ПЭГилированные азиридины: получение и применение в синтезе амфифильных азотистых гетероциклов

Казакова Ангелина Владимировна
Бесплатно
В избранное
Работа доступна по лицензии Creative Commons:«Attribution» 4.0

Выпускная квалификационная работа магистра посвящена разработке метода синтеза ПЭГилированных азиридинов и их применению в стереонаправленном синтезе пятичленных азотистых гетероциклов. В работе рассмотрены несколько основных подходов к введению фрагмента полиэтиленгликоля в структуру цис- и транс-азиридин-2,3-дикарбоксилатов, среди которых наиболее перспективным оказалось азид-алкиновое циклоприсоединение ПЭГ-азидов к ацетилен-функционализированным азиридинам. Предложенный метод обеспечивает привитие фрагмента полимера с высокими выходами (до 90%). Независимым результатом данного исследования является также разработка оригинальной методики переэтерификации азиридин-2,3-дикарбоксилатов с использованием ацетата магния в качестве мягкого электрофильного активатора карбонильной группы, обеспечивающего сохранение чувствительного к кислотам азиридинового фрагмента. Использование полученных ПЭГ-содержащих цис- и транс-азиридинов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с соответствующими диполярофилами позволило получить ряд амфифильных пятичленных гетероциклов: пирролофуллеренов, пирроло[3,4-c]пирролов, имидазолидинов, оксазолидинов, тиазолидинов – с высокими (75-90%) выходами в стереоселективном режиме. Было показано, что взаимодействие ПЭГилированных азиридинов с С=О, С=N и С=S диполярофилами требует более жестких условий проведения реакции, по сравнению с C=C диполярофилами, для подавления побочной реакции «димеризации» азиридина. Физико-химические свойства некоторых ПЭГилированных продуктов исследованы методом электронной спектроскопии поглощения в УФ и видимой областях спектра, методом атомно-силовой микроскопии и методом динамического рассеяния света. Показано, что введение фрагмента полиэтиленгликоля в структуру пирролофуллеренов, традиционно отличающихся практически нулевой растворимостью в воде, обеспечивает удержание полученного ПЭГ-конъюгата в водной фазе с концентрацией 20 мкМ. Результаты представленной ВКР частично опубликованы в рецензируемых научных изданиях (Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 9864–9873; Изв. РАН. Сер. Физ., 2017, 12, 1576–1580).

Введение …………………………………………………………………………………………………… 3

1. Обзор литературы ………………………………………………………………………………….. 5

2. Обсуждение результатов ………………………………………………………………………. 45

3. Экспериментальная часть ……………………………………………………………………… 78

Выводы …………………………………………………………………………………………………… 99

Благодарности ……………………………………………………………………………………….. 100

Список цитированной литературы…………………………………………………………… 101

Приложения…………………………………………………………………………………………… 113

Модификация активных компонентов лекарственных препаратов
полиэтиленгликолевыми фрагментами используется для улучшения их
фармакодинамических и фармакокинетических свойств. Привитие полиэтиленгликоля
к активному веществу замедляет выведение препарата из организма человека,
предохраняет его от связывания с антителами и от расщепления протеолитическими
ферментами, увеличивает растворимость препарата в воде, а также обеспечивает его
пассивное накопление в опухолевых тканях. Наблюдаемый положительный эффект от
конъюгации лекарственных препаратов с полиэтиленгликолем делает целесообразным
расширение библиотеки реагентов, обеспечивающих введение фрагмента
полиэтиленгликоля в структуру молекулы.
Пятичленные азотистые гетероциклы: пирролидины, оксазолидины,
имидазолидины и тиазолидины демонстрируют широкий спектр противоопухолевой,
противовирусной, противомикробной, противоэпилептической, антиокислительной и
иммуномодулирующей активности. Все эти классы соединений могут быть получены
по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с использованием азиридинов в
качестве ключевого синтетического блока. Преимуществом использования азиридинов
для синтеза данных соединений является возможность реализации стереоселективной
реакционной последовательности, включающей электроциклическое раскрытие
азиридинового цикла в азометин-илиды и их последующее 1,3-диполярное
циклоприсоединение по кратным связям диполярофилов, что суммарно приводит к
стереоспецифичной реакции образования транс-циклоаддуктов из цис-азиридинов и
цис-циклоаддуктов из транс-азиридинов.
В соответствии с этим, ПЭГилирование диастереоизомерно чистых цис- и
транс-2,3-дизамещенных азиридинов представляется перспективным подходом к
созданию новых мультифункциональных агентов, обеспечивающих привитие
фрагмента полиэтиленгликоля одновременно с построением целевого пятичленного
азотистого гетероцикла в стереоконтролируемом режиме. Оценить перспективность
данного подхода предстояло в настоящей работе. Таким образом, цель данной работы
состоит в изучении синтетического потенциала ПЭГилированных азиридинов для
получения ПЭГ-содержащих пятичленных азотистых гетероциклов.
В литературном обзоре работы рассмотрено влияние ПЭГилирования на
фармакологические свойства лекарственных препаратов, кратко обсуждены основные
направления применения в медицине пятичленных азотистых гетероциклов, а также
приведены примеры известных ПЭГилированных пирролидинов, имидазолидинов,
оксазолидинов и тиазолидинов. Отдельные термины, используемые в работе,
поясняются в Глоссарии (приложение А).
Основные результаты работы сформулированы в разделе «Выводы», а их
обоснование может быть найдено в разделе «Обсуждение результатов», где приведено
доказательство строения синтезированных соединений, сопоставляются различные
синтетические подходы и обсуждаются механистические аспекты реакций.
Методики синтезов и характеризация соединений приведены в разделе
«Экспериментальная часть», а графическая репрезентация спектральных данных
избранных соединений может быть найдена в приложении Б.
Содержание работы частично опубликовано в виде статей в журналах Известия
Академии Наук, Серия Физическая (2017, 12, 1576–1580) и Organic&Biomolecular
Chemistry (2019, 17, 9864–9873).
1. Обзор литературы
1.1. Роль структурных фрагментов полиэтиленгликоля в создании
лекарственных препаратов

Заказать новую

Лучшие эксперты сервиса ждут твоего задания

от 5 000 ₽

Не подошла эта работа?
Закажи новую работу, сделанную по твоим требованиям

    Нажимая на кнопку, я соглашаюсь на обработку персональных данных и с правилами пользования Платформой

    Хочешь уникальную работу?

    Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!

    Юлия К. ЮУрГУ (НИУ), г. Челябинск 2017, Институт естественных и т...
    5 (49 отзывов)
    Образование: ЮУрГУ (НИУ), Лингвистический центр, 2016 г. - диплом переводчика с английского языка (дополнительное образование); ЮУрГУ (НИУ), г. Челябинск, 2017 г. - ин... Читать все
    Образование: ЮУрГУ (НИУ), Лингвистический центр, 2016 г. - диплом переводчика с английского языка (дополнительное образование); ЮУрГУ (НИУ), г. Челябинск, 2017 г. - институт естественных и точных наук, защита диплома бакалавра по направлению элементоорганической химии; СПХФУ (СПХФА), 2020 г. - кафедра химической технологии, регулирование обращения лекарственных средств на фармацевтическом рынке, защита магистерской диссертации. При выполнении заказов на связи, отвечаю на все вопросы. Индивидуальный подход к каждому. Напишите - и мы договоримся!
    #Кандидатские #Магистерские
    55 Выполненных работ
    Шиленок В. КГМУ 2017, Лечебный , выпускник
    5 (20 отзывов)
    Здравствуйте) Имею сертификат специалиста (врач-лечебник). На данный момент являюсь ординатором(терапия, кардио), одновременно работаю диагностом. Занимаюсь диссертац... Читать все
    Здравствуйте) Имею сертификат специалиста (врач-лечебник). На данный момент являюсь ординатором(терапия, кардио), одновременно работаю диагностом. Занимаюсь диссертационной работ. Помогу в медицинских науках и прикладных (хим,био,эколог)
    #Кандидатские #Магистерские
    13 Выполненных работ
    Ольга Б. кандидат наук, доцент
    4.8 (373 отзыва)
    Работаю на сайте четвертый год. Действующий преподаватель вуза. Основные направления: микробиология, биология и медицина. Написано несколько кандидатских, магистерских... Читать все
    Работаю на сайте четвертый год. Действующий преподаватель вуза. Основные направления: микробиология, биология и медицина. Написано несколько кандидатских, магистерских диссертаций, дипломных и курсовых работ. Слежу за новинками в медицине.
    #Кандидатские #Магистерские
    566 Выполненных работ
    Дарья Б. МГУ 2017, Журналистики, выпускник
    4.9 (35 отзывов)
    Привет! Меня зовут Даша, я окончила журфак МГУ с красным дипломом, защитила магистерскую диссертацию на филфаке. Работала журналистом, PR-менеджером в международных ко... Читать все
    Привет! Меня зовут Даша, я окончила журфак МГУ с красным дипломом, защитила магистерскую диссертацию на филфаке. Работала журналистом, PR-менеджером в международных компаниях, сейчас работаю редактором. Готова помогать вам с учёбой!
    #Кандидатские #Магистерские
    50 Выполненных работ
    Антон П. преподаватель, доцент
    4.8 (1033 отзыва)
    Занимаюсь написанием студенческих работ (дипломные работы, маг. диссертации). Участник международных конференций (экономика/менеджмент/юриспруденция). Постоянно публик... Читать все
    Занимаюсь написанием студенческих работ (дипломные работы, маг. диссертации). Участник международных конференций (экономика/менеджмент/юриспруденция). Постоянно публикуюсь, имею высокий индекс цитирования. Спикер.
    #Кандидатские #Магистерские
    1386 Выполненных работ
    Екатерина С. кандидат наук, доцент
    4.6 (522 отзыва)
    Практически всегда онлайн, доработки делаю бесплатно. Дипломные работы и Магистерские диссертации сопровождаю до защиты.
    Практически всегда онлайн, доработки делаю бесплатно. Дипломные работы и Магистерские диссертации сопровождаю до защиты.
    #Кандидатские #Магистерские
    1077 Выполненных работ
    Екатерина Б. кандидат наук, доцент
    5 (174 отзыва)
    После окончания института работала экономистом в системе государственных финансов. С 1988 года на преподавательской работе. Защитила кандидатскую диссертацию. Преподав... Читать все
    После окончания института работала экономистом в системе государственных финансов. С 1988 года на преподавательской работе. Защитила кандидатскую диссертацию. Преподавала учебные дисциплины: Бюджетная система Украины, Статистика.
    #Кандидатские #Магистерские
    300 Выполненных работ
    Евгений А. доктор, профессор
    5 (154 отзыва)
    Более 40 лет занимаюсь преподавательской деятельностью. Специалист в области философии, логики и социальной работы. Кандидатская диссертация - по логике, докторская - ... Читать все
    Более 40 лет занимаюсь преподавательской деятельностью. Специалист в области философии, логики и социальной работы. Кандидатская диссертация - по логике, докторская - по социальной работе.
    #Кандидатские #Магистерские
    260 Выполненных работ
    Родион М. БГУ, выпускник
    4.6 (71 отзыв)
    Высшее экономическое образование. Мои клиенты успешно защищают дипломы и диссертации в МГУ, ВШЭ, РАНХиГС, а также других топовых университетах России.
    Высшее экономическое образование. Мои клиенты успешно защищают дипломы и диссертации в МГУ, ВШЭ, РАНХиГС, а также других топовых университетах России.
    #Кандидатские #Магистерские
    108 Выполненных работ

    Другие учебные работы по предмету