ПЭГилированные азиридины: получение и применение в синтезе амфифильных азотистых гетероциклов

Казакова Ангелина Владимировна
Бесплатно
В избранное
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0

Выпускная квалификационная работа магистра посвящена разработке метода синтеза ПЭГилированных азиридинов и их применению в стереонаправленном синтезе пятичленных азотистых гетероциклов. В работе рассмотрены несколько основных подходов к введению фрагмента полиэтиленгликоля в структуру цис- и транс-азиридин-2,3-дикарбоксилатов, среди которых наиболее перспективным оказалось азид-алкиновое циклоприсоединение ПЭГ-азидов к ацетилен-функционализированным азиридинам. Предложенный метод обеспечивает привитие фрагмента полимера с высокими выходами (до 90%). Независимым результатом данного исследования является также разработка оригинальной методики переэтерификации азиридин-2,3-дикарбоксилатов с использованием ацетата магния в качестве мягкого электрофильного активатора карбонильной группы, обеспечивающего сохранение чувствительного к кислотам азиридинового фрагмента. Использование полученных ПЭГ-содержащих цис- и транс-азиридинов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с соответствующими диполярофилами позволило получить ряд амфифильных пятичленных гетероциклов: пирролофуллеренов, пирроло[3,4-c]пирролов, имидазолидинов, оксазолидинов, тиазолидинов – с высокими (75-90%) выходами в стереоселективном режиме. Было показано, что взаимодействие ПЭГилированных азиридинов с С=О, С=N и С=S диполярофилами требует более жестких условий проведения реакции, по сравнению с C=C диполярофилами, для подавления побочной реакции «димеризации» азиридина. Физико-химические свойства некоторых ПЭГилированных продуктов исследованы методом электронной спектроскопии поглощения в УФ и видимой областях спектра, методом атомно-силовой микроскопии и методом динамического рассеяния света. Показано, что введение фрагмента полиэтиленгликоля в структуру пирролофуллеренов, традиционно отличающихся практически нулевой растворимостью в воде, обеспечивает удержание полученного ПЭГ-конъюгата в водной фазе с концентрацией 20 мкМ. Результаты представленной ВКР частично опубликованы в рецензируемых научных изданиях (Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 9864–9873; Изв. РАН. Сер. Физ., 2017, 12, 1576–1580).

Введение …………………………………………………………………………………………………… 3

1. Обзор литературы ………………………………………………………………………………….. 5

2. Обсуждение результатов ………………………………………………………………………. 45

3. Экспериментальная часть ……………………………………………………………………… 78

Выводы …………………………………………………………………………………………………… 99

Благодарности ……………………………………………………………………………………….. 100

Список цитированной литературы…………………………………………………………… 101

Приложения…………………………………………………………………………………………… 113

Модификация активных компонентов лекарственных препаратов
полиэтиленгликолевыми фрагментами используется для улучшения их
фармакодинамических и фармакокинетических свойств. Привитие полиэтиленгликоля
к активному веществу замедляет выведение препарата из организма человека,
предохраняет его от связывания с антителами и от расщепления протеолитическими
ферментами, увеличивает растворимость препарата в воде, а также обеспечивает его
пассивное накопление в опухолевых тканях. Наблюдаемый положительный эффект от
конъюгации лекарственных препаратов с полиэтиленгликолем делает целесообразным
расширение библиотеки реагентов, обеспечивающих введение фрагмента
полиэтиленгликоля в структуру молекулы.
Пятичленные азотистые гетероциклы: пирролидины, оксазолидины,
имидазолидины и тиазолидины демонстрируют широкий спектр противоопухолевой,
противовирусной, противомикробной, противоэпилептической, антиокислительной и
иммуномодулирующей активности. Все эти классы соединений могут быть получены
по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с использованием азиридинов в
качестве ключевого синтетического блока. Преимуществом использования азиридинов
для синтеза данных соединений является возможность реализации стереоселективной
реакционной последовательности, включающей электроциклическое раскрытие
азиридинового цикла в азометин-илиды и их последующее 1,3-диполярное
циклоприсоединение по кратным связям диполярофилов, что суммарно приводит к
стереоспецифичной реакции образования транс-циклоаддуктов из цис-азиридинов и
цис-циклоаддуктов из транс-азиридинов.
В соответствии с этим, ПЭГилирование диастереоизомерно чистых цис- и
транс-2,3-дизамещенных азиридинов представляется перспективным подходом к
созданию новых мультифункциональных агентов, обеспечивающих привитие
фрагмента полиэтиленгликоля одновременно с построением целевого пятичленного
азотистого гетероцикла в стереоконтролируемом режиме. Оценить перспективность
данного подхода предстояло в настоящей работе. Таким образом, цель данной работы
состоит в изучении синтетического потенциала ПЭГилированных азиридинов для
получения ПЭГ-содержащих пятичленных азотистых гетероциклов.
В литературном обзоре работы рассмотрено влияние ПЭГилирования на
фармакологические свойства лекарственных препаратов, кратко обсуждены основные
направления применения в медицине пятичленных азотистых гетероциклов, а также
приведены примеры известных ПЭГилированных пирролидинов, имидазолидинов,
оксазолидинов и тиазолидинов. Отдельные термины, используемые в работе,
поясняются в Глоссарии (приложение А).
Основные результаты работы сформулированы в разделе «Выводы», а их
обоснование может быть найдено в разделе «Обсуждение результатов», где приведено
доказательство строения синтезированных соединений, сопоставляются различные
синтетические подходы и обсуждаются механистические аспекты реакций.
Методики синтезов и характеризация соединений приведены в разделе
«Экспериментальная часть», а графическая репрезентация спектральных данных
избранных соединений может быть найдена в приложении Б.
Содержание работы частично опубликовано в виде статей в журналах Известия
Академии Наук, Серия Физическая (2017, 12, 1576–1580) и Organic&Biomolecular
Chemistry (2019, 17, 9864–9873).
1. Обзор литературы
1.1. Роль структурных фрагментов полиэтиленгликоля в создании
лекарственных препаратов

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Анна Н. Государственный университет управления 2021, Экономика и ...
    0 (13 отзывов)
    Закончила ГУУ с отличием "Бухгалтерский учет, анализ и аудит". Выполнить разные работы: от рефератов до диссертаций. Также пишу доклады, делаю презентации, повышаю уни... Читать все
    Закончила ГУУ с отличием "Бухгалтерский учет, анализ и аудит". Выполнить разные работы: от рефератов до диссертаций. Также пишу доклады, делаю презентации, повышаю уникальности с нуля. Все работы оформляю в соответствии с ГОСТ.
    #Кандидатские #Магистерские
    0 Выполненных работ
    Анна Александровна Б. Воронежский государственный университет инженерных технол...
    4.8 (30 отзывов)
    Окончила магистратуру Воронежского государственного университета в 2009 г. В 2014 г. защитила кандидатскую диссертацию. С 2010 г. преподаю в Воронежском государственно... Читать все
    Окончила магистратуру Воронежского государственного университета в 2009 г. В 2014 г. защитила кандидатскую диссертацию. С 2010 г. преподаю в Воронежском государственном университете инженерных технологий.
    #Кандидатские #Магистерские
    66 Выполненных работ
    Евгения Р.
    5 (188 отзывов)
    Мой опыт в написании работ - 9 лет. Я специализируюсь на написании курсовых работ, ВКР и магистерских диссертаций, также пишу научные статьи, провожу исследования и со... Читать все
    Мой опыт в написании работ - 9 лет. Я специализируюсь на написании курсовых работ, ВКР и магистерских диссертаций, также пишу научные статьи, провожу исследования и создаю красивые презентации. Сопровождаю работы до сдачи, на связи 24/7 ?
    #Кандидатские #Магистерские
    359 Выполненных работ
    Анна В. Инжэкон, студент, кандидат наук
    5 (21 отзыв)
    Выполняю работы по экономическим дисциплинам. Маркетинг, менеджмент, управление персоналом. управление проектами. Есть опыт написания магистерских и кандидатских диссе... Читать все
    Выполняю работы по экономическим дисциплинам. Маркетинг, менеджмент, управление персоналом. управление проектами. Есть опыт написания магистерских и кандидатских диссертаций. Работала в маркетинге. Практикующий бизнес-консультант.
    #Кандидатские #Магистерские
    31 Выполненная работа
    Татьяна Б.
    4.6 (92 отзыва)
    Добрый день, работаю в сфере написания студенческих работ более 7 лет. Всегда довожу своих студентов до защиты с хорошими и отличными баллами (дипломы, магистерские ди... Читать все
    Добрый день, работаю в сфере написания студенческих работ более 7 лет. Всегда довожу своих студентов до защиты с хорошими и отличными баллами (дипломы, магистерские диссертации, курсовые работы средний балл - 4,5). Всегда на связи!
    #Кандидатские #Магистерские
    138 Выполненных работ
    Александр Р. ВоГТУ 2003, Экономический, преподаватель, кандидат наук
    4.5 (80 отзывов)
    Специальность "Государственное и муниципальное управление" Кандидатскую диссертацию защитил в 2006 г. Дополнительное образование: Оценка стоимости (бизнеса) и госфин... Читать все
    Специальность "Государственное и муниципальное управление" Кандидатскую диссертацию защитил в 2006 г. Дополнительное образование: Оценка стоимости (бизнеса) и госфинансы (Казначейство). Работаю в финансовой сфере более 10 лет. Банки,риски
    #Кандидатские #Магистерские
    123 Выполненных работы
    Ольга Р. доктор, профессор
    4.2 (13 отзывов)
    Преподаватель ВУЗа, опыт выполнения студенческих работ на заказ (от рефератов до диссертаций): 20 лет. Образование высшее . Все заказы выполняются в заранее согласован... Читать все
    Преподаватель ВУЗа, опыт выполнения студенческих работ на заказ (от рефератов до диссертаций): 20 лет. Образование высшее . Все заказы выполняются в заранее согласованные сроки и при необходимости дорабатываются по рекомендациям научного руководителя (преподавателя). Буду рада плодотворному и взаимовыгодному сотрудничеству!!! К каждой работе подхожу индивидуально! Всегда готова по любому вопросу договориться с заказчиком! Все работы проверяю на антиплагиат.ру по умолчанию, если в заказе не стоит иное и если это заранее не обговорено!!!
    #Кандидатские #Магистерские
    21 Выполненная работа
    Виктор В. Смоленская государственная медицинская академия 1997, Леч...
    4.7 (46 отзывов)
    Имеют опыт грамотного написания диссертационных работ по медицине, а также отдельных ее частей (литературный обзор, цели и задачи исследования, материалы и методы, выв... Читать все
    Имеют опыт грамотного написания диссертационных работ по медицине, а также отдельных ее частей (литературный обзор, цели и задачи исследования, материалы и методы, выводы).Пишу статьи в РИНЦ, ВАК.Оформление патентов от идеи до регистрации.
    #Кандидатские #Магистерские
    100 Выполненных работ
    Дарья П. кандидат наук, доцент
    4.9 (20 отзывов)
    Профессиональный журналист, филолог со стажем более 10 лет. Имею профильную диссертацию по специализации "Радиовещание". Подробно и серьезно разрабатываю темы научных... Читать все
    Профессиональный журналист, филолог со стажем более 10 лет. Имею профильную диссертацию по специализации "Радиовещание". Подробно и серьезно разрабатываю темы научных исследований, связанных с журналистикой, филологией и литературой
    #Кандидатские #Магистерские
    33 Выполненных работы

    Другие учебные работы по предмету