; Krasavin, M. Realizing the
Trifunctional Potential of Alkyl 4-Chloro-2-diazo-3-oxobutanoates: Convenient
Assembly of 6,7-Dihydro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]thiazine Core. Synthesis
2020, 52 (08), 1266-1272.
12.Wolff, L. Ueber Diazoanhydride. Justus Liebigs Ann. Chem. 1902, 325 (2), 129-
195.
13.Costa, M. S.; Boechat, N.; Rangel, É. A.; da Silva, F. d. C.; de Souza, A. M. T.;
Rodrigues, C. R.; Castro, H. C.; Junior, I. N.; Lourenço, M. C. S.; Wardell, S. M.
S. V.; Ferreira, V. F. Synthesis, tuberculosis inhibitory activity, and SAR study
of N-substituted-phenyl-1,2,3-triazole derivatives. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14
(24), 8644-8653.
14.Zhang, H.; Ryono, D. E.; Devasthale, P.; Wang, W.; O’Malley, K.; Farrelly, D.;
Gu, L.; Harrity, T.; Cap, M.; Chu, C.; Locke, K.; Zhang, L.; Lippy, J.;
Kunselman, L.; Morgan, N.; Flynn, N.; Moore, L.; Hosagrahara, V.; Zhang, L.;
Kadiyala, P.; Xu, C.; Doweyko, A. M.; Bell, A.; Chang, C.; Muckelbauer, J.;
Zahler, R.; Hariharan, N.; Cheng, P. T. W. Design, synthesis and structure–
activity relationships of azole acids as novel, potent dual PPAR α/γ agonists.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19 (5), 1451-1456.
15.Safrygin, A.; Dar’in, D.; Kantin, G.; Krasavin, M. α-Diazo-β-oxosulfones as
Partners in the Wolff 1,2,3-Triazole Synthesis and the Wolff Rearrangement in
the Presence of Aromatic Amines. Eur. J. Org. Chem. 2019, 2019 (29), 4721-
4724.
16.Wang, Z.; Bi, X.; Liao, P.; Zhang, R.; Liang, Y.; Dong, D. Intramolecular
hydrogen bonding-assisted cyclocondensation of α-diazoketones with various
amines: a strategy for highly efficient Wolff 1,2,3-triazole synthesis. Chem.
Commun. 2012, 48 (56), 7076-7078.
17.Wang, Z.; Tao, Y.; Wang, Z.; Yan, J. Synthesis and characterization of poly(N-
vinyl-1,2,3-triazole)s derived from monomers obtained by highly efficient
Wolff’s cyclocondensation. Polym. Chem. 2016, 7 (18), 3172-3178.
18.Fershtat, L.; Radzhabov, M.; Romanova, A.; Ananyev, I.; Makhova, N. Lewis
acid-catalyzed Wolff cyclocondensation in the synthesis of (1H-1,2,3-
triazolyl)furoxans. ARKIVOC 2017, 2017, 140-150.
19.Wolff, L.; Krüche, R. Über Diazoanhydride (1,2,3-Oxydiazole oder Diazoxyde)
und Diazoketone. Justus Liebigs Ann. Chem. 1912, 394 (1), 23-59.
20.Jordão, A. K.; Afonso, P. P.; Ferreira, V. F.; de Souza, M. C. B. V.; Almeida, M.
C. B.; Beltrame, C. O.; Paiva, D. P.; Wardell, S. M. S. V.; Wardell, J. L.; Tiekink,
E. R. T.; Damaso, C. R.; Cunha, A. C. Antiviral evaluation of N-amino-1,2,3-
triazoles against Cantagalo virus replication in cell culture. Eur. J. Med. Chem.
2009, 44 (9), 3777-3783.
21.Jordão, A. K.; Ferreira, V. F.; Souza, T. M. L.; de Souza Faria, G. G.; Machado,
V.; Abrantes, J. L.; de Souza, M. C. B. V.; Cunha, A. C. Synthesis and anti-HSV-
1 activity of new 1,2,3-triazole derivatives. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19 (6),
1860-1865.
22.Santos, T. F.; de Jesus, J. B.; Neufeld, P. M.; Jordão, A. K.; Campos, V. R.;
Cunha, A. C.; Castro, H. C.; de Souza, M. C. B. V.; Ferreira, V. F.; Rodrigues,
C. R.; Abreu, P. A. Exploring 1,2,3-triazole derivatives by using in vitro and in
silico assays to target new antifungal agents and treat Candidiasis. Med. Chem.
Res. 2017, 26 (3), 680-689.
23.Nagarajan, R.; Jayashankaran, J.; Emmanuvel, L. Transition metal-free steric
controlled one-pot synthesis of highly substituted N-amino 1,2,3-triazole
derivatives via diazo transfer reaction from β-keto esters. Tetrahedron Lett. 2016,
57 (24), 2612-2615.
24.Kuruba, B. K.; Emmanuvel, L.; Sridhar, B.; Vasanthkumar, S. Unprecedented
cyclization of α-diazo hydrazones upon N-H functionalization: A Et3N base
promoted one-step synthetic approach for the synthesis of N-amino-1,2,3-triazole
derivatives from α-diazo hydrazone. Tetrahedron 2017, 73 (18), 2674-2681.
25.Cheng, G.; Zeng, X.; Shen, J.; Wang, X.; Cui, X. A Metal-Free Multicomponent
Cascade Reaction for the Regiospecific Synthesis of 1,5-Disubstituted 1,2,3-
Triazoles. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52 (50), 13265-13268.
26.Dankova, E. F.; Bakulev, V. A.; Krut’ko, D. P. New method for studying the
reactivities of α-diazo imines. Investigation of the cyclization of N-substituted 2-
diazoacetamidines to 1,2,3-triazoles. Chem. Heterocycl. Compd. 1991, 27 (6),
607-613.
27.Dimorth, O. Über intramolekulare Umlagerungen. Fünfte Abhandlung. Der
Einfluß des Lösungsmittels auf Reaktionsgeschwindigkeit und Gleichgewicht.
DerEinflußdesLösungsmittelsaufReaktionsgeschwindigkeitund
Gleichgewicht. Justus Liebigs Ann. Chem. 1910, 377 (2), 127-163.
28.Murray-Rust, P.; McManus, J.; Lennon, S. P.; Porter, A. E. A.; Rechka, J. A. An
expeditious synthesis of 4-alkoxycarbonyl-5-hydroxy-1,2,3-triazoles: the crystal
and molecular structure of the 2-thienylammonium salt of 5-hydroxy-4-
methoxycarbonyl-1-(2-thienyl)-1,2,3-triazole. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1
1984, (0), 713-716.
29.Pippione, A. C.; Dosio, F.; Ducime, A.; Federico, A.; Martina, K.; Sainas, S.;
Frølund, B.; Gooyit, M.; Janda, K. D.; Boschi, D.; Lolli, M. L. Substituted 4-
hydroxy-1,2,3-triazoles: synthesis , characterization and first drug design
applications through bioisosteric modulation and scaffold hopping approaches.
MedChemComm 2015, 6 (7), 1285-1292.
30.Sainas, S.; Pippione, A. C.; Giraudo, A.; Martina, K.; Bosca, F.; Rolando, B.;
Barge, A.; Ducime, A.; Federico, A.; Grossert, S. J.; White, R. L.; Boschi, D.;
Lolli, M. L. Regioselective N-Alkylation of Ethyl 4-Benzyloxy-1,2,3-
triazolecarboxylate: A Useful Tool for the Synthesis of Carboxylic Acid
Bioisosteres. J. Heterocycl. Chem. 2019, 56 (2), 501-519.
31.Morzherin, Y. Y.; Rozin, Y. A.; Vorob’eva, E. A.; Bakulev, V. A. Synthesis and
Properties of 1-Arylsulfonyl-1,2,3-triazol-5-olates. Chem. Heterocycl. Compd.
2001, 37 (5), 560-566.
32.Brown, B. R.; Hammick, D. L. 257. The mechanism of the tautomeric change of
5-hydroxy-1 : 2 : 3-triazole-4-carboxylic esters into aliphatic diazo-compounds.
J. Chem. Soc. 1947, (0), 1384-1386.
33.Morzherin, Y. Y.; Kolobov, M. Y.; Mokrushin, V. S.; Brauer, M.; Anders, E.;
Bakulev, V. A. Heterocyclization of compounds containing diazo and cyano
groups. 6. Theoretical and experimental investigations of cyclization of 2-cyano-
2-diazoacetamidesto5-hydroxy-1,2,3-triazole-4-carbonitriles.Chem.
Heterocycl. Compd. 2000, 36 (1), 22-36.
34.Jiang, L.; Davison, A.; Tennant, G.; Ramage, R. Synthesis and application of a
novel coupling reagent, ethyl 1-hydroxy-1H -1,2,3-triazole-4-carboxylate.
Tetrahedron 1998, 54 (47), 14233-14254.
35.Regitz, M.; Schoder, W. Untersuchungen an Diazo-Verbindungen und Aziden;
LVI1. Amino- und Iminomethylierung von Diazomethyl-Verbindungen.
Synthesis 1985, 1985 (02), 178-180.
36.Bakulev, V.; Morzerin, Y.; Shafran, Y.; Mokrushin, V. Tandem pseudopericyclic
processes in the cyclization ofα-diazonitriles to 5-halo-1,2,3-triazoles. Scope and
limitations. ARKIVOC 2002, 2002, 166-179.
37.Chen, J.-H.; Liu, S.-R.; Chen, K. An Efficient and Convenient Synthesis of Ethyl
1-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate. Chem.: Asian
J. 2010, 5 (2), 328-333.
38.Ahamad, S.; Kant, R.; Mohanan, K. Metal-Free Three-Component Domino
Approach to Phosphonylated Triazolines and Triazoles. Org. Lett. 2016, 18 (2),
280-283.
39.Ahamad, S.; Kumar, A.; Kant, R.; Mohanan, K. Metal-Free Three-Component
Assembly of Fully Substituted 1,2,3-Triazoles. Asian J. Org. Chem. 2018, 7 (8),
1698-1703.
40.Li, Y.-J.; Li, X.; Zhang, S.-X.; Zhao, Y.-L.; Liu, Q. Copper(ii)-catalyzed
oxidative [3+2] cycloaddition reactions of secondary amines with α-diazo
compounds: a facile and efficient synthesis of 1,2,3-triazoles. Chem. Commun.
2015, 51 (58), 11564-11567.
41.Wang, S.; Yang, L.-J.; Zeng, J.-L.; Zheng, Y.; Ma, J.-A. Silver-catalyzed [3 + 2]
cycloaddition of isocyanides with diazo compounds: new regioselective access
to 1,4-disubstituted-1,2,3-triazoles. Org. Chem. Front. 2015, 2 (11), 1468-1474.
42.Santiago, J. V.; Burtoloso, A. C. B. Synthesis of Fused Bicyclic [1,2,3]-Triazoles
from γ-Amino Diazoketones. ACS Omega 2019, 4 (1), 159-168.
43.Best, D.; Kujawa, S.; Lam, H. W. Diastereo- and Enantioselective Pd(II)-
Catalyzed Additions of 2-Alkylazaarenes to N-Boc Imines and Nitroalkenes. J.
Am. Chem. Soc. 2012, 134 (44), 18193-18196.
44.Tena Pérez, V.; Fuentes de Arriba, Á. L.; Monleón, L. M.; Simón, L.; Rubio, O.
H.; Sanz, F.; Morán, J. R. A High Yield Procedure for the Preparation of 2-
Hydroxynitrostyrenes: Synthesis of Imines and Tetracyclic 1,3-Benzoxazines.
Eur. J. Org. Chem. 2014, 2014 (15), 3242-3248.
45.Jahani, F.; Tajbakhsh, M.; Khaksar, S.; Azizi, M. An efficient and highly
chemoselective N-Boc protection of amines, amino acids, and peptides under
heterogeneous conditions. Monatsh. Chem. 2011, 142 (10), 1035-1043.
46.Bodero, O.; Spivey, A. C. An Expedient Synthesis of 2-Aryl-1,4-benzoxazin-3-
ones via Tandem Anionic Cyclisation/Alkylation Reactions of N-Boc-O-benzyl-
2-aminophenols. Synlett 2017, 13 (04), 471-474.
47.Sarkar, A.; Roy, S. R.; Parikh, N.; Chakraborti, A. K. Nonsolvent Application of
Ionic Liquids: Organo-Catalysis by 1-Alkyl-3-methylimidazolium Cation Based
Room-TemperatureIonicLiquidsforChemoselectiveN-tert-
Butyloxycarbonylation of Amines and the Influence of the C-2 Hydrogen on
Catalytic Efficiency. J. Org. Chem. 2011, 76 (17), 7132-7140.
48.Naro, Y.; Thomas, M.; Stephens, M. D.; Connelly, C. M.; Deiters, A. Aryl amide
small-molecule inhibitors of microRNA miR-21 function. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2015, 25 (21), 4793-4796.
49.Dubé, D.; Scholte, A. A. Reductive N-alkylation of amides, carbamates and
ureas. Tetrahedron Lett. 1999, 40 (12), 2295-2298.
50.Woods, M.; Sherry, A. D. Synthesis and Luminescence Studies of Aryl
Substituted Tetraamide Complexes of Europium(III): A New Approach to pH
Responsive Luminescent Europium Probes. Inorg. Chem. 2003, 42 (14), 4401-
4408.
51.Hellal, M.; Singh, S.; Cuny, G. D. Monoligated Pd(0)-catalyzed intramolecular
ortho- and para-arylation of phenols for the synthesis of aporphine alkaloids.
Synthesis of (−)-lirinine. Tetrahedron 2012, 68 (6), 1674-1681.
52.Hu, Y.; Ma, X.; Zhang, Y.; Che, Y.; Zhao, J. Detection of Amines with
Fluorescent Nanotubes: Applications in the Assessment of Meat Spoilage. ACS
Sens. 2016, 1 (1), 22-25.
53.Costin, T. A.; Dutra, L. G.; Bortoluzzi, A. J.; Sá, M. M. Amine-mediated
synthesis of amides from 1,3-dicarbonyl compounds through a domino diazo
transfer/aminolysis process. Tetrahedron 2017, 73 (31), 4549-4559.
54.Illuminati, G.; Mandolini, L.; Masci, B. Ring-closure reactions. V. Kinetics of
five- to ten-membered ring formation from o-.omega.-bromoalkylphenoxides.
Influence of the O-heteroatom. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97 (17), 4960-4966.