ПЭГилированные азиридины: получение и применение в синтезе амфифильных азотистых гетероциклов

Казакова Ангелина Владимировна
Бесплатно
В избранное
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0

Выпускная квалификационная работа магистра посвящена разработке метода синтеза ПЭГилированных азиридинов и их применению в стереонаправленном синтезе пятичленных азотистых гетероциклов. В работе рассмотрены несколько основных подходов к введению фрагмента полиэтиленгликоля в структуру цис- и транс-азиридин-2,3-дикарбоксилатов, среди которых наиболее перспективным оказалось азид-алкиновое циклоприсоединение ПЭГ-азидов к ацетилен-функционализированным азиридинам. Предложенный метод обеспечивает привитие фрагмента полимера с высокими выходами (до 90%). Независимым результатом данного исследования является также разработка оригинальной методики переэтерификации азиридин-2,3-дикарбоксилатов с использованием ацетата магния в качестве мягкого электрофильного активатора карбонильной группы, обеспечивающего сохранение чувствительного к кислотам азиридинового фрагмента. Использование полученных ПЭГ-содержащих цис- и транс-азиридинов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с соответствующими диполярофилами позволило получить ряд амфифильных пятичленных гетероциклов: пирролофуллеренов, пирроло[3,4-c]пирролов, имидазолидинов, оксазолидинов, тиазолидинов – с высокими (75-90%) выходами в стереоселективном режиме. Было показано, что взаимодействие ПЭГилированных азиридинов с С=О, С=N и С=S диполярофилами требует более жестких условий проведения реакции, по сравнению с C=C диполярофилами, для подавления побочной реакции «димеризации» азиридина. Физико-химические свойства некоторых ПЭГилированных продуктов исследованы методом электронной спектроскопии поглощения в УФ и видимой областях спектра, методом атомно-силовой микроскопии и методом динамического рассеяния света. Показано, что введение фрагмента полиэтиленгликоля в структуру пирролофуллеренов, традиционно отличающихся практически нулевой растворимостью в воде, обеспечивает удержание полученного ПЭГ-конъюгата в водной фазе с концентрацией 20 мкМ. Результаты представленной ВКР частично опубликованы в рецензируемых научных изданиях (Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 9864–9873; Изв. РАН. Сер. Физ., 2017, 12, 1576–1580).

Введение …………………………………………………………………………………………………… 3

1. Обзор литературы ………………………………………………………………………………….. 5

2. Обсуждение результатов ………………………………………………………………………. 45

3. Экспериментальная часть ……………………………………………………………………… 78

Выводы …………………………………………………………………………………………………… 99

Благодарности ……………………………………………………………………………………….. 100

Список цитированной литературы…………………………………………………………… 101

Приложения…………………………………………………………………………………………… 113

Модификация активных компонентов лекарственных препаратов
полиэтиленгликолевыми фрагментами используется для улучшения их
фармакодинамических и фармакокинетических свойств. Привитие полиэтиленгликоля
к активному веществу замедляет выведение препарата из организма человека,
предохраняет его от связывания с антителами и от расщепления протеолитическими
ферментами, увеличивает растворимость препарата в воде, а также обеспечивает его
пассивное накопление в опухолевых тканях. Наблюдаемый положительный эффект от
конъюгации лекарственных препаратов с полиэтиленгликолем делает целесообразным
расширение библиотеки реагентов, обеспечивающих введение фрагмента
полиэтиленгликоля в структуру молекулы.
Пятичленные азотистые гетероциклы: пирролидины, оксазолидины,
имидазолидины и тиазолидины демонстрируют широкий спектр противоопухолевой,
противовирусной, противомикробной, противоэпилептической, антиокислительной и
иммуномодулирующей активности. Все эти классы соединений могут быть получены
по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с использованием азиридинов в
качестве ключевого синтетического блока. Преимуществом использования азиридинов
для синтеза данных соединений является возможность реализации стереоселективной
реакционной последовательности, включающей электроциклическое раскрытие
азиридинового цикла в азометин-илиды и их последующее 1,3-диполярное
циклоприсоединение по кратным связям диполярофилов, что суммарно приводит к
стереоспецифичной реакции образования транс-циклоаддуктов из цис-азиридинов и
цис-циклоаддуктов из транс-азиридинов.
В соответствии с этим, ПЭГилирование диастереоизомерно чистых цис- и
транс-2,3-дизамещенных азиридинов представляется перспективным подходом к
созданию новых мультифункциональных агентов, обеспечивающих привитие
фрагмента полиэтиленгликоля одновременно с построением целевого пятичленного
азотистого гетероцикла в стереоконтролируемом режиме. Оценить перспективность
данного подхода предстояло в настоящей работе. Таким образом, цель данной работы
состоит в изучении синтетического потенциала ПЭГилированных азиридинов для
получения ПЭГ-содержащих пятичленных азотистых гетероциклов.
В литературном обзоре работы рассмотрено влияние ПЭГилирования на
фармакологические свойства лекарственных препаратов, кратко обсуждены основные
направления применения в медицине пятичленных азотистых гетероциклов, а также
приведены примеры известных ПЭГилированных пирролидинов, имидазолидинов,
оксазолидинов и тиазолидинов. Отдельные термины, используемые в работе,
поясняются в Глоссарии (приложение А).
Основные результаты работы сформулированы в разделе «Выводы», а их
обоснование может быть найдено в разделе «Обсуждение результатов», где приведено
доказательство строения синтезированных соединений, сопоставляются различные
синтетические подходы и обсуждаются механистические аспекты реакций.
Методики синтезов и характеризация соединений приведены в разделе
«Экспериментальная часть», а графическая репрезентация спектральных данных
избранных соединений может быть найдена в приложении Б.
Содержание работы частично опубликовано в виде статей в журналах Известия
Академии Наук, Серия Физическая (2017, 12, 1576–1580) и Organic&Biomolecular
Chemistry (2019, 17, 9864–9873).
1. Обзор литературы
1.1. Роль структурных фрагментов полиэтиленгликоля в создании
лекарственных препаратов

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Екатерина П. студент
    5 (18 отзывов)
    Работы пишу исключительно сама на основании действующих нормативных правовых актов, монографий, канд. и докт. диссертаций, авторефератов, научных статей. Дополнительно... Читать все
    Работы пишу исключительно сама на основании действующих нормативных правовых актов, монографий, канд. и докт. диссертаций, авторефератов, научных статей. Дополнительно занимаюсь английским языком, уровень владения - Upper-Intermediate.
    #Кандидатские #Магистерские
    39 Выполненных работ
    Шагали Е. УрГЭУ 2007, Экономика, преподаватель
    4.4 (59 отзывов)
    Серьезно отношусь к тренировке собственного интеллекта, поэтому постоянно учусь сама и с удовольствием пишу для других. За 15 лет работы выполнила более 600 дипломов и... Читать все
    Серьезно отношусь к тренировке собственного интеллекта, поэтому постоянно учусь сама и с удовольствием пишу для других. За 15 лет работы выполнила более 600 дипломов и диссертаций, Есть любимые темы - они дешевле обойдутся, ибо в радость)
    #Кандидатские #Магистерские
    76 Выполненных работ
    Евгений А. доктор, профессор
    5 (154 отзыва)
    Более 40 лет занимаюсь преподавательской деятельностью. Специалист в области философии, логики и социальной работы. Кандидатская диссертация - по логике, докторская - ... Читать все
    Более 40 лет занимаюсь преподавательской деятельностью. Специалист в области философии, логики и социальной работы. Кандидатская диссертация - по логике, докторская - по социальной работе.
    #Кандидатские #Магистерские
    260 Выполненных работ
    Антон П. преподаватель, доцент
    4.8 (1033 отзыва)
    Занимаюсь написанием студенческих работ (дипломные работы, маг. диссертации). Участник международных конференций (экономика/менеджмент/юриспруденция). Постоянно публик... Читать все
    Занимаюсь написанием студенческих работ (дипломные работы, маг. диссертации). Участник международных конференций (экономика/менеджмент/юриспруденция). Постоянно публикуюсь, имею высокий индекс цитирования. Спикер.
    #Кандидатские #Магистерские
    1386 Выполненных работ
    user1250010 Омский государственный университет, 2010, преподаватель,...
    4 (15 отзывов)
    Пишу качественные выпускные квалификационные работы и магистерские диссертации. Опыт написания работ - более восьми лет. Всегда на связи.
    Пишу качественные выпускные квалификационные работы и магистерские диссертации. Опыт написания работ - более восьми лет. Всегда на связи.
    #Кандидатские #Магистерские
    21 Выполненная работа
    Вики Р.
    5 (44 отзыва)
    Наличие красного диплома УрГЮУ по специальности юрист. Опыт работы в профессии - сфера банкротства. Уровень выполняемых работ - до магистерских диссертаций. Написан... Читать все
    Наличие красного диплома УрГЮУ по специальности юрист. Опыт работы в профессии - сфера банкротства. Уровень выполняемых работ - до магистерских диссертаций. Написание письменных работ для меня в удовольствие.Всегда качественно.
    #Кандидатские #Магистерские
    60 Выполненных работ
    Егор В. кандидат наук, доцент
    5 (428 отзывов)
    Здравствуйте. Занимаюсь выполнением работ более 14 лет. Очень большой опыт. Более 400 успешно защищенных дипломов и диссертаций. Берусь только со 100% уверенностью. Ск... Читать все
    Здравствуйте. Занимаюсь выполнением работ более 14 лет. Очень большой опыт. Более 400 успешно защищенных дипломов и диссертаций. Берусь только со 100% уверенностью. Скорее всего Ваш заказ будет выполнен раньше срока.
    #Кандидатские #Магистерские
    694 Выполненных работы
    Алёна В. ВГПУ 2013, исторический, преподаватель
    4.2 (5 отзывов)
    Пишу дипломы, курсовые, диссертации по праву, а также истории и педагогике. Закончила исторический факультет ВГПУ. Имею высшее историческое и дополнительное юридическо... Читать все
    Пишу дипломы, курсовые, диссертации по праву, а также истории и педагогике. Закончила исторический факультет ВГПУ. Имею высшее историческое и дополнительное юридическое образование. В данный момент работаю преподавателем.
    #Кандидатские #Магистерские
    25 Выполненных работ
    Ксения М. Курганский Государственный Университет 2009, Юридический...
    4.8 (105 отзывов)
    Работаю только по книгам, учебникам, статьям и диссертациям. Никогда не использую технические способы поднятия оригинальности. Только авторские работы. Стараюсь учитыв... Читать все
    Работаю только по книгам, учебникам, статьям и диссертациям. Никогда не использую технические способы поднятия оригинальности. Только авторские работы. Стараюсь учитывать все требования и пожелания.
    #Кандидатские #Магистерские
    213 Выполненных работ

    Другие учебные работы по предмету