Разработка микроштампов для изготовления микроконтейнеров для адресной доставки лекарственных веществ
В настоящее время существующие способы доставки лекарственных средств в организм к месту их применения имеют ряд недостатков, главный из которых – наличие побочных эффектов. Последние десятилетия разрабатываются способы адресной (таргетной) доставки лекарственных веществ, позволяющие доставлять препарат непосредственно к очагу патологии. Применение каждого из способов таргетной доставки сопряжено с использованием определенной оснастки, которая в настоящее время изготавливается лишь в нескольких исследовательских центрах в Западной Европе и США. Поэтому целью данной работы является разработка новой российской технологии изготовления металло-керамических штампов для их последующего применения в области таргетной доставки лекарственных веществ.
Введение ………………………………………………………………………………………………. 14
1. Литературный обзор по методам создания штампов. ………………………… 18
1.1 LIGA-процесс……………………………………………………………………………. 18
1.2 Нанопечатная литография ………………………………………………………….. 18
2. Литография ……………………………………………………………………………………. 22
2.1 Фотолитография ………………………………………………………………………. 24
2.1.1 Виды фоторезистов …………………………………………………………… 25
2.1.2 Способы нанесения фоторезиста ……………………………………….. 27
2.1.2.1 Метод центрифугирования ……………………………………… 27
2.1.2.2 Метод распыления. ………………………………………………… 28
2.1.2.3 Метод окунания. …………………………………………………….. 29
2.1.3 Экспонирование и проявление ……………………………………………. 30
2.2 Электронная литография (ЭЛГ) …………………………………………………. 32
2.3 Рентгеновская литография…………………………………………………………. 34
2.4 Ионно-лучевая литография (ИЛГ) ……………………………………………… 35
3. Гальваническое осаждение. …………………………………………………………….. 37
3.1 Законы электролиза. ………………………………………………………………….. 37
3.2 Виды электролитов. ………………………………………………………………….. 39
3.3 Оборудование для гальванического осаждения. ………………………….. 40
4. Изготовление штампа……………………………………………………………………… 42
4.1 Техническое задание №1 …………………………………………………………… 42
4.2 Техническое задание №2 …………………………………………………………… 43
4.3 Нанесение фоторезиста ……………………………………………………………… 43
4.4 Формирование рисунка на плёнке фоторезиста …………………………… 45
4.5 Гальваническое осаждение металла через маску …………………………. 47
5. Изготовление и испытание микрокамер …………………………………………… 49
5.1 Изготовление PDMS-штампа …………………………………………………….. 49
5.2 Изготовление PLA-микрокамер и упаковка лекарственного
препарата «Cisplatin-LANS» …………………………………………………………………… 50
6. Результаты работы …………………………………………………………………………….. 52
7. Финансовый менеджмент, ресурсоэффективность и ресурсосбережение .. 57
7.1 Потенциальные потребители результатов исследования ……………… 57
7.2 Анализ конкурентных технических решений ……………………………… 58
7.3 SWOT-анализ …………………………………………………………………………… 60
7.4 Оценка готовности проекта к коммерциализации ……………………….. 63
7.5 Методы коммерциализации результатов научно- технического
исследования ……………………………………………………………………………………… 66
7.6 Инициация проекта …………………………………………………………………… 67
7.6.1 Цели и результат проекта ……………………………………………… 68
7.6.2 Организационная структура проекта …………………………….. 70
7.6.3 Ограничения и допущения проекта ……………………………….. 71
7.7 Планирование ВКР …………………………………………………………………… 72
7.7.1 Структура работ в рамках ВКР …………………………………… 73
7.7.2 Определение трудоемкости выполнения ВКР ……………… 74
7.7.3 Разработка графика проведения ВКР ………………………….. 75
7.7.4 Расчет затрат на специальное оборудование для
научных(экспериментальных) работ ………………………………………………… 78
7.7.5 Основная заработная плата исполнителей ……………………. 79
7.7.6 Дополнительная заработная плата ………………………………… 82
7.7.7 Отчисления во внебюджетные фонды …………………………… 82
7.7.8 Накладные расходы ……………………………………………………… 83
7.7.9 Формирование бюджета затрат научно-исследовательского
проекта …………………………………………………………………………………………………. 84
7.8 Реестр рисков проекта …………………………………………………………. 85
7.9 Определение ресурсной (ресурсосберегающей), финансовой,
бюджетной, социальной и экономической эффективности исследования ….. 87
8. Социальная ответственность …………………………………………………………… 91
8.1 Анализ опасных и вредных факторов работы ……………………….. 91
8.2 Требования к организации работы в лаборатории на установках
и ПЭВМ ……………………………………………………………………………………………….. 94
8.2.1 Организационные мероприятия …………………………………… 94
8.2.2 Организация рабочего места оператора ПЭВМ …………….. 95
8.2.3 Условия безопасной работы ………………………………………… 97
8.3 Правила безопасности при работе в химической лаборатории 100
8.4 Электробезопасность ………………………………………………………… 101
8.5 Пожарная и взрывная безопасность ……………………………………. 103
Заключение …………………………………………………………………………………………. 106
Список публикаций студента ……………………………………………………………….. 108
Список использованных источников и литературы ………………………………… 109
Приложение А …………………………………………………………………………………….. 113
Человеческий организм в течение своей жизнедеятельности подвергается негативному воздействию таких агентов, как: бактерии, вирусы, высокоэнергетическое электромагнитное излучение. Другие организмы используют человеческое тело, как питательную среду для размножения, нарушая обменные процессы и приводя к возникновению различных заболеваний. Также причиной развития в организме колоний инородных клеток может стать клеточная мутация, которая, как известно, является одной из причин развития онкологических заболеваний.
В настоящее время для лечения большинства болезней требуется введение лекарственных препаратов внутрь человеческого организма. Существует несколько различных путей введения препаратов [1]:
1. Энтеральный путь заключается в поступлении лекарства через ЖКТ. Этот путь считается самым удобным и безопасным для человека. Существует несколько подвидов данного пути: пероральный, сублингвальный, трансбуккальный, ректальный. Все вышеупомянутые способы имеют следующие недостатки:
a. низкая биодоступность, большие потери препарата (до 50%) при прохождении ЖКТ вследствие действия различных ферментов;
b. невозможность всасывания некоторых типов препаратов;
c. все способы, кроме перорального, вызывают раздражения
слизистых оболочек.
2. Парентеральный путь – введение лекарства, минуя кишечник, через
кожу и ткани. Основные способы: внутривенный, подкожный, внутримышечный; Существуют еще менее распространенные способы, которые используются в случаях, когда на применение вышеперечисленных есть ограничения: внутрикожный, ингаляционный, субарахноидальный, внутриартериальный, внутрикостный, внутриполостной. Несмотря на плюсы парентерального пути, в виде максимальной биодоступности препарата, точной дозировки, и высокой скорости действия, он также имеет свои недостатки:
a. невозможное введение препарата при кровоточивости и иных повреждениях кожных покровов в месте инъекции;
b. риск занесение инфекции при нарушении правил антисептики;
c. для достижения нужного эффекта обязательно, чтобы препарат
вводил специально обученный человек;
К сожалению, все вышеперечисленные пути имеют общий недостаток,
несвязанный с каждым конкретным способом – побочные эффекты от лекарственного препарата. Это связано, прежде всего, с тем, что лекарство вводится в организм не к конкретному очагу патологии, из-за чего очень большое его количество расходится по организму и вызывает различные биохимические реакции в разных системах организма. С этим связано ограничение количества препарата на один прием [2]. Побочные эффекты являются наиболее важным ограничением, так как в настоящее время для лечения очень многих тяжелых заболеваний применяются вещества, крайне агрессивно действующие на организм человека (меларсопрол, применяемый при лечении сонной болезни [3], цисплатин – при лечении онкологических заболеваний [3]).
На сегодняшний день активно изучают различные системы микро- наномасштаба, которые позволяют направленно доставлять лекарственные вещества с контролируемым его высвобождением. Таким образом, эти системы позволяют нормализовать дозу (донести ровно столько – сколько нужно) инкапсулируемого лекарственного вещества и тем самым снизить вероятность возникновения побочных эффектов этого вещества, а также увеличить экономическую эффективность метода лечения. Возможность загружать в подобные системы различные лекарственные препараты (антибиотики [4], протеины [5], лекарства против болезней центральной нервной системы [6]) уже
была исследована и описана. Также исследования последних 10-ти лет продемонстрировали успешное их применение в разных областях медицины: например в онкологии лекарственное вещество, загруженное в наночастицы и доставленное к очагу патологии, способствует снижению роста опухоли [7], и также наблюдали снижение роста глиобластомы у мышей [8]. Описаны возможности инкапсуляции лекарственных препаратов в липосомы [7], натуральные [6] и синтетические [9] полимеры.
Система в виде пленки с упорядоченными микрокамерами из биосовместимого материала, заполненными лекарственным препаратом, полученная методом микроконтактной печати, позволит доносить лекарства к месту их применения, не распространяя их по всему организму [10].Препарат может храниться определенный период времени в организме и при необходимости возможно его дозированное извлечение [10]. Изготовление такой пленки заключается в трафаретной печати микрокамер на полимере с помощью специального штампа, изготовленного из материала с минимальной адгезией к полимеру микрокамер. Обычно для этого используют PDMS-штамп, изготовленный также методом трафаретной печати с помощью твердотельного штампа из кремния (Si), на поверхности которого имеется столбчатая структура. В настоящее время, изготовлением таких штампов занимается лишь несколько лабораторий в США и Западной Европе.
Исходя из этого цель работы – разработка собственной технологии изготовления штампа для изготовления пленок с микрокамерами.
Для реализации цели было необходимо решить следующие задачи:
1. Провести обзор литературных источников по теме создания
штампов для дальнейшего создания пленок с микрокамерами.
2. Разработатьоптимальнуютехнологиюдлясозданияштампов.
3. Изготовить опытные образцы по разработанной технологии,
согласно техническим заданиям.
4. Создать пленки с микрокамерами с использованием изготовленного
штампа.
5. Опробоватьспособностькинкапсуляцииполученныхпленок.
6. Проанализироватьполученныерезультаты.
На основе проведенных исследований можно сделать следующие
выводы:
Обзор литературы показал, что существующие в настоящее время
методы изготовления штампов являются крайне дорогостоящими и
не в полной мере пригодны для широкого применения.
Разработанная технология изготовления штампов позволяет
получать изделия необходимых размеров с более низкими
финансовыми затратами, чем существующая технология LIGA.
Штампы, изготовленные с применением разработанной технологии,
подходят для дальнейшего изготовления PDMS-штампов и PLA-
микрокамер.
Наличие цисплатина в упакованных микрокамерах свидетельствует
о целостности получаемых PLA-микроконтейнеров и возможности
использования изготовленных штампов для дальнейших
исследований.
Результаты данной работы являются еще одним вариантом лечения
больных с помощью методов и средств физики
Таким образом, в результате выполнения ВКР были сделаны
следующие работы:
1. Проведен обзор литературных источников по методам изготовления
штампов.
2. Изучены основы технологии фотолитографии, гальванического
осаждения.
3. Разработана технология изготовления металло-керамических
штампов, которые использованы для изготовления пленок с
микроконтейнерами.
4. Подобраны фоторезисты для получения пленок требуемых толщин
(до 15 мкм).
5. Изготовлены опытные образцы штампов в соответствии с
разработанной технологией.
6. Получены PDMS-реплики изготовленных металло-керамических
штампов.
7. Изготовлены PLA – микроконтейнеры с препаратом цисплатин-
Лэнс.
Список публикаций студента
1. Zykova I. A. , Udalov A. A. , Kudryavtseva V. L. , Shesterikov E. V. ,
Tverdokhlebov S. I. The fabrication of patterned metallic master by
photolithography and electroplating technique for making PDMS-stamp as a
tool for drug delivery system preparation // IOP Conference Series:
Materials Science and Engineering. – 2019 – Vol. 511. 012037.
1.Майский В.В. Фармакология. Учебное пособие I-часть. М.: 2003 – 109.
2.Распоряжение№187.ОпроектерешенияСоветаЕвразийской
экономической комиссии «Об утверждении требований к инструкции
по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей
характеристикелекарственныхпрепаратовдлямедицинского
применения». Евразийская экономическая комиссия. М.: 29.12.2015. –
299.
3.ХаркевичД.А.Фармакология.Учебникдлявузов.10-еизд.
М.:ГЭОТАР-Медиа,2010. – 908 с.
4.Zhen Zhang, Yihua Zhu, Xiaoling Yang, Chunzhong Li Preparation of
azithromycin microcapsules by a layer-by-layer self-assemblyapproach and
release behaviors of azithromycin // Colloids and Surfaces A: Physicochem.
Eng. Aspects. – 010. – Vol.362. – P.135-139.
5.Marie-Luce De Temmerman, Joanna Rejman, Roosmarijn E. Vandenbroucke
Polyelectrolyte LbL microcapsules versus PLGA microparticles for
immunization with a protein antigen // Journal of Controlled Release. –
2012. – No.158. – P.233-239.
6.Yizhuo Rena, Xin Zhao, Xiaofeng Liang, Peter X.Ma, Baolin Guo Injectable
hydrogel based on quaternized chitosan, gelatin and dopamine as localized
drug delivery system to treat Parkinson’s disease // International Journal of
Biological Macromolecules. – 2017. – Vol.105. – P.1079-1087.
7.Van Du Nguyen Ji-Won Han Young Jin Choi Sunghoon Cho Shaohui Zheng
Seong Young Ko Jong-Oh Park Sukho Park Anti-tumor effect via passive
anti-angiogenesis of PEGylated liposomes encapsulating doxorubicin in drug
resistant tumors // International Journal of Pharmaceutics. – 2016. – Vol.509.
– No.1. – P.178-187.
8.K.T. Householder, D.M. DiPerna, E.P. Chung, G.M.Wohlleb, H.D.
Dhruv,M.E. Berens, R.W. Sirianni, Intravenous delivery of camptothecin-
loaded PLGA nanoparticles for thе treatment of intracranial glioma //
International Journal of Pharmaceutics. – 2015. – Vol.479. – P.374-380.
9.Murugesan Senthilkumar,Pradeep Mishra,NarendraKumarLong
circulatingPEGylatedpoly(D,L-lactide-co-glycolide)nanoparticulate
delivery of Docetaxel to solid tumors // Journal of Drug Targeting. – 2008. –
Vol.16. – No.5. – P.424-435.
10.Li W, Gai M, Frueh J, Kudryavtseva VL, Sukhorukov GB, Polyelectrolyte
Multilayer Microchamber-Arrays for In Situ Cargo Release: Low Frequency
vs. Medical Frequency Range Ultrasound, Colloids and Surfaces A:
Physicochemical and Engineering Aspects (2010). March 2018, – Vol. 547.
P.19-27.
11.Margarita Zakharova, Vitor Vlnieska, Heike Fornasier ,Martin Börner, Tomy
dos Santos Rolo, Jürgen Mohr, Danays Kunka, Development and
Characterization of Two-Dimensional Gratings for Single-Shot X-ray Phase-
Contrast Imaging, Applied Sciences (2018). 2018, Vol.8, Issue 3, P. 468.
12.J. Goettert, P. Datta, Y. Desta, Y. Jin, Z. Ling, V. Singh, LiGA Research and
Service at CAMD, International MEMS Conference 2006, Journal of
Physics: Conference Series 34, pp. 912–918.
13.Khairudin Mohamed, Nanoimprint Lithography for Nanomanufacturing,
Comprehensive Nanoscience and Nanotechnology (Second Edition). 2019, –
Vol. 2, P. 357-386.
14.Okabe, T., Maebashi, H., Taniguchi, J. Ultra-violet nanoimprint lithography-
compatible positive-tone electron beam resist for 3D hybrid nanostructures.
Mircoelectronic Engineering, 213, 6 – 12.
15.Леман И. Гравюра и литография Очерки истории и техники.:
Центрполиграф, 2004. 433 с.
16.Willson, C. G., Dammel, R. R., and Reiser, A. Photoresist materials: a
historical perspective. Society of Photo-Optical Instrumentation Engineers.
– 1997. – №14. – P. 28-41.
17.Advances in Resist Technology and Processing XIV. 3049: 28.
Bibcode:1997SPIE.3049…28W.
18.Lathrop, Jay W. (2013). “The Diamond Ordnance Fuze Laboratory’s
Photolithographic Approach to Microcircuits – IEEE Journals & Magazine”.
IEEE Annals of the History of Computing. 2018-06-18, – Vol.35. P.48–55.
19.Lécuyer, Christophe (2010). Makers of the Microchip: A Documentary
History of Fairchild Semiconductor. The MIT Press. ISBN 978-0262014243.
20.РоссоленкоА.Н.,ГоликоваТ.Е.,ЗверевВ.Н.Литографиив
микроэлектронике.: Методическое пособие для студентов ФОПФ
МФТИ и описания лабораторных работ в ИФТТ РАН, 2005. 53 c.
21.Зеленцов С.В., Зеленцова Н.В. Современная фотолитография. Учебно-
методический материал по программе повышения квалификации
«Новыематериалыэлектроникииоптоэлектроникидля
информационно-телекоммуникационных систем». Нижний Новгород,
2006, 56 с.
22.Мью Хейн Зо. Разработка и исследование процессов формирования
фоторезистивных пленок на подложках некруглой формы. канд. тех.
наук. Моск. гос. институт электронной техники. Москва, 2008.
23.Багоцкий В.С. Основы электрохимии. 1988 год. 400 стр.
24.AZ Electronic Materials, AZ9260 Photoresist, Data Package at 12um FT &
24um FT
25.Resists for UV Lithography. ma-P 1200 — Positive Tone Photoresist Series
26.Фоторезист позитивный ФП-25 Технические условия ТУ2378-004-
29135749-2007
27.Финансовый менеджмент, ресурсоэффективность и ресурсосбережение:
учебно-методическое пособие / И.Г. Видяев, Г.Н. Серикова, Н.А.
Гаврикова, Н.В. Шаповалова, Л.Р. Тухватулина З.В. Криницына;
Томский политехнический университет. − Томск: Изд-во Томского
политехнического университета, 2014. – 36 с.
28.СанПиН 2.2.4.548-96 Гигиенические требования к микроклимату
производственных помещений. УТВЕРЖДЕНЫ И ВВЕДЕНЫ В
ДЕЙСТВИЕ Постановлением Госкомсанэпиднадзора России от 1
октября 1996 г., N 21
29.Федеральный закон «Об основах охраны труда» от 17.07.1999 г. № 181-
ФЗ.
30.Новый справочник химика и технолога. Радиоактивные вещества.
Вредные вещества. Гигиенические нормативы / Редкол.: Москвин А. В.
и др.. — СПб.: АНО НПО «Профессионал», 2004. — 1142 с.
31.НПБ 105-95. Определение категорий помещений и зданий по
взрывопожарной и пожарной опасности. 31 окт. 1995 г.
Читать «Разработка микроштампов для изготовления микроконтейнеров для адресной доставки лекарственных веществ»
Последние выполненные заказы
Хочешь уникальную работу?
Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!
5 (22 отзыва)
4.6 (30 отзывов)
4 (15 отзывов)
4.6 (71 отзыв)
5 (1241 отзыв)
4.9 (5 отзывов)
5 (158 отзывов)
4.8 (2878 отзывов)
4.9 (343 отзыва)
